專利名稱：香葉基香葉醇的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種香葉基香葉醇的合成方法。
背景技術：
香葉基香葉醇(all-trans-Geranylgeraniol，3，7，11，15-tetramethylhexadeca-2E，6E，10E，14-tetraenol)是一種直鏈二萜類化合物，其分子結構式為 香葉基香葉醇本身具有廣泛的生理活性，如殺毒、抗病毒和抗腫瘤等，對多種疾病有治療作用，例如潰瘍、神經衰弱、皮膚老化、血栓、動脈粥樣硬化和免疫缺失等(U.S.Patent No.20030092144)。
香葉基香葉醇是多種具有重要生化意義的產物的生化合成前體，如萜類、胡蘿卜素、甾體、膽固醇和紫杉醇(Taxol)等。
香葉基香葉醇同時也是多種藥物的重要有機合成中間體，如輔酶Qn(I)、維生素K(II和III)系列化合物等。
輔酶Qn(I，即泛醌) 維生素K1系列(II，即葉綠醌) 維生素K2系列(III，即甲基萘醌) 香葉基香葉醇可從植物提取或由微生物發酵制得，但成本很高。制備和分離香葉基香葉醇可由現代生物技術提供(WO00/01650)。
目前，有關的研究工作包括
(1)Klinge Susanne等(Synlett，783-4(1993))提出由法尼基丙酮和三烷基磷酰乙酯通過Wittig-Horner反應縮合，用氫化鋁鋰還原合成香葉基香葉醇。由于該路線中使用了氫化鋰鋁等昂貴和危險的試劑，因此其實際應用受到了限制。
(2)Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出在正丁基鋰作用下，香葉基對甲苯砜和8-溴代乙酸香葉酯反應，然后使用金屬鋰和乙胺脫砜。該反應路線作為萜類化合物的通用合成方案，具有試劑易得、反應溫和等優點；但其反式選擇性烯丙位氧化、親核取代反應和砜基團脫除反應幾個關鍵步驟存在試劑昂貴、反應條件苛刻以及產率和純度較低的缺點。
(3)YongQi Mu等(Tetra.Lett.36，5669-5672(1995))提出以法尼基溴和乙酰乙酸乙酯為起始原料，經縮合、重排、消除和還原4步反應制得產物。反應中使用了正丁基鋰、氫化鉀、三苯砷鈀絡合物、二羥基硼代甲烷和二異丁基氫鋁等危險和昂貴的試劑，故缺乏實際應用價值。

發明內容
本發明的目的是提供一種香葉基香葉醇的合成方法。
它的步驟如下1)以乙酸香葉酯為原料，先在溶劑二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基過氧化氫二元氧化劑于0～25℃對乙酸香葉酯的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羥基化的混合氧化產物；再在甲醇中于0～10℃使用硼氫化鈉還原，制得單一氧化產物反式8-羥基乙酸香葉酯；2)反式8-羥基乙酸香葉酯在無水乙醚中，吡啶存在下，于-15～-10℃和三溴化磷反應，制得反式8-溴代乙酸香葉酯；3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇鉀存在下，香葉基砜和反式8-溴代乙酸香葉酯于-20～0℃縮合反應制得9-砜基香葉基香葉醇；4)9-砜基香葉基香葉醇在-78～-60℃下，使用鋰-甲胺還原劑脫除砜基，制得目標產物香葉基香葉醇。
本發明對Kikumasa Sato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提出的合成方法的改進，主要是對該路線中的選擇性烯丙位氧化、香葉基砜和8-溴乙酸香葉酯的親核取代反應和砜基團脫除反應等幾個關鍵步驟進行改進，目的是尋求一條試劑價廉易得和反應條件溫和的合成方法，以使該合成方法更具工業化價值。
具體實施例方式
本發明提供了一種制備香葉基香葉醇的方法。該方法是以乙酸香葉酯為原料，首先將其選擇性氧化為反式8-羥基乙酸香葉酯。在該步反應中，KikumasaSato等提出的合成方法是采用化學計量的二氧化硒進行氧化，生成單一的烯丙位羰基化氧化產物，再用硼氫化鈉還原為烯丙位羥基化氧化產物。此方法存在幾個缺點①產率不高，僅44％；②二氧化硒消耗量大；③大量二氧化硒在后續處理時會形成膠體，造成處理困難，同時造成產物的損失。本發明中使用某種配比的二氧化硒-叔丁基過氧化氫二元氧化劑作為烯丙位氧化劑，不僅大大減少了二氧化硒的用量，而且可有效提高反應收率和簡化后續處理過程。二元氧化劑中二氧化硒和叔丁基過氧化氫的摩爾比為1∶2～20，優選為1∶4～10。氧化劑與乙酸香葉酯的摩爾比為1～10∶1。
氧化反應溫度為0～25℃，反應時間3～48小時，優選為12～24小時。
氧化產物為反式烯丙位醛和醇的混合物，將該混合物于0～10℃使用硼氫化鈉還原，可以得到單一產物反式8-羥基乙酸香葉酯。其中硼氫化鈉與乙酸香葉酯摩爾比為0.25～1∶1，優選為0.5～0.75∶1。
由反式8-羥基乙酸香葉酯制備反式8-溴代乙酸香葉酯可以參照KikumasaSato等(J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，761-769(1981))提供的方法進行。
9-砜基香葉基香葉醇的制備是以反式8-溴代乙酸香葉酯和香葉基砜為原料，在堿性條件下縮合制得。該步反應是香葉基砜中砜基的α-H在強堿性條件下被奪取，形成碳負離子，隨之與8-溴代乙酸香葉酯發生親核取代反應而生成產物9-砜基香葉基香葉醇。
Kikumasa Sato等提出的合成方法是以正丁基鋰作為強堿性試劑，在二甲基酰胺和六甲基磷酰三胺的混合溶劑中進行，反應溫度為-78℃。由于正丁基鋰和六甲基磷酰三胺價格非常昂貴，因此本發明將此步反應在二甲基酰胺中以叔丁醇鉀為縮合劑于-20～0℃進行縮合反應。其中叔丁醇鉀與香葉基砜的摩爾比為1～2∶1。
縮合產物9-砜基香葉基香葉醇中的砜基的脫除是利用Benkerser反應對砜基進行還原性脫除。Kikumasa Sato等提出的合成方法使用了鋰-乙胺還原劑脫除砜基，但其產率僅有48％，且產生了雙鍵遷移的異構化副產物，此副產物性質與產物相當接近，因此難以分離。
本發明則使用鋰-甲胺還原劑于-78～-60℃脫除砜基。鋰-甲胺還原劑具有較低的反應活性，但提供了較高的反應選擇性，還原產物中無消除副產物和雙鍵遷移副產物生成。
反應時鋰與甲胺的摩爾比為1∶3～40，優選為1∶10～20；鋰與9-砜基香葉基香葉醇的摩爾比為5～30∶1，優選為10～20∶1。
1)反式8-羥基乙酸香葉酯的合成 在250ml三口燒瓶中加入28.5ml65％叔丁基過氧化氫溶液，4.8g二氧化硒和50ml二氯甲烷溶液，0℃下攪拌1小時然后滴加19.2ml乙酸香葉酯。滴加完畢后，升至室溫攪拌一段時間。減壓脫除大部分溶劑，加入乙醚溶解，用亞硫酸鈉溶液洗滌，處理后得淡黃色油狀物，不經分離用于下一步合成。
在250ml三口燒瓶中加入80ml甲醇和上步反應所得的油狀物，加入2.0g硼氫化鈉，加完后繼續攪拌一段時間。加入氯化銨溶液和飽和食鹽水，用乙醚萃取，處理后得到11.8g黃色油狀液體，產率62％，經1H-NMR分析確證為所需產物。
2)反式8-溴代乙酸香葉酯的合成 向250ml三口燒瓶中加入2.13g反式8-羥基乙酸香葉酯的無水乙醚溶液，加入0.4ml無水吡啶，冰鹽浴冷卻。滴加0.38ml三溴化磷的無水乙醚溶液，滴加完畢后保溫一段時間，然后升至室溫后繼續攪拌一段時間。用乙醚萃取，處理后得到淺黃色油狀產物2.34g，產率85％。經1H-NMR分析確證為所需產物。
3)9-砜基香葉基香葉醇的合成 3.336g香葉基砜和3.3g 8-溴乙酸香葉酯溶于50ml無水DMF中，冰鹽浴冷卻。劇烈攪拌下，加入叔丁醇鉀2.0g，繼續攪拌4小時。加入飽和食鹽水，乙醚萃取，處理后得產物4.3g，產率77％。經1H-NMR分析，確證為所需產物。
4)香葉基香葉醇的合成 0.4g砜溶于無水乙醚，加入到100ml三口燒瓶中，體系降溫至-65～-78℃，加入液態甲胺。0.35g鋰帶切割后投入到反應體系中，劇烈攪拌一段時間。加入異戊二烯、甲醇和氯化銨淬滅反應。升至室溫，將反應溶液傾入含乙醚的冰水中，分液，水相用乙醚萃取，合并有機相，處理后得淺黃色油狀產物0.26g，產率89％。產物經1H-NMR確證為香葉基香葉醇。
實施例21)以乙酸香葉酯為原料，先在溶劑二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基過氧化氫二元氧化劑于0℃對乙酸香葉酯的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羥基化的混合氧化產物；再在甲醇中于0℃使用硼氫化鈉還原，制得單一氧化產物反式8-羥基乙酸香葉酯；2)反式8-羥基乙酸香葉酯在無水乙醚中，吡啶存在下，于-15℃和三溴化磷反應，制得反式8-溴代乙酸香葉酯；3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇鉀存在下，香葉基砜和反式8-溴代乙酸香葉酯于-20℃縮合反應制得9-砜基香葉基香葉醇；4)9-砜基香葉基香葉醇在-78℃下，使用鋰-甲胺還原劑脫除砜基，制得目標產物香葉基香葉醇。
實施例31)以乙酸香葉酯為原料，先在溶劑二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基過氧化氫二元氧化劑于25℃對乙酸香葉酯的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羥基化的混合氧化產物；再在甲醇中于10℃使用硼氫化鈉還原，制得單一氧化產物反式8-羥基乙酸香葉酯；2)反式8-羥基乙酸香葉酯在無水乙醚中，吡啶存在下，于-10℃和三溴化磷反應，制得反式8-溴代乙酸香葉酯；3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇鉀存在下，香葉基砜和反式8-溴代乙酸香葉酯于0℃縮合反應制得9-砜基香葉基香葉醇；4)9-砜基香葉基香葉醇在-60℃下，使用鋰-甲胺還原劑脫除砜基，制得目標產物香葉基香葉醇。
權利要求
1.一種香葉基香葉醇的合成方法，其特征在于它的步驟如下1)以乙酸香葉酯為原料，先在溶劑二氯甲烷中，使用二氧化硒-特丁基過氧化氫二元氧化劑于0～25℃對乙酸香葉酯的反式甲基進行選擇性烯丙位氧化，得到反式烯丙位羰基化和羥基化的混合氧化產物；再在甲醇中于0～10℃使用硼氫化鈉還原，制得單一氧化產物反式8-羥基乙酸香葉酯；2)反式8-羥基乙酸香葉酯在無水乙醚中，吡啶存在下，于-15～-10℃和三溴化磷反應，制得反式8-溴代乙酸香葉酯；3)然后在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇鉀存在下，香葉基砜和反式8-溴代乙酸香葉酯于-20～0℃縮合反應制得9-砜基香葉基香葉醇；4)9-砜基香葉基香葉醇在-78～-60℃下，使用鋰-甲胺還原劑脫除砜基，制得目標產物香葉基香葉醇。
2.根據權利要求1所述的一種香葉基香葉醇的合成方法，其特征在于所說的烯丙位氧化所使用的氧化劑為二氧化硒-特丁基過氧化氫氧化劑，其中二氧化硒與特丁基過氧化氫的摩爾比為1∶2～20。氧化劑與乙酸香葉酯的摩爾比為1～10∶1。
3.根據權利要求1所述的一種香葉基香葉醇的合成方法，其特征在于所說，氧化產物的還原劑為硼氫化鈉，其中硼氫化鈉與乙酸香葉酯的摩爾比為0.25～1∶1。
4.根據權利要求1所述的一種香葉基香葉醇的合成方法，其特征在于所說，縮合反應的堿性試劑為叔丁醇鉀，其中叔丁醇鉀與香葉基砜的摩爾比為1～2∶1。
5.根據權利要求1所述的一種香葉基香葉醇的合成方法，其特征在于所說砜基的脫除為鋰-甲胺還原劑，其中鋰與甲胺摩爾比為1∶3～40，鋰與9-砜基香葉基香葉醇的摩爾比為5～30∶1。
全文摘要
本發明公開了一種香葉基香葉醇的合成方法。是以乙酸香葉酯為原料，首先在溶劑二氯甲烷中，使用二氧化硒－特丁基過氧化氫二元氧化劑對乙酸香葉酯的(E)－甲基進行選擇性氧化，得到反式(E式)烯丙位羰基化和羥基化的混合氧化產物；再在甲醇中使用硼氫化鈉還原，制得單一氧化產物反式8－羥基乙酸香葉酯。反式8－羥基乙酸香葉酯在無水乙醚中，吡啶存在下，和三溴化磷反應，制得反式8－溴代乙酸香葉酯。然后在N，N－二甲基甲酰胺中，叔丁醇鉀存在下，香葉基砜和反式8－溴代乙酸香葉酯縮合，制得9－砜基香葉基香葉醇。9－砜基香葉基香葉醇，使用鋰于甲胺中還原性脫除砜基，制得目標產物香葉基香葉醇。本發明是一條試劑價廉易得和反應條件溫和的合成方法。
文檔編號C07C29/00GK1490292SQ0315055
公開日2004年4月21日 申請日期2003年8月22日 優先權日2003年8月22日
發明者唐飛宇, 陳志榮 申請人:浙江大學