專利名稱：聯合用作抗癌劑的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的藥物組合物，所述藥物組合物包含可用作抗癌藥的化合物特別是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其可藥用的鹽，與另一種抗癌藥。
一方面，本發明人成功地首次合成了全新的芳香族磺酰胺化合物或芳香族磺酸酯化合物，他們意外地發現這些化合物顯示優異的抗腫瘤活性并且提供了顯示新作用機理的有用的抗腫瘤劑(JP-A 7-165708)。特別是如下通式(II)所表示的N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(以下也稱為“E7070”)顯示出對各種類型腫瘤的活性并且非常有用。 的確，某些類型的化合物對某些類型的癌癥有效但對其它類型的癌癥效果較差。此外，施用單一組分可能達不到充分的治療效果。也就是說，本發明的目的是提供能夠解決這些問題的具有極好的抗腫瘤活性的藥物組合物。
本發明的公開考慮到以上所述，本發明人進行了廣泛的研究以尋找優異的抗腫瘤組合物，結果他們意外地發現，通過將一些抗癌劑與以下通式所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它們的鹽(砜類化合物(I))聯用、尤其是與N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽聯用能夠獲得協同地更為優異的抗腫瘤活性，從而完成了本發明 其中環A代表單環芳香環或雙環芳香環，每個環均可帶有取代基；環B代表六元不飽和烴環或含有一個氮原子的六元不飽和雜環，每個環均可帶有取代基；環C代表含有一個或兩個氮原子的五元雜環并且可帶有取代基；W表示單鍵或-CH＝CH-；X表示-N(R1)-(其中R1表示氫原子或低級烷基)或氧原子；Y表示碳原子或氮原子；Z表示-N(R2)-(其中R2表示氫原子或低級烷基)或氮原子，條件是以上所定義的化合物不包括下列情況(A)和(B)的化合物(A)環A是4-甲基苯；W是單鍵；X是-NH-；環B是甲氧基苯；環C是未取代的咪唑；和(B)環A是4-(乙酰氨基)苯或4-氨基苯；W是單鍵；X是-NH-；環B是未取代的苯，環C是未取代的吡唑。
也就是說，本發明涉及(1)藥物組合物，其包含上述化合物(I)與至少一種選自下列的物質(物質(III))(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的鹽；(2)以上(1)中所述的藥物組合物，其中在上述通式(I)中，環A是苯或吡啶，它們均可帶有取代基；環B是可帶有取代基的苯；環C是可帶有取代基的吡咯；W是單鍵；X和Z均為-NH-；(3)以上(1)中所述的藥物組合物，其是抗癌劑；(4)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)或其鹽以及至少一種選自下列的物質(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇和(H)上述(A)至(G)的鹽；(5)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和鹽酸伊立替康三水合物或其鹽；(6)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和絲裂霉素C或其鹽；(7)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和5-氟尿嘧啶或其鹽；(8)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和順鉑或其鹽；(9)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽；(10)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和阿霉素或其鹽；(11)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽和紫杉醇或其鹽；(12)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽、鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和順鉑或其鹽；
(13)以上(3)中所述的藥物組合物，其包含E7070或其鹽、鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽；(14)E7070或其鹽在制備含有它和至少一種選自下列的物質的藥物組合物中的用途，所述物質選自(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的鹽；(15)至少一種選自下列的物質在制備含有它和E7070或其鹽的藥物組合物中的用途，所述物質選自(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的鹽；(16)E7070或其鹽以及至少一種選自下列的物質在制備用于預防或治療癌癥的藥物中的用途，所述物質選自(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的鹽；(17)通過給病人施用有效量的以上(3)中所述的藥物組合物預防或治療癌癥的方法；(18)通過給病人施用E7070或其鹽，然后在預先確定的時間后給病人施用至少一種選自下列的物質來預防或治療癌癥的方法，所述物質選自(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇和(H)上述(A)至(G)的鹽；(19)通過給病人施用至少一種選自下列的物質，然后在預先確定的時間后給病人施用E7070或其鹽來預防或治療癌癥的方法，所述物質選自(A)鹽酸伊立替康三水合物；(B)絲裂霉素C；(C)5-氟尿嘧啶；(D)順鉑；(E)鹽酸吉西他濱；(F)阿霉素；(G)紫杉醇；和(H)上述(A)至(G)的鹽；(20)用于給病人同時或分別施用有效量的上述砜類化合物(I)和上述物質(III)的藥物包；(21)包含上述砜類化合物(I)與上述物質(III)的藥物產品；(22)包含上述砜類化合物(I)與上述物質(III)的聯合形式；
(23)通過給病人同時或分別施用有效量的上述砜類化合物(I)和上述物質(III)來預防或治療癌癥的方法；和(24)包含有效量的上述砜類化合物(I)與上述物質(III)的藥物組合物。
本發明的藥物組合物、化合物在制備藥物組合物中的用途、預防或治療癌癥的方法、藥物包、藥物產品以及聯合形式可以分別按照后面所述的方法進行實踐。
在下文中，描述了本說明書中使用的符號、術語等的含義并詳細描述了本發明。
在本申請的說明書中，盡管為了方便，化合物的結構通式可以表示一個特定的異構體，但無疑本發明藥物組合物中含有的化合物不局限于為了方便所顯示的結構通式所表示的那些化合物，本發明藥物組合物中含有的化合物包括在結構中可能出現的所有可能的異構體，例如幾何異構體、基于不對稱碳原子的光學異構體、旋轉異構體、立體異構體和互變異構體，以及這些異構體的混合物。此外，作為上述化合物可以存在晶體多晶型，但同樣沒有對晶型的限制，而是任何一種單晶形式或它們的混合物都可以使用。此外，上述化合物可以是無水物或水合物，它們中的任一種都包括在本發明權利要求的范圍內。本發明的藥物組合物顯示出強大的抗腫瘤活性，它也包括由于體內代謝(如氧化、還原、水解和結合)而顯示抗腫瘤活性的上述化合物的衍生物。此外本發明也包括可通過體內代謝(如氧化、還原和水解)而生成本發明組合物中的化合物的化合物。
本說明書中所使用的“單環芳香環或雙環芳香環”指的是含有6至14個碳原子的單環或雙環芳香烴環或含有一個或多個選自N、O和S的雜原子的芳香雜環。優選的所述基團的例子包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚搭烯基、環戊二烯并環辛烯基、苯并環辛烯基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、異吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮雜萘(酞嗪)基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并噠嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、環戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑基、呋咱基、噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基、吡啶并噁嗪等。
在本說明書中，“六元不飽和烴環”指的是可被部分氫化的苯環，并且“含有1至6個氮原子的六元不飽和雜環”指的是可被部分氫化的吡啶環。
在本說明書中，“含有1至2個氮原子的五元雜環”指的是吡咯、吡唑或咪唑，其中每一個都可被部分氫化。
本說明書中在環A的定義中使用的的短語“其可具有取代基”，“取代基”優選是指1至3個取代基，并且當存在多個取代基時，取代基的定義是獨立的。優選的“取代基”的例子包括(1)可被含有1至6個碳原子的低級烷基或含有3至8個碳原子的低級環烷基取代的氨基，(2)含有1至6個碳原子的低級烷基，(3)含有1至6個碳原子的低級烷氧基，(4)羥基，(5)硝基，(6)巰基，(7)氰基，(8)含有1至6個碳原子的低級烷硫基，(9)鹵代基團，(10)-A-B，其中A是單鍵、-(CH2)K-、-O-(CH2)K-、-S-(CH2)K-或-N(R3)-(CH2)K-(其中K是1至5的整數；R3表示氫原子或含有1至6個碳原子的低級烷基)；B是-CH2-D，其中D表示可被含有1至6個碳原子的低級烷基取代的氨基或鹵代基、羥基、含有1至6個碳原子的低級烷硫基、氰基或含有1至6個碳原子的低級烷氧基，(11)-A-E-F，其中A的含義與以上所定義的相同；E表示-SO-或-SO2-；F表示可被含有1至6個碳原子的低級烷基或含有1至6個碳原子的低級烷氧基取代的氨基、含有1至6個碳原子的低級烷基、三氟甲基、-(CH2)M-B或-N(R4)-(CH2)M-B(其中B的含義與以上所定義的相同；R4表示氫原子或含有1至6個碳原子的低級烷基；M是1至5的整數)，(12)-A-G-H，其中A的含義與以上所定義的相同；G表示-CO-或-CS-；H表示任選被取代的氨基、羥基、含有1至6個碳原子的低級烷基、含有1至6個碳原子的低級烷氧基、-(CH2)N-B或-N(R5)-(CH2)N-B(其中B的含義與以上所定義的相同；R5表示氫原子或含有1至6個碳原子的低級烷基；N是1至5的整數)，(13)-A-N(R6)-G-I，其中A和G的含義與以上所定義的相同；R6表示氫原子或含有1至6個碳原子的低級烷基；I表示氫原子、含有1至6個碳原子的低級烷基或F(其中F的含義與以上所定義的相同)，(14)-A-N(R7)-E-F，其中A、E、F的含義與以上所定義的相同；R7表示氫原子或含有1至6個碳原子的低級烷基，和(15)-(CH2)P-J-(CH2)Q-B，其中J是O或S；B的含義與以上所定義的相同；P和Q各自表示1至5的整數。
當取代基中的氨基被兩個烷基取代時，烷基可通過鍵結合在一起形成一個含氮的五元或六元環。
當環A為帶有羥基或巰基作為取代基的含氮雜環時，取代基可以通過共振結構形成氧代或硫代基團。
本說明書中在環B和環C的定義中使用的短語“其可具有取代基”中的“取代基”優選是指1或2個取代基，并且當存在多個取代基時，取代基的定義是相互獨立的。環B和環C上的取代基也是相互獨立的。優選的“取代基”的例子包括鹵代基、氰基、含有1至6個碳原子的低級烷基、含有1至6個碳原子的低級烷氧基、羥基、氧代基團、-CO-r(其中r表示氫原子、可被含有1至6個碳原子的低級烷基取代的氨基、含有1至6個碳原子的低級烷基、含有1至6個碳原子的低級烷氧基或羥基)、可被含有1至6個碳原子的低級烷基取代的氨基和三氟甲基。
本說明書中所使用的“低級烷基”指的是含有1至6個碳原子的烷基，優選的例子包括直鏈或支鏈的烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等，仍然更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基等。
本說明書中所使用的“低級環烷基”指的是由3至8個碳原子組成的環烷基，優選的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。
本說明書中所使用的“C1-6烷氧基”指的是含有1至6個碳原子的烷氧基，它的優選的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2乙基丙氧、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等，最優選甲氧基和乙氧基。
本說明書中使用的“鹵代基”指的是相當于鹵原子的基團，包括氟、氯、溴和碘基團，優選的例子包括氟、氯和溴基團。
包含在本發明藥物組合物中的化合物(I)的優選的例子沒有特別地限定，但最優選的化合物是N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其可藥用的鹽。
在本說明書中，N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺和E7070指的是通式(II)所表示的化合物 本說明書中的鹽酸伊立替康三水合物(CPT-11；[1，4’-聯哌啶]-1’-甲酸(S)-4，11-二乙基-3，4，12，14-四氫-4-羥基-3，14-二氧代-1H-吡喃并[3’，4’6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-9-基酯鹽酸鹽三水合物)指的是下式所表示的化合物 本說明書中的絲裂霉素C(MMC；[1aS-(1aα，8β，8aα，8bα)]-6-氨基-8-[[(氨基羰基)氧基]甲基]-1，1a，2，8，8a，8b-六氫-8a-甲氧基-5-甲基氮雜環丙烷并[2’，3’3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-4，7-二酮)指的是下式所表示的化合物 本說明書中的5-氟尿嘧啶(5-FU；(5-氟-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮))指的是下式所表示的化合物 本說明書中的順鉑(CDDP；(順-二胺二氯合鉑))指的是下式所表示的化合物 本說明書中的鹽酸吉西他濱(鹽酸2’-脫氧-2’，2’-二氟-胞苷)指的是下式所表示的化合物 本說明書中的阿霉素(10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-α-L-來蘇-己吡喃糖苷基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙酰基)-1-甲氧基-(8S-順)-5，12-萘并萘二酮)指的是下式所表示的化合物 本說明書中的紫杉醇((2R，5R，7S，10R，13S)-10，20-雙(乙酰氧基)-2-苯甲酰氧基-1，7-二羥基-9-氧代-5，20-環氧紫杉-11-烯-13-基(3S)-3-苯甲酰氨基-3-苯基-D-乳糖)指的是下式所表示的化合物
本說明書中所使用的“鹽”的類型沒有特別限定，其例子包括無機酸的加成鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等；有機羧酸的加成鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、三氟乙酸鹽等；有機磺酸的加成鹽如甲磺酸鹽、羥基甲磺酸鹽、羥基乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、牛磺酸鹽等；胺的加成鹽如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶的鹽、普魯卡因的鹽、甲基吡啶的鹽、二環己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)甲胺鹽、苯乙基芐基胺鹽等；以及氨基酸的加成鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、甘氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。
依照如JP-A 7-165708、WO 95/07276等中所描述的方法或其類似的方法可以制備上述化合物(I)。
依照已知的方法(WO 95/07276或JP-A 7-165708中的實施例19)或其類似的方法可以合成N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)。
CPT-11、絲裂霉素C、5-氟尿嘧啶、順鉑、鹽酸吉西他濱、阿霉素和紫杉醇是已知的化合物，并且可以用已知的方法或與它們類似的方法制備。
起始化合物和制備過程中的各種試劑可能形成鹽或水合物，所述鹽或水合物隨起始物質、所用溶劑等而變化，而且只要反應沒有被抑制，對它們沒有特別地限定。同樣，所使用的溶劑隨起始物質、試劑等而變化，而且只要其對反應是惰性的并且能在一定程度上溶解起始物質，對它們也沒有特別地限定。當得到游離形式的所需化合物時，可以以通常的方式將其轉化為可藥用的鹽。此外，用常規的分離手段如重結晶、非對映異構體成鹽法、酶拆分法和各種類型的色譜法(如薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法等)可以將生成的各種異構體(例如幾何異構體、基于不對稱碳原子的光學異構體、旋轉異構體、立體異構體、互變異構體等)純化并分離。
本說明書中的“抗癌藥”是指被用來對抗腫瘤尤其是惡性腫瘤的藥物。本發明的藥物組合物或抗癌藥對包括以下癌癥的癌癥疾病有效，例如腦癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、肝細胞瘤、胰癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴癌、白血病等。本發明的藥物組合物或抗癌藥對于治療或預防哺乳動物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、馬、猴子等)中的癌癥疾病特別是治療或預防人類的癌癥疾病是有用的。
在本發明中，“藥物組合物”指的是包括兩種或多種活性成分或在其中合用的藥物組合物的“藥物組合物”。所述“藥物組合物”可以制備成并以包含兩種或多種活性成分的單一制劑的形式給藥，或者分別制備兩種或多種藥物組合物并同時施用，或者分別制備兩種或多種藥物組合物并且施用其中一種藥物組合物并在預定的時間后施用另一種藥物組合物。本發明中的“藥物組合物”包括這些施用形式中的任何藥物組合物。此外，聯用的兩種或多種藥物組合物中的優選成分的比例沒有特別地限定并且可以適當地選擇。對聯合制劑中砜類化合物(I)和物質(III)的比例進行選擇，以使得基于臨床使用三周的總劑量計，1％(重量)的砜類化合物(I)如E7070或其鹽與0.26至1.0％(重量)的鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、0.017至0.068％(重量)的絲裂霉素C或其鹽、3.7至15％(重量)的5-氟尿嘧啶或其鹽、0.071至0.29％(重量)的順鉑或其鹽、2.1至8.6％(重量)的鹽酸吉西他濱或其鹽、0.042至0.17％(重量)的阿霉素或其鹽或0.15至0.60％(重量)的紫杉醇或其鹽聯用。
本發明“藥物組合物”的一個優選的例子是包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺(E7070)或其鹽與至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物；(2)絲裂霉素C；(3)5-氟尿嘧啶；(4)順鉑；(5)鹽酸吉西他濱；(6)阿霉素；(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的鹽的物質的藥物組合物。更優選的例子包括下列藥物組合物(a)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽的藥物組合物；(b)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽的藥物組合物；(c)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽的藥物組合物；
(d)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽的藥物組合物；(e)包含E7070或其鹽與鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(f)包含E7070或其鹽與阿霉素或其鹽的藥物組合物；(g)包含E7070或其鹽與紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(h)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和絲裂霉素C或其鹽的藥物組合物；(i)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和5-氟尿嘧啶或其鹽的藥物組合物；(j)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(k)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽和5-氟尿嘧啶或其鹽的藥物組合物；(l)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(m)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(n)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(o)包含E7070或其鹽與伊立替康三水合物或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(p)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、絲裂霉素C或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；(q)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、絲裂霉素C或其鹽和5-氟尿嘧啶或其鹽的藥物組合物；(r)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽以及順鉑或其鹽的藥物組合物；(s)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；
(t)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(u)包含E7070或其鹽與鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(v)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(w)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(x)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(y)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(z)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(aa)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(bb)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(cc)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(dd)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(ee)包含E7070或其鹽與鹽酸吉西他濱或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(ff)包含E7070或其鹽與鹽酸吉西他濱或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(gg)包含E7070或其鹽與阿霉素或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(hh)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽的藥物組合物；
(ii)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(jj)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(kk)包含E7070或其鹽與絲裂霉素C或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(ll)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽、順鉑或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽的藥物組合物；(mm)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽、順鉑或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(nn)包含E7070或其鹽與5-氟尿嘧啶或其鹽、順鉑或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(oo)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽、鹽酸吉西他濱或其鹽和阿霉素或其鹽的藥物組合物；(pp)包含E7070或其鹽與順鉑或其鹽、鹽酸吉西他濱或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物；(qq)包含E7070或其鹽與鹽酸吉西他濱或其鹽、阿霉素或其鹽和紫杉醇或其鹽的藥物組合物。
上述成分可用來組成本發明的藥物組合物，而且對于藥物組合物或抗癌藥的施用而言，并不限于同時施用，可以以預定的間隔分別施用各個組分以增加它們的協同作用。
特別地，可以通過給病人施用E7070或其鹽并在預定的時間后再給病人施用至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質來預防或治療癌癥的方法來增加協同作用；或者可以通過給病人施用至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質并在預定的時間后再給病人施用E7070或其鹽來預防或治療癌癥的方法來增加協同作用。本發明包括這樣的預防或治療的方法。
也可以通過使用藥物包來達到協同抗腫瘤的效果，所述藥物包用于給病人同時或分別施用有效量的E7070或其鹽以及至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質，以達到上述預防或治療方法中以預定的間隔施用各個成分的目的。本發明包括這樣的藥物包。例如，可以所提及其中將分裝于小容器中的各個組分包裝在一個盒子中的藥物包。
當本發明的藥物組合物被用作藥物制劑時，施用形式沒有特別限定，并且通過口服或胃腸外給藥。所述藥物組合物對于哺乳動物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、狗、馬、猴子等)、特別是人的治療和預防是有用的。施用劑量隨癥狀的嚴重程度、病人的年齡、性別、體重和對化學品的敏感性、給藥形式、給藥時間、給藥間隔、藥物制劑的性質、處方和類型以及活性成分的類型而變化并且沒有特別限定。例如，E7070或其鹽通常以約5至6000mg，優選約50至4000mg，更優選100至3000mg的劑量每天一次或分多次給病人施用。其它組分的日劑量通常如下鹽酸伊立替康三水合物，40至150mg/m2；絲裂霉素C，2至40mg；5-氟尿嘧啶，5至20mg/kg；順鉑，10至90mg/m2；鹽酸吉西他濱，500至1200mg/m2；鹽酸阿霉素，10至60mg；紫杉醇，135至210mg/m2，但這些是施用單一藥物時的標準劑量。在本發明中，可根據各組分的構成適當地改變劑量。例如，通常可確定各個組分的成人日劑量為1至6000mg，優選約10至1000mg，更優選20至300mg。
本發明的藥物組合物可以通過使用活性組分自身或用常規的方法將活性組分與本身公知的藥理學可接受的載體混合而制備。優選的制劑形式包括注射劑、片劑、散劑、細顆粒劑、顆粒劑、包衣片劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑、栓劑、軟膏劑、眼膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、泥敷劑和洗劑。為了制備這些藥物制劑，可以使用常用的填充劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑，必要時可以使用穩定劑、乳化劑、吸收促進劑和表面活性劑。可以采用常規的制備方式將通常用作藥物制劑原料的組分混合。
作為上述制劑組分，例如包括動物或植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；烴類如液體石蠟、角鯊烷或固體石蠟；酯油如肉豆蔻酸辛基十二醇酯或肉豆蔻酸異丙酯；高級醇類如十六醇十八醇混合物或二十二醇；硅樹脂；硅油；表面活性劑如聚氧乙烯脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性聚合物如羥乙基纖維素、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纖維素；醇類如乙醇或異丙醇；多元醇類如甘油、丙二醇、一縮二丙二醇或山梨醇；糖類如葡萄糖或蔗糖；無機粉末如二氧化硅、硅酸鎂鋁或硅酸鋁以及純化水。為調節pH可以使用無機酸如鹽酸或磷酸；無機酸的堿金屬鹽如磷酸鈉；無機堿如氫氧化鈉；有機酸如低級脂肪酸、檸檬酸或乳酸；有機酸的堿金屬鹽如檸檬酸鈉或乳酸鈉；有機堿如精氨酸或乙醇胺等。必要時也可使用防腐劑、抗氧劑等。
例如，當制備口服固體制劑時，將填充劑以及(必要時)粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑等加入到主成分中，然后按照通常的方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、細顆粒劑、散劑和膠囊劑等。
填充劑的例子是乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纖維素和二氧化硅；粘合劑的例子是聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹膠、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；潤滑劑的例子是硬脂酸鎂、滑石粉和二氧化硅；著色劑的例子是那些被允許加入到藥物中的著色劑；矯味劑的例子是可可粉、薄荷醇、芳香劑、薄荷油、冰片和肉桂粉。當然也可以用糖衣、明膠衣或必要時用其它的物質適當地將這些片劑和顆粒劑包衣。
在制備注射劑的過程中，必要時可將pH調節劑、緩沖劑、助懸劑、增溶劑、穩定劑、等滲劑、防腐劑等加入到主成分中，然后按照常規的方法制成用于靜脈內、皮下或肌肉內給藥的注射劑。此時，如果必要，可用常規的方法將其制成凍干產品。
助懸劑的例子是甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠粉、羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯。
增溶劑的例子是聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨醇酯80、尼克酰胺、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。
穩定劑的例子是亞硫酸鈉和焦亞硫酸鈉。防腐劑的例子是對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
根據本發明，可以提供一種新的聯合的藥物組合物，所述藥物組合物甚至對用傳統的抗癌藥治療不是十分有效的癌癥顯示抗腫瘤活性。本發明的藥物組合物可用于治療或預防腦癌、頭頸癌、食道癌、胃癌、結腸癌、肝細胞瘤、胰癌、肺癌、乳腺癌、皮膚癌、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病等。與施用大量的各種單一成分相比，施用少量的本發明組合物中的聯合的活性成分幾乎不引起各成分的副作用，能夠減少全部成分的副作用，并且通過同時使用具有較強作用的多種便宜的藥物能夠減少長期使用大量昂貴藥物所引起的費用負擔。
圖5顯示E7070和CDDP的協同作用。縱坐標顯示相對腫瘤體積(RTV)，橫坐標顯示開始給藥后的天數。
如上所述，本發明的藥物組合物，尤其是包含E7070或其鹽和至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質的藥物組合物，由于各個單一藥物的協同抗腫瘤作用而顯示出極好的抗腫瘤活性，并且依照雙因素方差分析法檢驗了這種協同作用的存在與否(見以下文獻(i)至(iii)(i)5-氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和葡萄糖二酸鹽在大鼠結腸腫瘤外植體中的作用，癌癥化療藥理學(Cancer Chemother Pharmacol.)，1992；30(1)25-30；(ii)通過聯用抗腫瘤核糖核酸酶onconase增強長春新堿在耐藥細胞中的毒性，美國國立癌癥研究院雜志(J Natl Cancer Inst.)，1996年6月5日，88(11)747-53；(iii)生長激素和睪丸甾酮對年老睪丸切除大鼠的皮質骨形成和骨密度的影響，骨科(Bone.)1999年5月，24(5)491-7)。實施例1在人結腸癌HCT15異種移植模型中聯用E7070和CPT-11在5％CO2氣體培養箱中將人結腸癌株HCT15(購自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成5×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達182mm3時，單獨或聯合施用劑量為30mg/kg/天的E7070和/或劑量為75mg/kg/天的CPT-11。每天一次持續5天靜脈內施用E7070(第1天至第5天)，而CPT-11通過靜脈內施用三次(每4天一次，即在第1天、第5天和第9天)。開始給藥后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單一藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。結果如表1和

圖1所示。
由表1和圖1明顯可見，聯用E7070和CPT-11使它們各自的作用協同地增強，表明E7070和CPT-11的聯用藥物可作為優異的抗腫瘤藥。實施例2在人結腸癌HCT15異種移植模型中聯用E7070和MMC在5％CO2氣體培養箱中將人結腸癌株HCT15(購自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至其達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成5×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達156mm3時，單獨或聯合施用劑量為25mg/kg/天的E7070和/或劑量為4.19mg/kg/天的MMC。每天一次持續5天靜脈內施用E7070(第1天至第5天)，而靜脈內施用MMC一次(第1天)。開始給藥后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單個藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。結果如表2和圖2所示。
由表2和圖2明顯可見，聯用E7070和MMC使它們各自的作用協同地增強，表明E7070和MMC聯用的藥物可作為優異的抗腫瘤藥。實施例3在人結腸癌SW620異種移植模型中聯用E7070和CPT-11在5％CO2氣體培養箱中將人結腸癌株SW620(購自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至其達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成5×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達226mm3時，單獨或聯合施用劑量為25mg/kg/天的E7070和/或劑量為62.5mg/kg/天的CPT-11。每天一次持續5天靜脈內施用單獨的E7070(第1天至第5天)，而靜脈內施用單獨的CPT-11三次(每4天一次，即第1天、第5天和第9天)。以三個方案進行聯合施用，即同時施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用CPT-11)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天、第10天和第14天施用CPT-11)、先施用CPT-11(在第10天至第14天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用CPT-11)。開始給藥后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4；腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單個藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。結果如表3和圖3所示。
由表3和圖3明顯可見，聯用E7070和CPT-11使它們各自的作用協同地增強，表明E7070和CPT-11聯用的藥物可作為優異的抗腫瘤藥。此外，E7070和CPT-11可同時施用或在預定的時間后施用其中一個，而且無論先施用哪個，E7070和CPT-11都顯示出協同作用。實施例4在人結腸癌Colo320D.M.異種移植模型中聯用E7070和5-FU在5％CO2氣體培養箱中將人結腸癌株Colo320D.M.(購自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至其達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成8×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達169mm3時，單獨或聯合施用劑量為30mg/kg/天的E7070和/或劑量為60mg/kg/天的5-FU。每天一次持續5天靜脈內施用單獨的E7070(第1天至第5天)，而靜脈內施用單獨的5-FU三次(每4天一次，即第1天、第5天和第9天)。以三個方案進行聯合施用，即同時施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用5-FU)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天、第10天和第14天施用5-FU)、先施用5-FU(在第10天至第14天施用E7070，在第1天、第5天和第9天施用5-FU)。開始施用后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單個藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。結果如表4和圖4所示。
由表4和圖4明顯可見，聯用E7070和5-FU使它們各自的作用協同地增強，表明E7070和5-FU聯用的藥物可作為優異的抗腫瘤藥。實施例5在人非小細胞肺癌LU-99異種移植模型中聯用E7070和CDDP在5％CO2氣體培養箱中將人非小細胞肺癌LU-99(購自人體科學研究資源庫)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至其達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成6.4×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達114mm3時，單獨或聯合施用劑量為25mg/kg/天的E7070和/或劑量為7.5mg/kg/天的CDDP。每天一次持續5天靜脈內施用單獨的E7070(第1天至第5天)，而靜脈內施用單獨的CDDP一次(第1天)。以三個方案進行聯合施用，即同時施用(在第1天至第5天施用E7070，在第1天施用CDDP)、先施用E7070(在第1天至第5天施用E7070，在第6天施用CDDP)、先施用CDDP(在第2天至第6天施用E7070，在第1天施用CDDP)，開始給藥后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單個藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。結果如表5和圖5所示。
由表5和圖5明顯可見，聯用E7070和CDDP使它們各自的作用協同地增強，表明E7070和CDDP聯用的藥物可作為優異的抗腫瘤藥。實施例6評價聯用E7070和吉西他濱在人結腸癌HCT15異種移植模型中的作用在5％CO2氣體培養箱中將人結腸癌株HCT15(購自ATCC)在RPMI1640中(含10％FBS)進行培養直至其達到約80％的匯合，用胰蛋白酶-EDTA收獲細胞并將其懸浮于Hanks平衡液中制成5×107個細胞/ml的懸液。將0.1ml細胞懸液植入每只裸鼠的皮下。當植入的平均腫瘤體積達156mm3時，單獨或聯合施用劑量為25mg/kg/天的E7070和/或劑量為4.19mg/kg/天的MMC。每天一次持續五天靜脈內施用E7070(第1天至第5天)，而靜脈內施用CPT-11四次(每3天1次，即第1、第4、第7、第10天)。開始給藥后，每周兩次用數字測徑器(Mitsutoyo)測量腫瘤的長直徑和短直徑，并且根據以下公式計算腫瘤體積。腫瘤體積＝腫瘤長徑(mm)×腫瘤短徑(mm)2/2用于測定抗腫瘤作用的項目是以下兩個項目Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數最小相對腫瘤體積(mRTV)相對腫瘤體積(RTV*)的最小值*第一次治療后n天的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積。
當聯合藥物治療組顯示出優于單個藥物治療組的抗腫瘤作用并且同時在雙因素方差分析中統計學顯著的相互作用被確認時，確定抗腫瘤作用是協同性的。
由上述實驗例明顯可見，本發明的組合物顯示出優異的抗腫瘤活性并且作為抗腫瘤藥是有用的。除了以上所使用的化合物，還使用了鹽酸吉西他濱、阿霉素和紫杉醇并且測定了它們的協同作用，結果顯示它們也顯示出優異的抗腫瘤活性并且作為抗腫瘤藥是有用的。至于癌癥的類型，可以建議那些各個成分對其有效的癌癥，而且由于癌癥類型可隨組合物的構成而變化，另外本發明中的協同作用高于單一藥物的作用，所以沒有特別限定癌癥的類型。
表1單獨或聯合的E7070和CPT-11在HCT15異種移植模型中的抗腫瘤作用

a)Tx4腫瘤尺寸達到最初腫瘤尺寸的4倍的天數。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治療后n天時的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積，括號里顯示RTV為最小時的那一天。
在對照組中，顯示了第十天的RTV。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治療后n天時的體重/治療開始時的體重，括號里顯示RBM為最小時的那一天。d)QDx5每天1次連續5天給藥(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次給藥(第1，5，9天)。f)第10天時對照組的RTV。
表2單獨或聯合的E7070和MMC在HCT15異種移植模型中的抗腫瘤作用

a)Tx4腫瘤尺寸達到最初腫瘤尺寸的4倍的天數。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治療后n天時的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積，在所述所有劑量組中，未見腫瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治療后n天時的體重/治療開始時的體重，括號里顯示RBM為最小時的那一天。d)QDx5每天1次連續5天給藥(第1，2，3，4，5天)。e)QDx1單次給藥(第1天)。
表3單獨或聯合的E7070和CPT-11在SW620異種移植模型中的抗腫瘤作用

a)Tx4腫瘤尺寸達到最初腫瘤尺寸的4倍的天數。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治療后n天時的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積，括號里顯示RTV為最小時的那一天。在對照組中，顯示了第21天的RTV。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治療后n天時的體重/治療開始時的體重，括號里顯示RBM為最小時的那一天。d)QDx5每天1次連續5天給藥(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次給藥(第1，5，9天)。f)Q4Dx3每4天1次，3次給藥(第6，10，14天)。g)QDx5每天1次連續5天給藥(第10，11，12，13，14天)。
表4單獨或聯合的E7070和5-FU在Colo320D.M.異種移植模型中的抗腫瘤作用

a)Tx4腫瘤尺寸達到最初尺寸的4倍的天數。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治療后n天時的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積，“-” 未見腫瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治療后n天時的體重/治療開始時的體重，括號里顯示RBM為最小時的那一天。“-“未見體重減輕。d)QDx5每天1次連續5天給藥(第1，2，3，4，5天)。e)Q4Dx3每4天1次，3次給藥(第1，5，9天)。f)Q4Dx3每4天1次，3次給藥(第6，10，14天)。g)QDx5每天1次連續5天給藥(第10，11，12，13，14天)。
表5單獨或聯合的E7070和CDDP在LU-99異種移植模型中的抗腫瘤作用

a)Tx4腫瘤尺寸達到最初腫瘤尺寸的4倍的天數。b)m(最小的)RTVRTV＝第一次治療后n天時的腫瘤體積/治療開始時的腫瘤體積，“-“未見腫瘤消退。c)m(最小的)RBWRBW＝第一次治療后n天時的體重/治療開始時的體重，括號里顯示RBM為最小時的那一天。d)QDx5每天1次連續5天給藥(第1，2，3，4，5天)。e)QDx1單次給藥(第1天)。f)QDx1單次給藥(第6天)。g)QDx5每天1次連續5天給藥(第2，3，4，5，6天)。
權利要求
1.包含以下通式(I)所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它們的鹽(砜類化合物(I))和至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的鹽的物質(III)的藥物組合物， 其中環A代表單環芳香環或雙環芳香環，每個環均可帶有取代基；環B代表六元不飽和烴環或含有一個氮原子的六元不飽和雜環，每個環均可帶有取代基；環C代表含有一個或兩個氮原子的五元雜環并且環C可帶有取代基；W表示單鍵或-CH＝CH-；X表示-N(R1)-(其中R1表示氫原子或低級烷基)或氧原子；Y表示碳原子或氮原子；Z表示-N(R2)-(其中R2表示氫原子或低級烷基)或氮原子，條件是以上所定義的化合物不包括下列情況(a)和(b)的化合物(a)環A是4-甲基苯；W是單鍵；X是-NH-；環B是甲氧基苯；并且環C是未取代的咪唑；和(b)環A是4-(乙酰氨基)苯或4-氨基苯；W是單鍵；X是-NH-；環B是未取代的苯；并且環C是未取代的吡唑。
2.權利要求1的藥物組合物，其中在以上通式(I)中，環A是苯或吡啶，它們均可帶有取代基；環B是可帶有取代基的苯；環C是`可帶有取代基的吡咯；W是單鍵；并且X和Z均為-NH-。
3.權利要求1的藥物組合物，其是抗癌劑。
4.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽以及至少一種選自下列的物質(1)鹽酸伊立替康三水合物；(2)絲裂霉素C；(3)5-氟尿嘧啶；(4)順鉑；(5)鹽酸吉西他濱；(6)阿霉素；(7)紫杉醇；和(8)上述(1)到(7)的鹽。
5.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和鹽酸伊立替康三水合物或其鹽。
6.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和絲裂霉素C或其鹽。
7.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和5-氟尿嘧啶或其鹽。
8.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和順鉑或其鹽。
9.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和鹽酸吉西他濱或其鹽。
10.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和阿霉素或其鹽。
11.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和紫杉醇或其鹽。
12.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽、鹽酸伊立替康三水合物或其鹽和順鉑或其鹽。
13.權利要求3的藥物組合物，其包含N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽、鹽酸伊立替康三水合物或其鹽、5-氟尿嘧啶或其鹽和順鉑或其鹽。
14.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽在制備包含它及至少一種選自下列的物質的藥物組合物中的用途，所述物質選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)上述(1)至(7)的鹽。
15.至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質在制備含有所述物質和N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽的藥物組合物中的用途。
16.N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽和至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質在制備用于預防或治療癌癥的藥物中的用途。
17.通過給病人施用有效量的權利要求3的藥物組合物預防或治療癌癥的方法。
18.通過給病人施用N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽，然后在預定的時間后給病人施用至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質來預防或治療癌癥的方法。
19.通過給病人施用至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5-氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質，然后在預定的時間后給病人施用N-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽來預防或治療癌癥的方法。
20.用于給病人同時或分別施用有效量的權利要求1的砜類化合物(I)和權利要求1的物質(III)的藥物包。
21.包含權利要求1的砜類化合物(I)和權利要求1的物質(III)的藥物產品。
22.包含權利要求1的砜類化合物(I)和權利要求1的物質(III)的聯合形式。
23.通過給病人同時或分別施用有效量的權利要求1的砜類化合物(I)和權利要求1的物質(III)來預防或治療癌癥的方法。
24.包含有效量的權利要求1的砜類化合物(I)和權利要求1的物質(III)的藥物組合物。
全文摘要
本發明提供了具有優異的抗腫瘤活性的藥物組合物。即，本發明提供了包含以下通式(I)所表示的磺酰胺化合物、磺酸酯化合物或它們的鹽、尤其是N－(3－氯－1H－吲哚－7－基)－4－氨磺酰基苯磺酰胺或其鹽，以及至少一種選自(1)鹽酸伊立替康三水合物、(2)絲裂霉素C、(3)5－氟尿嘧啶、(4)順鉑、(5)鹽酸吉西他濱、(6)阿霉素、(7)紫杉醇和(8)以上(1)至(7)的鹽的物質的藥物組合物，其中環A代表可帶有取代基的芳香環；環B代表可帶有取代基的6元不飽和烴環；環C代表含有一或兩個氮原子的五元雜環并且可帶有取代基；W表示單鍵或－CH＝CH－；X表示－NH－等；Y表示碳原子或氮原子；Z表示－NH－等。
文檔編號C07D209/30GK1473041SQ01818358
公開日2004年2月4日 申請日期2001年10月31日 優先權日2000年10月31日
發明者小澤陽一, 吉松賢太郎, 甲斐純子, 太郎, 子 申請人:衛材株式會社