專利名稱：阿立哌唑的制備新方法
技術領域：
醫藥化工二)
背景技術：
本發明涉及一種精神病藥物的化學合成方法，具體地涉及7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹喏酮(Aripiprazole，阿立哌唑)的化學合成的新方法。
阿立哌唑是喹喏酮衍生物，由日本Otsuka公司1989年研制，并與Bristo-Myeres Squibb公司共同開發用于治療精神分裂癥、雙極情感性精神障礙以及伴有阿爾茨海默癡呆的精神障礙，已于2002年在美國上市，用于治療精神分裂癥，并且其當年的銷售額僅次于奧氮甲和維思通。它是第三代新型的抗精神病藥物，其作用機制不同于現有的抗精神病藥物，它是部分D2受體激動劑，并伴隨部分5HT1a受體激動劑及5HT2a受體拮抗劑，據信調控多巴胺和5-羥色胺系統是治療精神分裂癥的關鍵，而與其它較老的藥物不同的是它不會上調這些受體。3000多例精神分裂癥患者的臨床實驗表明它可以改善患者的陽性和陰性癥狀，耐受性良好，EPS、過度鎮靜及體重增加的發生率極低，迄今為止未見任何心血管毒性。其總療效與現有的抗精神病藥物相似，而副作用明顯低。
有關制備該化合物的專利有CN1028104C，及其相關專利EP367141A2、US4234585等，它們公開了五種不同的制備阿立哌唑及有關喹喏酮衍生物的方法。其中，包括具有通式(II)的一種化合物和通式(IV)的一種化合物直接反應制備喹喏酮衍生物的方法反應1
具體到阿立哌唑的制備，即由化合物(II)和化合物(V)反應制得反應2 其中X為鹵原子，不過上述專利并沒有給出該方法的具體實施例。
三)
發明內容
本發明的目的是提供一種新的制備阿立哌唑的方法。
本發明在參考有關文獻的基礎上，經反復實驗，設計了制備阿立哌唑的新的不同于現有專利的方法，即由7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹喏酮(化合物II)與4-(4-羥基丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(化合物III)在適當條件下經醚化反應得到目標物。該方法與現有專利方法相比，反應更易進行，反應條件更加溫和，室溫下即可進行反應，反應時間短，產物收率可達85％，后處理簡單，無須用氯彷萃取，產物純度高。
下面是阿立哌唑制備的詳細說明，具體的說，是化合物(II)和化合物(III)在適當的條件下反應，生成阿立哌唑(化合物I)，反應溫度0-40℃，反應時間約2小時，后處理簡單，只需濃縮，水洗，過濾，殘余物用無水乙醇重結晶即可得到目標物，產物收率高，純度達99％以上(反應3)。
反應3 反應3中適宜的溶劑是可以是惰性溶劑，如丙酮，二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷等類似溶劑。
反應3中可以用二乙基偶氮二羧酸乙酯(DEAD)、二乙基偶氮二羧酸甲酯等促進反應。
反應3中也可以加入三苯基磷或三苯基磷-PEG-衍生物等促進反應。
與現有技術中公開的阿立哌唑制備方法相比，本發明用7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹喏酮與4-(4-羥基丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪直接反應，反應更易進行，反應條件更加溫和，反應時間短，后處理簡單，產物純，收率高。本發明的方法更適合工業化生產。
四)圖譜(略)五)具體實施例下面是本發明所述的阿立哌唑制備的具體實施例，所述的實施例只是用來說明本發明，而不是用來限定本發明。
在阿立哌唑制備的方法的實施例中，熔點用B型管法測定，溫度計未校正。用Merk硅膠60F254層析板進行純度檢測，用高效液相色譜(HPLC Angilent 1100 Series，100*4.6cm)測定含量。H-NMR譜用Varian INOVA-400核磁共振儀測。
參考實例1將PPh3(8.57g，32.7mmol)溶于丙酮(100ml)，室溫下加入二乙基偶氮二羧酸乙酯(DEAD)(5.1ml，32.7mmol)，攪拌10分鐘，然后加入4-(4-羥基丁基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(12.0g，40mmol)的丙酮(10ml)溶液，攪拌下加入7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹喏酮(5.7g，35mmol)與直接反應，室溫下攪拌反應2h，加適量水，過濾，50％的丙酮水溶液洗滌，烘干，用無水乙醇重結晶得到無色片狀結晶13.3g，mp139-140℃，收率約85％。
1H-NMR(CDCl3)δ1.71-1.82(4H，m，-CH2CH2-)，2.50(2H，m，-CH2CO-)，2.59-2.66(6H，寬峰，-CH2N(CH2-)-CH2-C-C)，2.89(2H，t，-CH2-C-CO)，3.08(4H-，寬峰，-CH2NPhCH2-)，3.96(2H，t，-CH2-O-)，6.33(1H，d，芳氫)，6.52(1H，dd，芳氫)，6.95(1H，dd，芳氫)，7.03(1H，dd，芳氫)，7.14(2H，m，芳氫)，8.14(1H，s，-NHCO-)上述反應無需用色譜純化分離等步驟，直接得到的目標物純度為98.5％以上，TLC分析也證明上述結果。
權利要求
1.制備式(1)表示的阿立哌唑的制備方法 該方法是使一種式(2)的喹諾酮化合物(II) 在適當的溶劑和反應促進劑中和4-(4-羥基丁烷基)-1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(III)反應得到目標物
2.根據權利要求1所述的制備方法，本發明的特征在于所用的適當溶劑為惰性溶劑，如丙酮，二噁烷、四氫呋喃、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、二氯甲烷、三氯甲烷等類似溶劑。
3.根據權利要求1所述的制備方法，本發明的特征在于所用的反應促進劑為二乙基偶氮二羧酸乙酯(DEAD)、二乙基偶氮二羧酸甲酯等類似物質。
4.根據權利要求1所述的制備方法，本發明的特征在于所用的反應促進劑還包括三苯基磷或三苯基磷-PEG-衍生物等。
全文摘要
本發明涉及一種精神病藥物的化學合成方法，具體地涉及7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]丁氧基]－3，4－二氫－2(1H)－喹喏酮(Aripiprazole，阿立哌唑)(1)的化學合成的新方法。阿立哌唑是喹喏酮衍生物，FDA已于2002年11月批準在美國上市用于治療精神分裂癥。它是第三代新型的抗精神病藥物，其作用機制不同于現有的抗精神病藥物。本發明的阿立哌唑的制備是即由7－羥基－3，4－二氫－2(1H)－喹喏酮與4－(4－羥基丁基)－1－(2，3－二氯苯基)哌嗪在適當條件下經醚化反應得到目標物。該方法與現有專利方法相比，反應更易進行，反應條件更加溫和，室溫下即可進行反應，反應時間短，產物收率可達85％，后處理簡單，無須用氯彷萃取，產物純度高。
文檔編號C07D215/00GK1590376SQ0315074
公開日2005年3月9日 申請日期2003年9月3日 優先權日2003年9月3日
發明者羅軍芝, 李興發 申請人:羅軍芝, 李興發