專利名稱：制備β－酮酯化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種新的制備具有下列式(1)的酮酯化合物的方法 其中R1代表C1-C4-烷基或苯甲基，X和Y各自代表Cl，F或NO2，以及Q代表C-H，C-F，C-NO2或者N，該酮酯化合物對于合成諸如環丙沙星，左氧氟沙星，吉米沙星，曲伐沙星等喹啉抗生素是一種有用的中間體。
從上面式(1)化合物得到的喹啉抗生素顯示出有效的抗菌活性，因此有利于作為人類或動物細菌感染的治療劑。
背景技術：
已經通過三步驟的方法制備了式(1)化合物，如下面反應方案1所顯示的。
反應方案1 其中，R1，X，Y和Q如上面所定義的，
R代表金屬，H或R1，以及HA指的是酸。
根據上面的反應方案1，化合物(2)的腈基團通過水解反應轉變成羧基基團(見歐洲專利NO.0333020，1989；USP 5204478，1993)，得到的化合物(3)與亞硫酰氯反應得到酰氯化合物(4)。化合物(4)與丙二酸二乙酯和乙醇鎂反應(見Chem.Pharm.Bull.Jpn.，1990，38，3211)，或與乙基丙二酸和正丁基鋰反應(見J.Med.Chem.，1986，29，2363)，或與乙基丙二酸鉀和甲基鎂化溴反應，或和乙基丙二酸鉀、氯化鋰以及氯代三甲基硅烷反應(見韓國專利公開號No.98-47902)，或與氯化鎂和乙基丙二酸鉀反應(見J.Org.Chem.，1985，50，2622；Synthesis.，1993，290；Org.Prep.Proc.Int.，1997，29，231；European Patent No.0449445A2，1991)以產生β-酮酯化合物(1)。

發明內容
本發明設法改進上述的三個步驟的方法，通過一種更加方便和有效的方法來制備式(1)化合物。發明者認為上述的三個步驟的方法能被簡化成一罐反應(one-pot)的方法，如果采用Blaise反應(見J.Org.Chem.，1983，48，3833).
然而在通常已知的Blaise反應，在反應中使用的金屬鋅應該通過一個單獨的活化步驟提前活化。典型的活化方法是一個復雜的過程，其中金屬鋅用一種酸水溶液進行沖洗，過濾，用有機溶劑進行沖洗，接著進行干燥(見Tetrahedron，Asymmetry，1998，9，805；J.Org.Chem.，1983，48，3833)。更進一步地，各自相對于起始物質而言，由于使用5到15倍摩爾量的金屬鋅，使用3到5倍摩爾量的α-鹵代乙酸烷基酯，因此產生了大量的副產物。因此將此方法用于大規模生產是不適當的。
因此，發明者們廣泛研究以解決Blaise反應的上述問題。結果，發明者們證明如果通過向反應溶液中加入催化量的有機酸或其衍生物而使金屬鋅在原位被活化，那么活化金屬鋅的復雜的分離步驟就可以避免，且在反應中使用的金屬鋅和α-鹵代乙酸烷基酯的各自的量可以減少到是起始物質的等摩爾量至2倍，且結果具有一致的可重復性。從而完成了本發明。
因此，本發明的目的是提供一種制備式(1)β-酮酯化合物的有效方法。
下面將更加詳細地對本發明進行解釋。
完成本發明的最佳方式本發明涉及制備下列式(1)化合物的方法 其中R1，X，Y和Q如上所定義，該方法特征在于使下列式(2)的腈化合物 其中X，Y和Q如上所定義，在金屬鋅和催化量的有機酸或其衍生物存在下在溶劑中和具有下列式(5)的α-鹵代乙酸烷基酯化合物進行反應 其中，R1如上所定義，W代表Br或I，接著在酸水溶液存在下水解。
根據本發明的上面的方法具有通過使用Blaise反應將以前的三步制備方法簡化成一罐反應的優點(見J.Org.Chem.1983，48，3833)，同時通過提供一致的產量以及通過在反應溶液中以一種新的方法直接活化金屬鋅減少了金屬鋅和α-鹵代乙酸酯的使用量，從而增強了經濟利益。
本發明者已經證明了式(2)腈化合物與活化的金屬鋅和式(5)α-鹵代乙酸烷基酯化合物反應，形成烯胺酯化合物，正如在下列反應方案(2)中所描述的，這種烯胺酯中間體用酸水溶液處理形成所要的式(1)β-酮酯化合物。
反應方案2 本發明的方法中，先將催化量的有機酸或其衍生物加入到金屬鋅的溶劑中，接著回流攪拌以活化金屬鋅。接著，加入式(2)腈化合物，隨后逐滴加入式(5)α-鹵代乙酸烷基酯。反應完成后，用酸水溶液將得到的混合物進行水解反應以得到想要的式(1)化合物。特定的反應條件在下面詳細解釋。
作為溶劑，可以從四氫呋喃、苯、甲苯和醚組成的組中選擇一種或更多使用。考慮到純度和產量，四氫呋喃是最優選的。
在0.5-2小時內逐滴加入式(5)α-鹵代乙酸烷基酯。當逐滴加入的時間在1至1.5小時的范圍時，得到最滿意的純度和產量。式(5)化合物所用的摩爾量優選是式(2)化合物的1-2倍。特別地，優選使用其中R1是C1-C4烷基的式(5)化合物，在它們中，鹵代乙酸異丙酯比鹵代乙酸甲酯或鹵代乙酸乙酯得到更好的產量。然而，鹵代乙酸叔丁酯比鹵代乙酸異丙酯更好。
優選使用的金屬鋅是以粉(dust)或粉末的形式，且優選是式(2)化合物摩爾量的1-2倍。金屬鋅通常在60到120℃的溫度范圍內用溶劑進行回流攪拌。作為要加入以活化金屬鋅的有機酸或其衍生物，優選使用從由RCO2H、RSO3H、RCO2TMS、RSO3TMS和(RSO3)2NH組成的組(其中R代表氫；具有1到6個碳原子的飽和或不飽和烷基，其可選擇被鹵素所取代；具有6到12個碳原子的飽和或不飽和芳基，其可選擇地被鹵素所取代)中選擇一種或多種。優選使用催化量的有機酸或其衍生物，即式(2)化合物的0.001至0.1倍摩爾量。
在烯胺酯中間體的水解步驟中，可以使用鹽酸或硫酸的水溶液。考慮到純度和產量，優選使用式(2)化合物的2到5倍摩爾量的酸。優選地在0℃到10℃的范圍內逐滴加入酸水溶液，且水解反應在20℃到30℃的范圍內進行。
特別地，下面式(2a)化合物 其是X和Y各自代表Cl且Q代表N的式(2)化合物，和酸水溶液反應和水解，得到一種固體產物，經過簡單的過濾和沖洗過程得到下面式(1a)的化合物 由于想要的產品能夠通過簡單的過濾和沖洗過程進行純化，而不需進一步的純化步驟，例如柱色譜(其幾乎不能用于大規模生產)，因此這種方法對工業應用是非常有利的。在本發明中，產物于-5℃至10℃范圍的溫度靜置后過濾，且濾餅用冷(-5℃至10℃)乙醇或用乙醇和水的溶劑混合物(7∶3到4∶1(v/v)比例的混合物)沖洗，能得到最好的結果。
當正如上面解釋的那樣進行反應后，能從式(2)腈化合物有效地得到式(1)β-酮酯化合物。由于根據本發明在Blaise反應中使用的金屬鋅是被少量的有機酸或其衍生物在原位活化的，因此可以避免早期所需的單獨的活化金屬鋅的過程。此外，可以使用最少量的金屬鋅和反應物，因此減少了在酸水解過程中從未反應的金屬鋅的分解產生的氫的量。因此改善了反應的安全方面。
因此，與早期的方法比較，本發明的方法提供了一致的產量，操作簡單方便，提高產量，費用降低。
在下面的實施例中將更詳細地對本發明進行解釋。然而應該理解下面的實施例目的在于闡明本發明，而不是以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1制備3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯 向1.03g鋅粉中加入10.0ml四氫呋喃和6.0mg甲磺酸，回流攪拌混合物。向混合物中加入2.0g 2，6-二氯-5-氟-3-吡啶腈，接著在1小時內逐滴加入2.27g溴乙酸乙酯。加完之后，反應混合物再回流攪拌0.5小時。反應混合物冷卻到0℃至10℃。加入10ml 3N鹽酸水溶液，混合物慢慢加熱到室溫。反應溶液攪拌2小時，得到的溶液在0到5℃保持2小時。從而將得到的固體進行過濾，用乙醇和水的溶劑混合物(7∶3，v/v)在相同溫度下進行沖洗得到標題中的化合物，產量為78％(2.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δEnol Form(80％)12.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)Keto Form(20％)7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)Mass(APCI，m/z)278(M-H，43)，264(38)，232(24)，214(100)對照實施例1制備3-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶)-3-氧代丙酸乙酯3.4g活化金屬鋅和15ml四氫呋喃加入反應容器中，混合物回流攪拌。向混合物中逐滴加入幾滴溴乙酸乙酯，混合物攪拌1小時。在1小時內逐滴緩慢加入1g 2，6-二氯-5-氟-3-吡啶腈和3.5g溴乙酸乙酯，接著混合物再回流攪拌30分鐘，冷卻到室溫。反應混合物冷卻到0℃至10℃，加入30ml 3N鹽酸水溶液，將混合物緩慢加熱到室溫。反應溶液攪拌2小時。用TLC鑒定反應完成后，四氫呋喃通過減壓蒸餾被除去。用乙酸乙酯提取殘余物，通過硅膠柱色譜提純(洗脫液乙醚/正己烷＝1/10，V/V)得到產量為88％的標題中的化合物(1.3g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δEnol Form(90％)12.55(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)Keto Form(10％)7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(s，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)Mass(APCI)278(M-H，43)，264(38)，232(24)，214(100)實施例2制備2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯 向含有125mg鋅粉的5.0ml四氫呋喃的經攪拌混懸液中加入1.0mg甲磺酸，混合物回流加熱。向混合物中加入200mg 2，4，5-三氟芐腈，接著在1小時內逐滴加入276mg溴乙酸乙酯。反應完成后，混合物再回流攪拌0.5小時。反應混合物冷卻到0℃至10℃，加入1ml 3N鹽酸水溶液，混合物緩慢加熱到室溫。反應溶液攪拌2小時。四氫呋喃通過減壓蒸餾被除去。用乙酸乙酯提取殘余物，通過硅膠柱色譜提純(洗脫液乙酸乙酯/正己烷＝1/10，V/V)得到產量為80％的標題中的化合物(250mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δEnol Form(75％)12.15(s，1H)，7.47(q，J＝7.8Hz，1H)，7.04(q，J＝7.8Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)Keto Form(25％)7.66(q，J＝7.8Hz，1H)，7.04(q，J＝7.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)Mass(FAB，m/z)247(M+H)
工業實用性制備式(1)化合物的這種新的一罐方法在產量一致性，提高產率和降低生產費用方面優于已經報道的三步驟方法。
權利要求
1.制備下面式(1)化合物的方法 其中R1代表C1-C4-烷基或苯甲基，X和Y各自代表Cl，F，NO2以及Q代表C-H，C-F，C-NO2或者N，所述方法特征在于使下面式(2)的腈化合物 其中，X，Y和Q如上所定義，在金屬鋅和催化量的有機酸或其衍生物存在下在溶劑中和下面式(5)的α-鹵代乙酸烷基酯化合物進行反應 其中，R1如上所定義，W代表Br或I，接著在酸水溶液存在下水解。
2.根據權利要求1的方法，其以一罐反應進行。
3.根據權利要求1的方法，其中溶劑是選自四氫呋喃、苯、甲苯和醚的一種或多種。
4.根據權利要求3的方法，其中溶劑是四氫呋喃。
5.根據權利要求1至4任意一項的方法，其中在式(5)α-鹵代乙酸烷基酯化合物中R1代表C1-C4-烷基。
6.根據權利要求5的方法，其中所用的式(5)α-鹵代乙酸烷基酯化合物的摩爾量是式(2)化合物的1-2倍。
7.根據權利要求1的方法，其中所用的金屬鋅的摩爾量是式(2)化合物的1-2倍。
8.根據權利要求1或7的方法，其中金屬鋅是粉或粉末的形式。
9.根據權利要求1的方法，其中有機酸或其衍生物是選自RCO2H、RSO3H、RCO2TMS、RSO3TMS和(RSO3)2NH中的一種或多種，其中R代表氫；具有1到6個碳原子并可選擇被鹵素取代的飽和或不飽和烷基；具有6到12個碳原子并可選擇地被鹵素取代的飽和或不飽和芳基。
10.根據權利要求1或9的方法，以式(2)化合物的0.001至0.1倍摩爾量的催化量使用有機酸或其衍生物。
11.根據權利要求1的方法，其中酸水溶液是鹽酸水溶液或硫酸水溶液。
12.根據權利要求11的方法，其中酸水溶液是鹽酸水溶液。
13.根據權利要求11的方法，其中以式(2)化合物的2至5倍摩爾量使用所述酸。
14.根據權利要求11的方法，其中酸水溶液在0至10℃的溫度范圍內逐滴加入，且水解反應在20℃至30℃的溫度范圍內進行。
15.根據權利要求1的方法，其中使下面式(2a)化合物 其是其中X和Y各自代表Cl且Q代表N的式(2)化合物，反應和水解以得到固體產物，該產物經過過濾和沖洗得到下面式(1a)的化合物
16.根據權利要求15的方法，其中使用乙醇或乙醇和水的溶劑混合物進行沖洗。
17.根據權利要求16的方法，其中乙醇和水的溶劑混合物的混合比例為7∶3至4∶1(v/v)。
全文摘要
本發明涉及制備下列式(1)β－酮酯化合物的新方法，所述β－酮酯化合物是合成諸如環丙沙星，左氧氟沙星，吉米沙星，曲伐沙星等喹啉抗生素的有用的中間體。從上式(1)化合物得到的喹啉抗生素顯示出有效的抗菌活性，因此有利于作為人類或動物細菌感染的治療劑。
文檔編號C07D213/61GK1571771SQ02820438
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月14日 優先權日2001年10月15日
發明者申鉉瀷, 崔輔斘, 崔喆 申請人:株式會社Lg生命科學