專利名稱：戊酸衍生物的用途的制作方法
本申請是申請號為CN94106203.1母案的分案申請。該母案的申請日為1994年6月1日；發明名稱為“戊酸衍生物”。
本發明涉及戊酸衍生物，尤其是涉及(1)式(Ⅰ)戊酸衍生物及其無毒性鹽和酸加成鹽 其中所有代號如下述，(2)含式(Ⅰ)戊酸衍生物及其無毒性鹽和酸加成鹽作活性成分的腦功能改進劑，(3)式(Ⅰ)戊酸衍生物及其無毒性鹽和酸加成鹽制備方法以及(4)含式(Ⅹ)戊酸衍生物及其無毒性鹽和酸加成鹽作活性成分的腦機能改進劑 其中所有代號如下述。
構成大腦的兩個主要結構單元為神經元和神經膠質。神經元由細胞體與樹突一起構成。沿體軸傳輸神經信息的分支結構和經其它神經元接收沖動的分支結構為目前已知的兩種樹突。神經信息經突觸傳播而從一個神經元傳至另一個神經元，所謂突觸是將兩個連通神經元的樹突緊密連起來的裂。
但是，神經膠質是補償這些神經元機能的單元，其中通過提供營養素，去除分解產物/廢物，保持適當的離子平衡并發揮其它有關的機能作用以使神經元正常發揮生理機能而補償神經元的機能。神經膠質包括各種細胞。在中樞神經系統中有星形細胞，前突神經膠質細胞和小神經膠質細胞；在外周神經系統中有Schwann細胞和套細胞；而在室內皮中有室管膜細胞。
出生前后神經元立即生長和分化，而神經膠質的生長和分化甚至在出生后還持續進行。神經變性疾病的病理因素據認為主要歸因子神經元的異常(神經變性疾病例如有Alzheimer病，多發性硬化，肝性腦病和延遲神經元壞死)。但是，最近注意力又集中在神經元周圍的神經膠質，尤其是星形細胞的機能異常方面(Scientific American,pp45-52,April1989)。這是因為星形細胞不僅作為補償細胞，而且這些細胞還可促進谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)代謝，神經肽和細胞活素合成，并且除了在調節腦機能時發揮重要作用之外還可作免疫囊腫或神經元。因此，星形細胞異常可能是導致各種腦疾病的決定因素。
發生腦病時，由星形細胞衍生的活性或反應性星形細胞產生的活性星形細胞增生集中在神經元壞死的部位附近[J.Anat.,106,471(1970)；Dev,Biol.,72,381(1979)；Adv.Cell.Neurobiol.,2,249(1981)]。雖然導致腦損壞的活性星形細胞增生據認為是對神經元再生的代償反應，但最近的舉證又指出活性星形細胞增生的過度反應會觸發神經變形蛻膜[Science,237,642(1987)；Brain Res.,481,191(1989)；Ibid,547,223(1991)]。從參與這種過度反應的活性星形細胞中可釋放出各種神經遞質和細胞活素[Cytobios.,61,133(1990)]。在這些物質中，最重要的是識別神經生長因子(NGF)[Biochem.Biophys.Res.Commun.,136,57(1986)；Brain Res.,560,76(1991)]和β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)分泌[Neuron.,3,275(1988)；J.Neurosci.Res.,25,431(1990)；FEBS Lett.,292,171(1991)]。β-APP的表達已促使活性星形細胞作為可能的β-淀粉樣蛋白源，并且因此已影響到β-淀粉樣蛋白沉積和活性星形細胞增生之間的緊密關系[J.Neurol.Sci.,112,68(1992)]。β-淀粉樣疫在誘發Alzheiner病(AD)，代表性神經變性疾病方面起到了重要的作用[Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,82,4245(1985)；Brain Res.Reviews,16,83(1991)；TIPS,12,383(1991)]。
以劑量/功效為基礎，從活性星形細胞分泌出來的NGF引起的神經毒性要比β-淀粉樣蛋白單獨存在時的神經毒性高1.0×105倍，并且對β-淀粉樣蛋白引起的神經元壞死顯示出協同效應[Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,9020(1990)]。此外，β-淀粉樣蛋白還會促進興奮性氨基酸如谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)引起的神經元壞死[Brain Res.,533,315(1990)]。因此，這些事實可能導致在AD中有關β-淀粉樣蛋白的病理發現[Proc.Natl.Sci.USA,82,4245(1985)；Brain Res.Reviews,16,83(1991)]。
最近的發現表明，在AD病人中已發現星形細胞機能異常。另外，已假定活性星形細胞與誘發AD直接相關[Neurol.,40,33(1990)]。
但是，還不清楚為什么活性星形細胞會過多地增生。本發明人因此研究了誘發活性星形細胞增生的各種因素，從而用來自新生鼠腦的初期培養星形細胞定義出這種內源要素的生理功能。按照常規培養方法培養來自身體去掉后腦的星形細胞，就會成功地誘發活性星形細胞生成。因此，除了體外5天(DIV)引發的細胞明顯異常增生而外，還觀察到活性星形細胞中神經膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)含量提高和特殊的形態變化(增生)。
在獲得上述發現并得到證實之后，再追蹤誘發活性星形細胞生成期間出現的機能變化。結果并沒有在活性星形細胞中顯示出與電壓有關的鈣，鈉和和鉀通道以及谷氨酸受體反應方面的任何明顯變化。但是，作為抑制性調節的GABAA受體反應消失伴隨有培養物中星形細胞異常增生減弱。該反應降到一定程度，星形細胞生長就變得不可檢測。根據對甘氨酸(抑制性氨基酸)沒有引發任何受體反應這一觀測結果，星形細胞的抑制性控制降低就可能誘發活性星形細胞生成。
總的說來，腦病發生時，伴隨有星形細胞的GABAA受體反應消失。因為星形細胞持續出現異常，就有大量神經遞質和細胞活素(尤其是NGF和β-APP)釋放出來。這些超常事件會產生協同效應，進而可能導致神經元樹突異常分支/延長并伴隨神經元壞死。換句話說，隨之突然發生神經變性疾病。
因此，提高活性星形細胞的GABAA受體反應可改進并重新設計出機能異常導致的神經變性疾病的治療和或預防方法。
而且，在腦損傷時局部缺血神經元端部釋放的過量谷氨酸和天冬氨酸會引起持續的去極化，進而可能導致有關神經元失效[NikkeiSci.J.,9,52(1992)]。這一事件會伴隨有過量腦水腫和腦腫塊(或星形細胞增生)，并進而導致壞死。隨著活性星形細胞的過量反應引發的神經毒性被抑制，就可改善星形細胞的GABAA受體反應。因此，這些事件不僅降低了局部缺血誘發的死亡率，而且還可緩解/治療局部缺血后的腦機能障礙。
到目前為此，還未發現可防止GABAA受體反應消失的藥物。
根據因星形細胞缺乏抑制性控制能力引起活性星形細胞的過量反應這一發現，本發明人嘗試了用各種合成的抑制性化合物提高這些星形細胞的機能活性。結果，本發明人發現戊酸衍生物可有效地用于增強GABAA受體反應并且完成了本發明。
本發明式(Ⅰ)化合物及其無毒性鹽和酸加成鹽均為新化合物。
在式(Ⅹ)化合物中已知2-丙基戊酸，2-丙基戊酰胺，2-丙基己酸，2-丙基庚酸，2-丙基辛酸，2-丙基壬酸，2-丙基癸酸，5-甲基-2-丙基己酸，2-環己基戊酸，2-環己基戊酸甲酯，2-環己基戊酸乙酯，2-(2-環己基乙基)戊酸，2-(3-環己基丙基)戊酸，7-氟-2-丙基庚酸，8-氟-2-丙基辛酸，9-氟-2-丙基壬酸，5,5,5-三氟-2-丙基戊酸，2-氯-2-丙基戊酸，2-丙基-2-戊烯酸，2-丙基-3-戊烯酸，2-丙基-4-戊烯酸，2-乙基戊酸和2-乙基己酸。
例如，2-丙基戊酸稱為丙戊酸，而2-丙基戊酰胺稱為丙戊酰胺，并已用作抗癲癇藥。還已知2-丙基-2-戊烯酸，2-丙基-3-戊烯酸和2-丙基-4-戊烯酸可作為丙戊酸的代謝產物，而2-乙基戊酸，2-乙基己酸和2-丙基己酸可作為丙戊酸的同系物[NeuroPharmacology,24(5),427-435(1985)]。已公開5,5,5-三氟-2-丙基戊酸可作為抗癲癇藥[JP Kokai Koho6-116200]。從Chemical Abstracts Service已知以下化合物，但這些化合物未用作藥物。這些化合物的公開號寫在括號中2-丙基庚酸(31080-39-4)2-丙基辛酸(31080-41-8)2-丙基壬酸(65185-82-2)2-丙基癸酸(123790-07-8)5-甲基-2-丙基己酸(94072-28-3)2-環己酸戊酸(106854-67-5)2-環己基戊酸甲酯(102617-56-1)2-環己基戊酸乙酯(22579-21-1)2-(2-環己基乙基)戊酸(28396-40-9)2-(3-環己基丙基)戊酸(15331-26-7)7-氟-2丙基庚酸(6863-43-0)8-氟-2-丙基辛酸(3847-39-0)9-氟-2-丙基壬酸(3847-35-6)2-氯-2-丙基戊酸(143100-15-6)。
2-丙基辛酸和2-丙基壬酸已作為試劑銷售。
到目前為止還不知丙戊酸對星形細胞的以下活性。
(1)抑制γ-氨基丁酸氨基轉移酶(GABA-T)[Neuropharmacology,25,617(1986)]。
(2)導致神經膠質熱休克蛋白表現為膠原蛋白類型Ⅳ受體[Brain Res.,459,131(1988)]。
(3)抑制神經膠質增加[Brain Res.,554,223(1991)]。
(4)降低接受GABA的親合性[Neurochem.Res.,17,327(1992)]。
本發明人發現的抑制活性星形細胞誘導生成的作用目前還根本不為人所知。
根本不可能從以上已知的活性預知丙戊酸也具有抑制活性星形細胞誘導生成的活性。也就是說這是第一次發現式(Ⅹ)化合物，包括2-丙基己酸，2-丙基庚酸，2-丙基辛酸，2-丙基壬酸，2-丙基癸酸，5-甲基-2-丙基己酸，2-環己基戊酸，2-環己基戊酸甲酯，2-環己基戊酸乙酯，2-(2-環己基乙基)戊酸，2-(3-環己基丙基)戊酸，7-氟-2-丙基庚酸，8-氟-2-丙基辛酸，9-氟-2-丙基壬酸，5,5,5-三氟-2-丙基戊酸，2-氯-2-丙基戊酸和2-丙基-2-戊烯酸具有抑制活性星形細胞誘導生成的活性。
本發明涉及新化合物，其制備方法及其用途以及已知化合物的新用途。
因此，本發明涉及1)式(Ⅰ)化合物及其無毒鹽和酸加成鹽。 其中R1為有1個碳原子被1-3個氟原子取代的C1-10烷基；R2為羥基，C1-4烷氧基，被1個苯基取代的C1-4烷氧基或NR3R4，其中
R3和R4獨立地代表(ⅰ)氫，(ⅱ )C1-4烷基，(ⅲ )苯基，(ⅳ)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(ⅴ)含1個氮原子的4-7元雜環或(ⅵ)被苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基或含1個氮原子的4-7元雜環或R3和R4與其連接氮原子一起為含1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的4-7元飽和雜環或氨基酸殘基；只是R1不是F-(CH2)4-,F-(CH2)5-,F-(CH2)6-F3C-CH2-,2)含式(Ⅰ)化合物，其無毒鹽或其酸加成鹽作為活性成分的腦機能改進劑，3)式(Ⅰ)化合物及其無毒鹽和酸加成鹽制備方法，4)含式(Ⅹ)化合物，其無毒鹽或其酸加成鹽的腦機能改進劑 其中n為0或1；R11為氫或氯；R5為R7-CH2-或R8或R5和R11一起為C3-10亞烷基；
R7為F-(CH2)m-，其中m為4-6,F3C-CH2-，被1或2個氯原子取代的C2-10烷基或被1或2個C1-4烷氧基，C3-7環烷基，苯基或苯氧基取代的C1-5烷基；R8為(ⅰ)C3-10烷基，(ⅱ)C3-10烯基，(ⅲ)C2-10烷氧基，(ⅳ)C2-10烷硫基，(ⅴ)C3-7環烷基，(ⅵ)苯基或(ⅶ )苯氧基；R6為羥基，C1-4烷氧基，被1個苯基取代的C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10獨立地代表(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-4烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(ⅴ)含1個氮原子的4-7元雜環或(ⅵ)被苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基或含1個氮原子的4-7元雜環或R3和R4與其連接氮原子一起為含1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的4-7元飽和雜環或氨基酸殘基。
式(Ⅰ)中R1代表的有1個碳原子被1-3個氟原子取代的C1-10烷基指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基以及有1個碳原子被1,2或3個氟原子取代的這些基團的異構基團，并且所有這些基團都是優選的。尤其優選的基團是有1個碳原子被1-3個氟原子取代的C1-7烷基。
R2,R6代表的或在R3,R4,R9或R10中作為苯基取代基的C1-4烷氧基指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。而且優選R2或R6為羥基。
R3,R4,R5或R10代表的C1-4烷基指甲基，乙基，丙基，丁基及其異構基團。
R3,R4,R9或R10代表的含1個氮原子的4-7元雜環指吡咯，吡啶，吖庚因或其部分飽和環或完全飽和環(吡咯烷，哌啶等)，所有這些環都是優選的。尤其優選的環為吡啶。
R3,R4及其連接氮原子或R9,R10及其連接氮原子代表的含1個氮原子的4-7元飽和雜環指氮雜環丁烷，吡咯烷，哌啶或全氫化吖庚因，所有這些環都是優選的。尤其優選的環為哌啶。
R3,R4及其連接氮原子或R9,R10及其連接氮原子代表的含2個氮原子的4-7元飽和雜環指吡唑烷，咪唑烷，全氫化二嗪(哌嗪等)或全氫化二氮雜，所有這些環都是優選的。尤其優選的環為哌嗪。
R3,R4及其連接氮原子或R9,R10及其連接氮原子代表的含1個氮原子和1個氧原子的4-7元飽和雜環指噁唑烷，全氫化噁嗪(嗎啉等)或全氫化氧氮雜，所有這些環都是優選的。尤其優選的環為嗎啉。
R3,R4及其連接氮原子或R9,R10及其連接氮原子構成的氨基酸殘基指任何氨基酸殘基。該氨基酸殘基還包括其羧基轉化成的酯。例如，這些氨基酸殘基包括甘氨酸，丙氨酸，絲氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，蘇氨酸，纈氨酸，蛋氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，正亮氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，甲狀腺原氨酸，脯氨酸，羥基脯氨酸，色氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，精氨酸，賴氨酸，鳥氨酸，組氨酸殘基或其酯(C1-4烷基酯或苯甲基酯)。尤其優選的氨基酸為甘氨酸。
R7代表的C2-10烷基指乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基及其異構基團，而R7代表的C1-5烷基指乙基，丙基，丁基，戊基及其異構基團。
在R7中作為C1-5烷基的取代基的C1-4烷氧基指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基及其異構基團。R7代表的C3-7環烷基指環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基。
R8代表的C3-10烷基指丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，庚基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。尤其優選的基團為C3-7烷基。
R8代表的C3-10烯基指丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。C2-10烷氧基指乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，辛氧基，壬氧基，癸氧基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。C2-10烷硫基指乙硫基，丙硫基，丁硫基，戊硫基，己硫基，庚硫基，辛硫基，壬硫基，癸硫基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。C3-7環烷基指環丙基，環丁基，環戊基，環己基和環庚基，所有這些基團都是優選的。
R5和R11代表的C3-10亞烷基指亞丙基，亞丁基，亞戊基，亞己基，亞庚基，亞辛基，亞壬基，亞癸基及其異構基團，所有這些基團都是優選的。
在本發明式(Ⅰ)化合物中，實施例中所述化合物和以下化合物都是優選的。
(1) R1FH2C-(CH2)6-FH2C-(CH2)7-FH2C-(CH2)8-FH2C-(CH2)9-F2HC-(CH2)6-F2HC-(CH2)7-F2HC-(CH2)8-F2HC-(CH2)9-F3C-(CH2)6-F3C-(CH2)7-F3C-(CH2)8-F3C-(CH2)9-(2) 在本發明式(X)化合物中，實施例中所述化合物和以下化合物都是優選的。 在本發明中可用每種活性成分或兩種以上活性成分組合進行配方。
除另有說明而外，本發明還包括所有異構體。例如，烷基，烷氧基和烯基包括呈直鏈和支鏈的這些基團。烯基中的雙鍵包括E,Z和EZ混合型。由不對稱碳原子如支鏈烷基而產生的異構體也包括在本發明中。
本發明式(Ⅰ)化合物中R2為羥基或式(Ⅹ)化合物中R6為羥基的化合物可轉化成相應的鹽。無毒鹽和水溶性鹽是優選的。適宜鹽的具體例子如下堿金屬(鈉，鉀等)鹽，堿土金屬(鈣，鎂等)鹽，銨鹽，藥用有機胺(四甲銨，三乙胺，甲基胺，二甲基胺，環戊基胺，苯甲基胺，苯乙基胺，哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)氨基甲烷，賴氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺等)鹽。
式(Ⅰ)和(Ⅹ)的化合物還可轉化成相應的酸加成鹽。無毒鹽和水溶性鹽是優選的。適宜鹽的具體例子如下無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，硝酸鹽；有機酸如乙酸，乳酸，酒石酸，苯甲酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，isedthioatic酸，葡糖醛酸，葡糖酸鹽。
本發明式(Ⅰ)化合物制備方法如下(ⅰ)將式(Ⅱ)化合物 其中R1a為有1個碳原子被1或2個氟原子取代的C1-10烷基，而R2a為C1-4烷氧基；或式(Ⅴ)化合物 其中R1d為有1個碳原子被3個氟原子取代的C1-10烷基，而R2a如上述；或式(Ⅷ)化合物氫化 其中R1f為有1個碳原子被3個氟原子取代的C1-10烷基，而R2a如上述，(ⅱ)在堿性條件下將式(Ⅰ-a)化合物的酯水解 其中所有代號如上述，(ⅲ)將式(Ⅰ-b)的酰氯化合物 其中R1如上述；(ⅲ-1)與式(A)化合物反應HNR3R4(A)其中R3和R4如上述或(ⅲ-1)與式(H)化合物反應R2b-OH(H)其中R2b為被1個苯基取代的C1-4烷基。
式(Ⅰ)中NR3R4為含未酯化羧基的氨基酸殘基的化合物制備方法是將反應(ⅲ-1)所得式(Ⅰ-c)中NR3R4為其羧基被苯甲基酯化的氨基酸的化合物氫化 其中所有代號如上述。
式(Ⅱ)，(Ⅴ)，(Ⅷ)，(Ⅰ-a)和(Ⅰ-b)化合物可按反應式(A-1)和(A-2)所示得到。反應式(A-1) 反應式(A-2)
上述式中R1b為有1個碳原子被1個酮基取代的C1-10烷基，R1c為有1個碳原子被1個羥基取代的C1-10烷基，R1e為有1個碳原子被1個羥基或3個氟原子取代的C1-10烷基，X為甲磺酸根，甲苯磺酸根或鹵原子，而其它代號如上述。DAST為二乙基氨基三氟化硫，LDA為二異丙基氨化鋰，DBU為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯。
反應(ⅰ)的氫化是已知的，例如可在有機溶劑[四氫呋喃(THF)，二噁烷，乙醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇等]中用催化劑(鈀/炭，鈀，羥基鈀，乙酸鈀，鈀黑，鉑黑，鎳，Ranney鎳等)于常壓或高壓氫氣下0-80℃進行。
反應(ⅱ)中堿性條件下酯的水解是已知的，例如可在水可混的有機溶劑(THF，二噁烷，乙醇，甲醇，二甲氧基乙烷或這些溶劑中兩種或多種的混合物等)中用堿水溶液(氫氧化鉀，氫氧化鈉等)于-10至100℃下進行。
反應(ⅲ-1)的酰胺化反應已知，例如可用草酰氯進行后將所得化合物與式NR3R4中R3和R4如上述的胺在惰性有機溶劑(THF，二氯甲烷，甲苯，乙醚等)中于適宜堿(三乙胺等)存在或不存在下0-40℃反應。
氫化為同于上述的方法。
反應(ⅲ-2)已知，例如用草酰氯進行后將所得化合物與式R2b-OH中R2b如上述的醇在惰性有機溶劑(THF，二氯甲烷，甲苯，乙醚等)中在適宜堿(三乙胺等)存在或不存在下0-40℃反應。
本發明式(Ⅹ)化合物制備方法如下
(ⅰ)將式(Ⅺ)化合物 其中R7a為F-(CH2)m-,m為4-6,R6a為C1-4烷氧基，而n如上述；或式(ⅩⅢ)化合物氫化 其中R7c為F3C-CH2-，被1或2個氯原子取代的C2-10烷基或被1或2個C1-4烷基，G3-7環烷基，苯基或苯氧基取代的G1-5烷基，而R6a如上述，(ⅱ)將式(ⅩⅥ)化合物氫化 其中R8a為C3-10烷基，而其它代號如上述，(ⅲ)將式(ⅩⅧ)化合物 其中所有代號如上述，與式(D)化合物反應R8b-Br(D)其中R8b為C3-10烯基，或與式(E)化合物反應(R8c-S)2(E)其中R8c為C2-10烷基，(ⅳ)將式(ⅩⅨ)化合物 其中所有代號如上述，與式(F)化合物反應R8d- (F)其中R8d為C2-10烷基，(ⅴ)將式(ⅩⅩ)化合物 其中R8e為苯基，苯氧基或C3-7環烷基，R6a如上述，與式(G)化合物反應 其中n如上述；(ⅵ)將式(ⅩⅪ)化合物進行消去反應 其中R8f為C2-9烷基，X為甲磺酸根，甲苯磺酸根或鹵原子，而R6a和n如上述，(ⅶ)將式(Ⅹ-a)化合物 其中所有代號如上述，與四氯化碳反應，(ⅷ)將式(Ⅹ-d)化合物進行還原反應和氧化反應 其中所有代號如上述，(ⅸ)在堿性條件下將式(Ⅹ-a)化合物的酯水解 其中所有代號如上述，(x)將式(Ⅹ-b)的酰氯化合物 其中所有代號如上述，
(x-1)與式(B)化合物反應HNR9R10(B)其中R9和R10如上述或(x-2)與式(J)化合物反應R6b-OH (J)其中R6b為被1個苯基取代的C1-4烷基。
式(Ⅹ)中NR9R10為含未酯化羧基的氨基酸殘基的化合物制備方法是將反應(x-1)所得式(Ⅹ-c)中NR9R10為其羧基被苯甲基酯化的氨基酸的化合物氫化 其中所有代號如上述。
式(Ⅺ),(ⅩⅢ),(ⅩⅥ),(ⅩⅪ),(Ⅹ-a),(Ⅹ-b)和(Ⅹ-d)化合物可按反應(B-1),(B-2)和(B-3)所示得到。
反應式(B-1) 反應式(B-2) 反應式(B-3)
反應式中R7b為HO-(CH2)n-,n如上述，R7d為HO-(CH2)n-,n如上述，或F3C-CH2-或被1或2個氯原子取代的C2-10烷基或被1或2個C1-4烷氧基，C3-7環烷基，苯基或苯氧基取代的C1-5烷基，而其它代號如上述。DAST和LDA如上述，LAH為氫化鋰鋁，PDC為重鉻酸吡啶鎓。
在本說明書所示每一反應中產物可按常規方法提純，例如可通過常壓或低壓蒸餾，高效液相層析，薄層層析或硅膠或硅酸鎂柱層析，洗滌或重結晶進行。可在每一反應后或在一系列反應后進行提純。
本發明中原料和試劑本身已知或可按已知方法得到。
例如，式(Ⅶ)化合物中下式化合物已市售 式(ⅩⅤ)化合物中下式化合物已市售 式(ⅩⅩ)化合物中下式化合物也已市售 式(Ⅵ)化合物中下式化合物可按已知方法得到 例如可用已市售的下式化合物和已市售的三苯膦得到 2-丙基戊酸及其無毒鹽制備方法已見于US4127604的說明書。
本發明式(Ⅰ)和(Ⅹ)化合物及其無毒鹽和酸加成鹽可用于改進動物，包括人類且尤其是人類的大腦機能，因為這些化合物具有改進星形細胞機能的活性并且其毒性很低。目標病癥具體例子如下神經變性疾病(如Alzheimer病，肌萎縮性脊髓側索硬化，進行性核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮)，中風或外傷引起的神經元機能障礙[如Demyelinative病(多發性硬化等)，腦瘤(星形細胞瘤等)，感染(腦膜炎，腦膿腫，Creutzfeldt-Jakob病，AIDS病性癡呆等)]。
例如在標準的實驗室試驗中證實了以下效果。
試驗1改進星形細胞機能的效果制備星形細胞培養物去除腦膜后將新生鼠(1天齡)的分離大腦放在霜蓋玻璃載玻片上并切碎。試樣用胰蛋白酶(0.25％)和DNaseⅠ(0.02％)蒸煮后懸浮在10％FCS-DMEM中并進行離心分離。再懸浮在10％FCS-DMEM后將懸浮液分散在培養皿中并于37℃下5％CO2氣氛中培養。在培養后24小時進行攪拌/洗滌后從培養皿中去除未粘連細胞。應注意，粘連細胞群體由95％以上的GFAP陽性細胞構成。
GFAP含量和GABAA受體反應提高星形細胞機能的效果用以下參數評價因GFAP含量增加帶來的抑制和GABAA受體反應消失方面的抑制。因此，在1DIV加入丙戊酸鈉(Sigma Chem.C0.,USA)后于7DIV進行全細胞模式電壓夾方法以測定GABA(3×10-5M)誘發的Cl-電流。以Cl-電流作為GABA反應指數。此外，于11DIV按ELISA方法確定GFAP含量。
結果列子表1，其中GFAP含量以對照組的比率表示。
表1改進星形細胞機能的效果
*VPA丙戊酸鈉從表1中可以看出，丙戊酸鈉已使GABAA受體反應降低發生逆轉并且GFAP含量(活性星形細胞指數)明顯受到抑制。
基于這些發現可以看出，丙戊酸鈉顯示出有效改進星形細胞機能的效果。
試驗2抗活性星形細胞的GABAA受體反應再生效果同于試驗1制備和培養星形細胞。在14DIV，將活性星形細胞進行系列繼代移植(105個細胞/培養皿)。將這樣粘連的活性星形細胞洗滌后轉入含本發明開發的有效化合物的培養基中。系列繼代移植后14DIV按試驗1說明的方法試驗GABAA受體反應。
結果列于表2和3。
表2
表3
表3(續)
*VPA丙戊酸鋼**2-PNA:2-丙基壬酸從表2和3中可以看出，每一活性成分均顯示出明顯的對GABAA受體反應損失的再生效果。這一發現表明，有關的試驗化合物可有效地將活性星形細胞轉化為星形細胞。
試驗3對共生神經元-星形細胞共同培養體系中細胞壞死的抑制效果同于試驗1制備的星形細胞培養14天。將先期從19天齡胎兒鼠大腦分離得到的神經元(3×104個細胞/井)加入培養的星形細胞(3×105個細胞/井)中并使其生長。在培養工藝期間，觀察神經元存活率和神經元樹突延伸/分支。應注意，初期將丙戊酸鈉(3mM)和星形細胞同時加入神經元中，并且新制得的含本發明化合物(3mM)的類似培養基然后以3-4天間隔加入。
結果列于表4。
表4對神經元壞死的抑制效果
VPA丙戊酸鈉對照組中幾乎所有神經元都壞死，而并沒有觀察到樹突生成。但是，在丙戊酸鈉處理的培養物中觀測到明顯的神經元存活率和樹突生成。
試驗4對試驗性腦局部缺血的效果建立試驗性腦局部缺血模型使戊巴比妥麻醉的鼠脊椎動脈兩側凝固，并且過7天進行分離。先期經手術露出的局部缺血鼠的兩側頸總動脈機械結扎20分鐘。去除結扎后立即連續4天每天一次給鼠i.p.注射丙戊酸鈉(300mg/kg)。在去除結扎后5-6天，監測條件回避試驗中的移動情況。
條件回避試驗中的移動情況使用暗/亮箱中的梯級模型。讓放在帶有關閉連接門的格柵底板箱的暗區中的動物熟悉環境1分鐘。然后將門開10秒。經開啟的門上到亮區中的鼠在條件回避試驗中被認為顯陽性。在該試驗中被認為顯陰性的動物放回暗區并讓門關閉10秒，然后讓其足部接受50秒2mA電擊。經電擊還未移動到箱的亮區的那些鼠從試驗中去除。上述程序以30分鐘間隔每天重復5次試驗。2天內總共進行10次試驗。
所得數據顯示在

圖1中。與局部缺血的對照組(2.8±0.8)相比，由正常和假操作組記下的頻率分別為6.1±0.7和4.8±0.8。但是，在丙戊酸鈉處理組中則記錄下5.3±0.8的數據，這表明由局部缺血腦的再循環誘發的學習條件回避反應中的移動障礙可通過本發明化合物得到改善。
本發明中每一活性成分及其無毒鹽和酸加成鹽的毒性很低。例如，丙戊酸鈉用于鼠口服的急性毒性(LD50)為1700mg/kg(MerckIndex,11,pp1559)。因此，可預期本發明中每一活性成分均可安全地作藥用。
本發明式(Ⅰ)和(Ⅹ)化合物及其無毒鹽和酸加成鹽可用于改善大腦機能，因為這些化合物具有改善星形細胞機能的活性。
例如，這些化合物預期可用于防治神經變性疾病(如Alzheimer病，肌萎縮性脊髓側索硬化，進行性核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮)，中風或外傷引起的神經元機能障礙，Demyelinative病(多發性硬化等)，腦瘤(星形細胞瘤等)，感染(腦膜炎，腦膿腫，Creutzfeldt-Jakob病，AIDS病性癡呆等)。
為達到上述目的，本發明中每一活性成分，其無毒鹽和酸加成鹽通常可全身或局部投用，一般是口服或胃腸外投用。
投用劑量根據年齡，體重，癥狀，期望達到的效果，投用途徑和治療時間等確定。就成人而言，口服劑量/人/劑一般1-1000mg，每天可分幾次服用，而胃腸外用藥(優選i.v.注射投用)劑量/人/劑一般為100μg-100mg，同樣每天可分幾次服用。
如上所述，用藥劑量取決于各種條件，因此也可使用藥劑量低于或高于上列范圍。
本發明化合物服用時可制成口服固體組合物，液體組合物或其它組合物，胃腸外投用的注射液，搽劑或栓劑等。
口服固體組合物包括壓片，丸，膠囊，可分散粉和粒劑。
這些組合物中，一或多種活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羥丙基纖維素，微晶纖維素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，硅鋁酸鎂等)混合。
這些組合物中還可按常規包括除惰性稀釋劑以外的其它物質如潤滑劑(如硬脂酸鎂等)，崩解劑(如甘醇酸纖維素鈣等)，穩定劑和溶解助劑(如谷氨酸等)。
片或丸必要時可用胃或腸溶物質(如糖，明膠，羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二酸鹽等)包衣或進行兩次以上包衣。而且，包衣還可包括可吸收材料如明膠膠囊內含物。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
口服液態組合物包括藥用乳液，溶液，糖漿和酏劑。在這些組合物中一或多種活性成分含于本領域常用惰性稀釋劑(凈化水，乙醇等)中。
除惰性稀釋劑之外，這些組合物中還可包括佐藥(如潤濕劑，懸浮劑等)，甜味劑，調味劑，香料和防腐劑。
其它口服組合物包括可按已知方法得到并且包括一或多種活性化合物的噴霧組合物。這些噴霧組合物中除惰性稀釋劑而外還可包括其它物質如穩定劑(硫酸鈉等)，等滲緩沖系(氯化鈉，檸檬酸鈉，檸檬酸等)。為制成這些噴霧組合物，可采用例如US2868691或3095355(其全部分開內容供本文參考)中所述方法。
胃腸外投用的注射液包括無菌水或非水溶液，懸浮液或乳液。水溶液，懸浮液包括注射用蒸餾水和生理鹽水。非水溶液，懸浮液包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，醇如乙醇，POLYSORBATE80(注冊商標)等。
注射液還可包括惰性稀釋劑以外的其它物質如防腐劑，潤濕劑，乳化劑，分散劑，穩定劑(人血清白蛋白，乳糖)，助劑如溶解助劑(精氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，聚乙烯基吡咯烷酮等)。
可通過例如持菌過濾器過濾，組合物中加滅菌劑或輻照等辦法使這些注射液滅菌。這些注射液也可經凍干法制成無菌固體組合物并在投用前夕將其溶于注射用滅菌水或某些其它滅菌稀釋劑中。
其它胃腸外投用組合物包括外用液體，皮膚搽劑，軟膏，直腸給藥栓劑和陰道給藥栓劑，這些組合物可包括一或多種活性成分并可按本身已知的方法得到。
以下參考例和實施例詳述本發明，但并不限制本發明。
括號中的溶劑表示展開或洗脫溶劑，所用溶劑比例為層析分離時的體積比。
除另有說明而外，“NMR”在甲醇-d(CD3OD)液中測定，而“IR”用液膜法測定。
參考例1 氬氣下將(1-甲氧羰基-1-亞丁基)三苯基正磷(5.52g)加入5-羥基戊醛(1.00g)的苯(15ml)溶液中，混合物80℃攪拌15小時。反應混合物減壓濃縮后剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)提純而得題示化合物(1.17g)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.42(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)參考例2 氬氣下向參考例1所得化合物(389mg)的四氫呋喃(THF)(5ml)溶液中依次加入二甲亞砜(5ml)，三乙胺(3ml)和三氧化硫吡啶配合物(619mg)。反應液用乙醚稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=7∶1)提純而得題示化合物(268mg)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)參考例3 氬氣下-78℃將參考例2所得化合物(268mg)的無水二氯甲烷(2ml)溶液滴入二乙基氨基三氟化硫(DAST)(393μl)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中。混合物0℃攪拌2.5小時后用乙醚稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)提純而得題示化合物(275mg)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.49(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)參考例5 THF(6ml)冷至-78℃后向其中加入二異丙基酰胺(LDA)(2.94ml)并攪拌。再向混合物中加入4,4,4-三氟丁酸乙酯(1.00g)并于-78℃攪拌20分鐘。然后向混合物中滴入丙醛(0.47ml)并于-78℃攪拌15分鐘。加2N鹽酸使反應混合物酸化后用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)提純而得題示化合物(875mg)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)參考例6 將參考例5所得化合物(875mg)溶于二氯甲烷(10m1)和三乙胺(1ml)的混合物液中。混合物冷至0℃后滴入甲磺酰氯(0.446ml)并于0℃攪拌30分鐘。再將反應混合物倒入水中并用乙醚萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)而得題示化合物(540mg)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)參考例7
向參考例6所得化合物(540mg)的苯(5ml)溶液中滴入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(1ml)。混合物回流2小時后倒入水中并用乙醚萃取。有機層依次用2N鹽酸，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)提純而得題示化合物(335mg)，其物理數據如下。
TLC:Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)實施例1 氬氣下向參考例3所得化合物(275mg)的乙醇(3ml)溶液中加入10％鈀/炭(30mg)。混合物在氫氣和室溫下充分攪拌8小時后經Celite過濾并將濾液減壓濃縮而得題示化合物，其物理數據如下。
TLC:Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)實施例2
向實施例1所得化合物的乙醇(8ml)溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(2ml)。混合物70℃攪拌2小時后減壓濃縮。剩余物中加2N鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1-2∶1)而得游離酸化合物(238mg)。向該化合物的乙醇(5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.06ml)并將混合物減壓濃縮而得題示化合物，其物理數據如下。
TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)1R:ν3392,2935,2871,1557,1456,1416,1318,1173,1123,1058cm-1；NMR:δ5.87(1H,tt),2.22(1H,m),1.98-1.23(12H,m),0.94(3H,t).
實施例2(1)-2(10)可用相應的醛按照與參考例1→參考例2→參考例3→實施例1→實施例2或參考例1→參考例3→實施例1→實施例2或參考例1→實施例1→實施例2的反應相同的程序得到以下化合物。
實施例2(1) TLC:Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)；1R(KBr):ν3436,2963,2937,2875,1639,1558,1495,1412,1326,1195,1123,1048,964,583cm-1；NMR:δ5.89(1H,tt),2.23(1H,m),1.2-2.0(8H,m),0.95(3H,t).
實施例3(1)-3(5)用相應化合物代替實施例3中的4-甲氧基苯胺并按照與實施例3或實施例3→實施例1的反應相同的程序可得到以下化合物。實施例3(1) TLC:Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1R(KBr)ν3280,3090,2955,2875,1640,1553,1498,1459,1393,1357,1286,1255,1220,1206,1155,1136,1098,1045,1027,1004,836,743,693,658,580,539,491,426cm-1；NMR:δ7.45-7.10(5H,m),5.90-5.60(1H,br),4.45(2H,d),2.20-1.85 3H,m),1.80-1.10(8H,m),0.90(3H,t).
實施例3(2) TLC:Rf0.38(氯仿∶甲醇=10∶1)1R(KBr):ν3293,3253,3189,3133,2955,2875,1660,1603,1547,1484,1467,1413,1396,1329,1298,1261,1201,1147,1098,1053,1021,942,887,813,747,712,636cm-1；NMR:δ8.56(1H,d),8.35(1H,d),8.21(1H,dd),7.61(1H,s),7.30(1H,dd),2.35-1.90(3H,m),1.90-1.20(8H,m),0.93(3H,t).實施例3(3) TLC:Rf0.20(氯仿∶甲醇=10∶1)[α]D-25.39(c=1.01,EtOH)1R(KBr):ν3293,3089,2940,2878,1719,1646,1547,1466,1397,1377,1360,1327,l287,1260,1222,1210,1132,1054,1025,946,837,659,592,422cm-1；NMR:δ9.20-8.60(1H,br),6.40-6.00(1H,br),4.75-4.40(1H,br),2.30-1.10(11H,br),100-0.85(3H,br).
實施例3(4) TLC:Rf0.29(氯仿∶甲醇=10∶1)1R(KBr):ν3302,2960,2876,2664,1694,1661,1591,1552,1451,1414,1359,1288,1257,1194,1148,1093,1050,1016,948,911,815,756,685,665,665,564cm-1；NMR(CDCl3+CD3OD):δ8.07(1H,dd),7.98(1H,d),7.78(1H,dd),7.41(1H,t),2.42-1.90(3H,m),1.85-1.15(8H,m),0.93(3H,t).實施例3(5) TLC:Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)1R(KBr):ν3031,2960,2875,1733,1498,1456,1392,1256,1210,1148,748,700cm-1；NMR(CDCl3):δ7.30-7.19(5H,m),4.32(2H,t),2.94(2H,t),2.40-2.25(1Hm),2.10-1.85(2H,m),1.80-1.10(8H,m),0.86(3H,t).
參考例4 氬氣下-78℃將參考例1所得化合物(400mg)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中滴入DAST(316μl)的無水二氯甲烷(2ml)溶液中。混合物0℃攪拌1.5小時后用乙醚稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)提純而得題示化合物(132mg)，其物理數據如下。TLC:Rf0.67(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)實施例4 氬氣下向參考例4所得化合物(132mg)的乙醇(2ml)溶液中加入10％鈀/炭(10mg)。混合物氫氣中室溫下充分攪拌2小時后經Celite過濾并用乙酸乙酯洗滌。有機層減壓濃縮而得題示化合物，其物理數據如下。TLC:Rf0.48(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)實施例5 氬氣下0℃向二異丙胺(1.3ml)的無水THF(10ml)溶液中滴入1.6M正丁基鋰的己烷(4.6ml)溶液。混合物攪拌30分鐘后-78℃向其中滴入乙酸乙基苯基酯(1.00g)的THF(3ml)溶液。混合物再攪拌40分鐘后向其中滴入1-碘丙烷(1.24g)的THF(2ml)溶液和六甲基磷酰胺(2ml)的混合物。混合物再攪拌3小時后用乙醚稀釋，依次用飽和氯化銨水溶液，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)提純而得題示化合物(788mg)，其物理數據如下。TLC:Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)實施例6 氬氣下0℃向2-羥基戊酸甲酯(300mg)的二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)溶液中加入氫化鈉(109mg)。混合物室溫下攪拌30分鐘后向其中滴入1-碘丙烷(266μl)。混合物再攪拌8小時后用乙醚稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=30∶1)提純而得題示化合物(91mg)，其物理數據如下。TLC:Rf0.75(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)實施例7 向實施例4所得化合物的乙醇(2ml)溶液中加入5N氫氧化鈉溶液(0.5ml)。混合物60℃下攪拌2小時后減壓濃縮。剩余物經2N鹽酸酸化后用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1-2∶1)提純而得游離酸化合物(112mg)。向上述化合物的乙醇(2ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(534μl)。混合物減壓濃縮而得題示化合物，其物理數據如下。TLC:Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)1R:ν3368,2934,2862,1557,1455,1417,1318,1044,749cm-1；NMR:δ4.43(2H,td),2.23(1H,m),1.85-1.20(12H,m),0.94(3H,t).
實施例7(1)-7(22)用相應醛按照與參考例1→參考例4→實施例4→實施例7或參考例1→實施例4→實施例7的反應相同的程序可得到以下化合物。
實施例7(1) TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ4.43(2H,td),2.23(1H,m),1.22-1.89(14H,m),0.95(3H,t).
實施例7(2) TLC:Rf0.74(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR:δ4.43(2H,td),2.22(1H,m),1.20-1.85(16H,m),0.94(3H,t).
實施例7(3) TLC:Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ2.32(1H,m),1.97-1.80(1H,br),1.77-1.03(14H,m),1.00-0.70(5H,m).
實施例7(4) TLC:Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ2.13(1H,m),1.80-1.05(17H,m),1.00-0.73(5H,m).
實施例7(5) TLC:Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ2.17(1H,m),1.78-1.05(19H,m),1.00-0.70(5H,m).
實施例7(6) TLC:Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ7.30-7.05(5H,m),3.00-2.85(1H,m),2.70-2.40(2H,m),1.70-1.10(4H,m),0.87(3H,t).實施例7(7) TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ7.39-7.00(5H,m),2.60(2H,t),2.21(1H,m),1.75-1.15(8H,m),0.89(3H,t).
實施例7(8) TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ7.35-7.00(5H,m),2.58(2H,t),2.30-2.05(1H,m),1.80-1.10(10H,m),0.89(3H,t).
實施例7(9) TLC:Rf0.21(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)NMR:δ7.20(2H,m),5.92(3H,m),3.99(2H,m),2.27(1H,m),1.31-1.89(8H,m),0.95(3H,m).實施例7(10) TLC:Rf0.26(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ3.55-3.35(4H,m),2.36-2.15(1H,m),1.95-1.23(6H,m),1.16(3H,t),0.91(3H,t).
實施例7(11) TLC:Rf0.16(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR:δ3.40(2H,t),3.29(3H,s),2.35-2.15(1H,br),1.92-1.20(6H,m),0.91(3H,t).
實施例7(12) TLC:Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ3.50-3.20(5H,m),2.30-2.05(1H,br),1.75-1.15(8H,m),0.90(3H,t).實施例7(13) TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ3.55-3.38(4H,m),2.30-2.08(1H,m),1.70-1.20(8H,m),1.16(3H,t),0.90(3H,t).
實施例7(14) TLC:Rf0.32(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ345-3.30(2H,m),3.30(3H,s),2.30-2.05(1H,m),1.70-1.15(10H,m),0.95-0.80(3H,br).
實施例7(15) TLC:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)NMR:δ2.32(1H,m),1.02-1.74(7H,m),0.92(9H,m).實施例7(16) TLC:Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ2.15(1H,m),1.70-1.10(9H,m),1.00-0.75(9H,m).
實施例7(17) TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ2.25-2.08(1H,m),1.65-1.05(13H,m),0.90(3H,t),0.87(6H,d).
實施例7(18) TLC:Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ2.30-2.05(1H,m),1.67-1.07(11H,m),0.90(3H,t),0.87(6H,d).實施例7(19) TLC:Rf0.34(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ2.22-2.05(1H,m),1.65-1.05(13H,m),0.88(3H,t),0.85(6H,t).
實施例7(20) TLC:Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)NMR:δ2.20-2.00(1H,br),1.65-1.10(8H,m),0.95-0.80(12H,m).
實施例7(21) TLC:Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ2.24(1H,m)1.13-1.70(10H,m),0.92(12H,m).實施例7(22) TLC:Rf0.47(氯仿∶甲醇=10∶1)NMR:δ3.53(2H,t),2.28-2.10(1H,m),2.85-1.20(12H,m),0.90(3H,t).
實施例7(23)-7(33)按照實施例7相同的程序用實施例5所得化合物或用相應乙酸酯代替實施例5中的乙酸乙基苯基酯按同于實施例5的方法得到的化合物或用相應戊酸酯代替乙酸乙基苯基酯并用相應化合物代替實施例5中的1-碘丙烷按同于實施例5的方法得到的化合物或者接照與實施例5-實施例4→實施例7的反應相同的程序用相應羧酸酯代替乙酸乙基苯基酯并用3-溴-1-丙烯代替1-碘丙烷可得到以下化合物。
實施例7(23) TLC:Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ7.40(2H,m),7.20(3H,m),3.45(1H,m),2.00(1H,m),1.65(1H,m),1.30(2H,m),0.95(3H,t).實施例7(24) TLC:Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ7.20(2H,m),6.90(3H,m),4.35(1H,m),1.90(2H,m),1.55(2H,m),0.95(3H,m).
實施例7(25) TLC:Rf0.24(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)NMR:δ1.02-2.05(14H,m),0.92(3H,t).
實施例7(26) TLC:Rf0.5(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ1.00-2.04(16H,m),0.94(3H,t).
實施例7(27) TLC:Rf0.56(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ3.24(1H,dd),2.63(1H,t),2.60(1H,t),1.30-1.90(10H,m),0,97(3H,t),0.94(3H,t).
實施例7(28) TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)NMR:δ5.85(1H,m),4.98(2H,m),2.00-2.50(3H,m),1.20-1.70(4H,m),0.93(3H,m).
實施例7(29) TLC:Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ5.80(1H,m),5.03-4.90(2H,m),2.27-1.95(3H,m),1.65-1.15(10H,m),0.89(3H,t).
實施例7(30) TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)NMR:δ2.19(1H,m),1.65-1.12(12H,m),0.90(3H,t),0.89(3H,t).
實施例7(31) TLC:Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)NMR:δ2.30-2.07(1H,m),1.65-1.10(10H,m),0.95-0.75(6H,m).
實施例7(32) TLC:Rf0.31(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)NMR:δ2.27-2.08(1H,m),1.65-1.15(18H,m),0.95-0.85(6H,m).
實施例7(33) TLC:Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)NMR:δ2.25(1H,m),1.20-1.70(14H,m),0.93(6H,m).
實施例7(34)-7(38)按照與實施例7相同的程序用實施例6所得化合物或用相應碘代烷代替實施例6中的1-碘丙烷按同于實施例6的方法得到的化合物可得到以下化合物。
實施例7(34) TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ3.45-3.65(2H,m),3.71(1H,td),1.30-1.70(5H,m),0.91(6H,t).
實施例7(35) TLC:Rf0.29(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)NMR:δ3.64(2H,m),3.35(1H,q),1.72-1.25(4H,m),1.19(3H,t),0.92(3H,t).
實施例7(36) TLC:Rf0.5(乙酸乙酯)NMR:δ3.66(2H,m),3.28(1H,m),1.32-1.74(8H,m),0.96(6H,t)實施例7(37) TLC:Rf0.5(乙酸乙酯)NMR:δ3.66(2H,m),3.26(1H,m),1.30-1.76(10H,m),0.96(6H,t).
實施例7(38) TLC:Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)NMR:δ3.67(2H,m),3.30-3.15(1H,m),1.72-1.10(12H,m),0.98-0.83(6H,m).
實施例8 室溫下向2-丙基辛酸(500mg)的無水苯(5ml)溶液中加入草酰氯(350ml)。混合物50℃攪拌30分鐘后減壓濃縮而得酰氯。0℃將該酰氯的THF(3ml)溶液滴入50％二甲基胺(3ml)溶液中。混合物再攪拌1小時后用乙醚稀釋，依次用2N鹽酸，水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)提純而得題示化合物(412mg)，其物理數據如下。TLC:Rf0.43(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1R:ν2957,2928,2857,1661,1646,1466,1414,1397,1337,1262,1155,1111cm-1；NMR(CDCl3):δ3.04(3H,s),2.96(3H,s),2.65(1H,m),1.10-1.85(14H,m),0.87(3H,t),0.86(3H,t).
實施例8(1)-8(6)按照與實施例8相同的程序用相應的羧酸和相應的胺可得到以下化合物。
實施例8(1) TLC:Rf0.19(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR:δ5.70-5.30(1H,br),2.81(3H,d),2.02(1H,m),1.80-1.10(8H,m),0.89(6H,t).
實施例8(2)
TLC:Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR:δ3.06(3H,s),2.97(3H,s),2.68(1H,m),1.75-1.45(2H,m),1.45-1.10(6H,m),0.89(6H,t).
實施例8(3) TLC:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR(CDCl3):δ5.64(1H,brs),5.43(1H,brs),2.11(1H,m),1.10-1.80(14H,m),0.90(3H,t),0.86(3H,t).
實施例8(4) TLC:Rf0.64(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)NMR(CDCl3):δ5.22(1H,brd),4.10(1H,m),1.91(1H,m),1.18-1.75(14H,m),1.14(6H,d),0.88(3H,t),0.86(3H,t).
實施例8(5) TLC:Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ3.59(2H,t),3.49(2H,t),2.73-2.58(1H,m),1.75-1.45(9H,m),1.45-1.10(11H,m),0.93-0.81(6H,m).
實施例8(6) TLC:Rf0.20(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)NMR:δ3.67(4H,s),3.68-3.60(2H,m),3.59-3.49(2H,m),2.69-2.52(1H,m),1.74-1.51(2H,m),1.50-1.08(12H,m),0.93-0.80(6H,m).
實施例9 氬氣下0℃向二異丙胺(1.6ml)的無水THF(10ml)溶液中滴入1.6M正丁基鋰的己烷(5.9ml)溶液。混合物攪拌30分鐘后-78℃向其中滴入2-丙基戊酸甲酯(1.00g)的THF(3ml)溶液。混合物攪拌15分鐘后再攪拌20分鐘。-78℃再向反應混合物中加入四氯化碳(1.17g)的THF(2ml)溶液。混合物室溫再攪拌80分鐘后向其中加入1N鹽酸。所得混合物用乙醚稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)提純而得題示化合物，其物理數據如下。TLC:Rf0.45(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)NMR(CDCl3):δ3.76(3H,s),2.1-1.8(4H,m),1.6-1.1(4H,m),0.92(6H,t).
實施例10 氬氣下0℃向實施例9所得化合物(600mg)的無水乙醚(10ml)溶液中加入氫化鋰鋁(119mg)。混合物攪拌30分鐘后用乙醚稀釋劑，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)提純而得2-氯-2-丙基戊醇。氬氣下向上述化合物的無水二氯甲烷(14ml)溶液中加入4A分子篩(1.5g)和重鉻酸吡啶鎓(1.29g)。混合物室溫下攪拌3小時后用乙醚稀釋并用硅膠過濾。濾液減壓濃縮后剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=40∶1)提純。向所得醛化合物的極丁醇(3ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(0.2ml)。然后將氯化鈉(248mg)和磷酸一鈉二水合物(215mg)的水(1ml)溶液加入混合物中。混合物再于室溫下攪拌30分鐘后用乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)提純而得游離酸化合物(150mg)。向上述化合物的乙醇(3ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(800ml)。混合物減壓濃縮而得題示化合物(134mg)，其物理數據如下。TLC:Rf0.11(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)1R(KBr):ν3449,2963,2876,1600,1433,1402,1132,763,665cm-1；NMR:δ1.28-2.14(8H,m),0.95(6H,t).實施例11 市售(±)-乙基己酸(5g)和奎寧(5.6g)加熱溶于50％含水丙酮中。混合物放置過夜后過濾出沉淀的晶體。該粗晶體加壓干燥后用含水丙酮(6次)重結晶。再將所得晶體溶于稀鹽酸中并用乙醚萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后干燥和減壓濃縮而得題示化合物(190mg)，其物理數據如下。[α]D-8.7°(c=2.59,CHCl3)；1R:ν2964,2876,1708,1461,1290,1231cm-1.
參考例8 氬氣下將二異丙基氨化鋰的庚烷-四氫呋喃-乙基苯溶液(2M，5ml)加入THF(5ml)中。混合物冷至-70℃后向溶液中加入戊酸甲酯(1.33ml)的THF(3ml)溶液。所得混合物再于-70℃下攪拌30分鐘后向反應混合物中滴入丙醛(0.72ml)的THF(3ml)溶液。混合物再于-70℃下攪拌15分鐘后向反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取后有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=9∶l)提純而得羥基化合物(752mg)。氬氣下將三乙胺(0.57ml)加入上述化合物(550mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。混合物冷至-20℃后向該溶液中滴入甲磺酰氯溶液(0.29ml)。混合物-20℃至-10℃下攪拌30分鐘后倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌后干燥并減壓濃縮而得題示化合物，該化合物可不經提純而用于下一反應步驟。
實施例12 向參考例8所得化合物的苯(10ml)溶液中加入DBU(0.56ml)并于室溫下攪拌16小時。將反應液例入冷的1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取。該萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后干燥并減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=20∶1)而得題示化合物(164mg)和EZ混合物(114mg)。
實施例13 向實施例12所得E化合物(160mg)中加入1N氫氧化鈉水溶液。混合物室溫下攪拌1小時和50℃攪拌1小時后室溫再攪拌12小時。反應液有乙醚稀釋后加水。溶液分離后水層用1N鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。該萃取液依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥后減壓濃縮。剩余物經硅膠柱層析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1-2∶1)提純而得游離酸化合物(117mg)。向上述化合物的二噁烷溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液。混合物凍干而得題示化合物，其物理數據如下。TLC:Rf0.22(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)1R(KBr):ν3436,2962,2933,2872,1649,1558,1461,1411,1111849,798cm-1配方例1制備片劑以下化合物按常規方法混合后沖壓成每片含100mg活性成分的100片。
5,5,5-三氟-2-丙基戊酸鈉 10g甘醇酸纖維素鈣(崩解劑)200mg硬脂酸鎂(潤滑劑) 100mg微晶纖維素 9.7g配方例2制備片劑以下化合物按常規方法混合后沖壓成每片含100mg活性成分的100片。
2-丙基戊酸鈉10g甘醇酸纖維素鈉(崩解劑)200mg硬脂酸鎂(潤滑劑) 100mg微晶纖維素 9.7g圖1示出了丙戊酸鈉對腦局部缺血的效果。
權利要求
1．式(Ⅹ)化合物或其無毒鹽或酸加成鹽在制備預防和/或治療神經變性疾病的藥物方面的用途 其中n是0或1；R11為氫或氯；R5為R7-CH2-或R8，或R5和R11一起為C3-10亞烷基；R7為F-(CH2)m-，其中m為4-6,F3C-CH2-，被1或2個氯原子取代的C2-10烷基或被1或2個C1-4烷氧基，C3-7環烷基，苯基或苯氧基取代的C1-5烷基；R8為(ⅰ)C3-10烷基，(ⅱ)C3-10烯基，(ⅲ)C2-10烷氧基，(ⅳ)C2-10烷硫基，(ⅴ)C3-7環烷基，(ⅵ)苯基或(ⅶ)苯氧基；R6為羥基，C1-4烷氧基，被1個苯基取代的C1-4烷氧基或NR9R10，其中R9和R10獨立地代表(ⅰ)氫，(ⅱ)C1-4烷基，(ⅲ)苯基，(ⅳ)被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基，(ⅴ)含1個氮原子的4-7元雜環或(ⅵ)被苯基取代的C1-4烷基，被C1-4烷氧基或羧基取代的苯基或含1個氮原子的4-7元雜環，或與其連接氮原子一起為含1或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子的4-7元飽和雜環或氨基酸殘基。
2．如權利要求1的用途，其中該神經變性疾病是中風或外傷引起的神經元機能障礙。
3．如權利要求1的用途，其中該神經變性疾病是腦瘤。
4．如權利要求1的用途，其中該神經變性疾病是感染。
5．如權利要求1的用途，其中該神經變性疾病是脫神經髓鞘病。
6．如權利要求1的用途，其中該疾病是Alzheimer病，肌萎縮性脊髓側索硬化，進行性核上麻痹，橄欖體腦橋小腦萎縮，多發性硬化，星形細胞瘤，腦膜炎，腦膿腫，Creutzfeldt-Jakob病，AIDS病性癡呆。
7．如權利要求1的用途，該化合物為7-氟-2-丙基庚酸，8-氟-2-丙基辛酸，9-氟-2-丙基壬酸，5,5,5-三氟-2-丙基戊酸。
8．如權利要求1的用途，該化合物為2-丙基戊酸，2-丙基庚酸，2-丙基己酸，2-丙基癸酸，2-丙基辛酸，2-丙基壬酸，4-甲基-2-丙基戊酸，5-甲基-2-丙基己酸，7-甲基-2-丙基辛酸，6-甲基-2-丙基庚酸，5-乙基-2-丙基庚酸，5,5-二甲基-2-丙基己酸，6,6-二甲基-2-丙基庚酸，2-乙基己酸，2-氯-2-丙基戊酸。
9．如權利要求1的用途，該化合物為7-氯-2-丙基庚酸，2-苯甲基戊酸，2-(3-苯基丙基)戊酸，6-苯基-2-丙基己酸，5-苯氧基-2-丙基戊酸，2-環己基甲基戊酸，2-(2-環己基乙基)戊酸5-環己基-2-丙基戊酸，2-(2-乙氧基乙基)戊酸，2-(2-甲氧基乙基)戊酸，5-甲氧基-2-丙基戊酸，5-乙氧基-2-丙基戊酸，6-甲氧基-2-丙基己酸，2-苯基戊酸，2-苯氧基戊酸，2-環戊基戊酸，2-環己基戊酸，2-戊硫基戊酸，2-丙基-4-戊烯酸，2-丙基-7-辛烯酸，2-丙氧基戊酸，2-乙氧基戊酸，2-丁氧基戊酸，2-戊氧基戊酸，2-己氧基戊酸，2-丙基-2-戊烯酸，
10．如權利要求1的用途，該化合物為2-丙基-N,N-二甲基辛酰胺，2-丙基-N-甲基戊酰胺，2-丙基-N,N-二甲基戊酰胺，2-丙基辛酰胺，2-丙基-N-異丙基辛酰胺。
11．如權利要求1的用途，該化合物為4-哌啶子基羰基癸烷，4-嗎啉代羰基癸烷。
全文摘要
式(Ⅹ)化合物及其無毒鹽或酸加成鹽可用于預防和治療神經變性疾病(如Alzheimer病等)以及因中風或外傷引起的神經元機能障礙(如多發性硬化等)等各種病癥,式(Ⅹ)中R
文檔編號C07C233/25GK1322524SQ00127088
公開日2001年11月21日 申請日期2000年9月8日 優先權日1993年6月1日
發明者大內田修一, 岸本一雄, 立石成人, 大野博之 申請人:小野藥品工業株式會社