專利名稱：叔腈取代的芳族化合物的制備方法
相關未決申請參照1998年9月15日遞交的美國申請號09/153762(代理人卷號10004A)，該申請是現已放棄的1997年11月4日遞交的美國臨時申請號60/064211(代理人卷號PC10004)的部分繼續申請；其對應于基于所述部分繼續申請的歐洲申請號98308961.6，該申請于1998年11月2日遞交(代理人卷號PC10004A)并于1999年5月12日公開，公開號為EP-A-0915089。上述申請以其全文引入本文作為參考，并要求上述申請的最早申請日的優先權。
背景技術：
本發明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法，該方法可用于制備該類型的各種化合物。所述叔腈取代的芳族化合物的最終產物包括式(1.0.0)的化合物
其中W1、W2、W3、W4和W5以及取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7均具有以下具體給出的含義。本發明的方法可以通過如下反應流程圖進行說明
本發明的方法簡便并且可以達到可接受的終產物收率。本發明方法與目前已知的方法的區別在于其應用范圍廣以及所發現的促進反應所用的堿和終產物中的叔腈結構的化學組成和反應條件的重要性，以下將對這兩方面進行詳細描述。
進行本發明方法所用的堿的性質對于獲得可接受的叔腈取代的芳族化合物終產物的收率是非常關鍵的，這是本發明的方法與現有技術方法的區別。所用堿的共軛酸的pKa值必需在約17至約30的范圍內。滿足這些關鍵性要求的堿的例子是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、鈉或鋰鹽(KHMDS)。
此外還發現，根據本發明，進行仲腈和取代的芳族化合物之間的反應時所用的溶劑類型的選擇對于獲得可接受的終產物收率也是非常關鍵的。所選擇所溶劑應是非質子溶劑并且介電常數(ε)低于約20。甲苯和四氫呋喃(THF)是可用于本發明方法的適宜溶劑的例子。THF的介電常數為7.6，甲苯的介電常數為2.4(化學和物理學手冊)。
應當理解，本發明的制備方法中所用的腈反應物是“仲腈”，所述“仲”是指腈部分所連接的碳原子的取代程度。在本發明方法所制備的最終產物中，應當理解腈部分所連接的碳原子是“叔”，因為該碳原子未連接任何氫原子。
對于含有仲腈和芳族化合物的反應混合物所應保持的溫度的選擇不如上述對堿和溶劑的選擇重要。但是，適宜的反應溫度對于本發明獲得可接受的收率是必需的，應在約0℃至約120℃的范圍內。
按照本發明方法制備的叔腈取代的芳族化合物終產物的特點是化學結構的范圍很寬并且有多種不同的用途，包括所述最產物的治療應用和非治療應用。
按照本發明方法制備的優選的叔腈取代的芳族化合物終產物是可用作治療劑的化合物，特別是IV型磷酸二脂酶(PDE4)的抑制劑。PDE4的抑制劑可用于治療人和動物的多種疾病和病癥，包括原發的過敏或炎癥，特別是哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、類風濕性關節炎和骨關節炎、皮炎、牛皮癬和過敏性鼻炎。
在所述PDE4抑制劑中，叔腈取代的芳族化合物終產物是一種優選的選擇性PDE4抑制劑，該化合物公開于1997年4月1日遞交的美國申請08/963904(代理人卷號PC9281B)，該申請是現已放棄的1996年5月3日遞交的美國臨時申請號60/016861(代理人卷號9281)的部分繼續申請；以及于1997年4月1日遞交的指定美國的基于所述臨時申請的國際申請PCT/IB97/00323(代理人卷號PC9281A)，其于1997年11月13日公開，公開號為WO97/42174。
上述優選的選擇性PDE4抑制劑可以用如下通式(4.0.0)說明
其中Ra是氫、(C1-C6)烷基、苯基或(C1-C3)烷基苯基，其中，所述苯基被一個或兩個-(C1-C4)烷基、-O(C1-C3)烷基、Br或Cl任選性取代；R是氫、(C1-C6)烷基、-(CH2)n(C3-C7)環烷基，其中n是0-2，或是-(Z’)b(C6-C10)芳基，其中b是0或1，Z’是(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞烯基，其中所述R基團的所述烷基和芳基部分任選性地被一個或多個鹵素、優選F或Cl、羥基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷氧基或三氟甲基所取代；R1是氫、(C1-C6)烷基、苯基或(C3-C7)環烷基，其中所述烷基和苯基R1基團任選性地被最多3個甲基、乙基、三氟甲基或鹵素所取代。所述優選的選擇性PDE4抑制劑還可以用式(4.0.1)和(4.0.2)的更優選的化合物舉例說明
制備上述選擇性PDE4抑制劑的方法記載于1998年9月15日遞交的美國申請號09/153762(代理人卷號10004A)，該申請是現已放棄的1997年11月4日遞交的美國臨時申請號60/064211(代理人卷號PC10004)的部分繼續申請；其對應于基于所述部分繼續申請的歐洲申請號98308961.6，該申請于1998年11月2日遞交(代理人卷號PC10004A)并于1999年5月12日公開，公開號為EP-A-0915089。具體地講，上述申請公開了如下合成方法將式(2.1.0)的吲唑用式(3.1.0)的環己烷-1，4-二甲腈處理得到式(4.0.3)的叔腈取代的芳族化合物終產物
據記載，上述合成方法是在堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)、二異丙基氨基鋰或2，2，6，6，-四甲基哌啶鋰的存在下進行的。據記載，上述的堿是選擇性的并且可以使式(2.0.1)的環己烷-1，4-二甲腈通過置換式(2.0.0)的R-和R1取代的吲唑上的氟原子高水平地加成到后一化合物上，而兩個甲腈功能基仍保持在原位。該文獻還教導優選使用二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿促進劑，在溶劑如四氫呋喃、甲苯或二甲苯、優選甲苯中，在約25℃至約125℃、優選100℃的溫度下反應1小時至15小時、優選5小時，以達到可接受的式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產物的收率。
現有技術的描述Loupy等，合成通訊(Synth.Comm.)，1990，20，2855-2864涉及在不含溶劑的條件下使用固-液相轉移催化劑來進行二-或多-硝基鹵代化合物和未活化的芳基鹵化物的SNAr反應。該反應用親核試劑如Ph2CHCN在堿如化學計量量的固體氫氧化鉀粉末和催化劑如四烷基銨鹽如Aliquat 336或TDA-1的存在下進行，可將其用如下反應流程圖表示
與本發明的方法不同，Loupy等所描述的方法是用氯、溴或氟取代的芳烴母核進行的，它之所以能夠進行是由于另外存在硝基所引起的芳烴母核上的電子缺乏。
Makosza等，有機化學雜志(J.Org.Chem.)，1994，59，6796-6799也涉及對-鹵代硝基苯中鹵素的親核取代反應，其具體公開的反應可用如下反應流程圖表示
Makosza等描述的方法使用氰基乙酸乙酯并且可以用氯或氟取代的芳烴母核來進行。但是，Makosza等描述的這些特點均無法用于本發明的方法。
Rose-Munch等，有機金屬化學雜志(J.Organomet.Chem.)，1990，385(1)，C1-C3公開了通過將α-亞氨基腈與(氟代芳烴)三羰基鉻配合物在堿如六甲基磷酸三酰胺(HMPT)的存在下用例如二異丙氨基鋰鋰化進行加成來合成α-取代的芳基亞氨基腈化合物的方法。其中具體公開了如下反應流程圖所示的反應
Rose-Munch等公開的方法通過將氟取代的芳烴母核與三羰基鉻絡合在芳烴中產生缺電子狀態，這使得鋰離子隨后可以置換芳烴母核上的氟取代基。但是，Rose-Munch等所述方法中的合成途徑與本發明的方法完全不同，在本發明的方法中，鋰化不起作用。
Plevey和Sampson，化學會志(J.Chem.Soc.)，1987，2129-2136涉及4-氨基-2，3，5，6-四氟苯乙哌啶酮的合成，作為該制備方法的一部分，描述了六氟苯與氰基乙酸乙酯在堿碳酸鉀的存在下的反應，該反應可用如下反應流程圖表示
與以上描述的方法一樣，Plevey和Sampson所公開的方法也使用了缺電子狀態的芳烴母核，這是現有技術的特點。Plevey和Sampson的方法與本發明的方法完全不同。
Sommer等，有機化學雜志，1990，55，4817-4821描述了從以穩定的負碳離子形式存在的2-鹵素取代的芐腈置換鹵素以制備(2-氰基芳基)芳基乙腈的方法。該方法用兩當量的強堿如叔丁醇鉀進行，據稱對所涉及的堿的性質、溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、離去基團、環上的取代基以及環的種類敏感。據稱該方法可很好地用于帶有鄰位鹵素和氰基的雜芳烴。Sommer等的方法可用如下反應流程圖表示
Sommer等的方法與本發明方法的不同之處在于，芳烴母核上的氯和氟取代基的置換同時發生，并且使用了第二個腈取代基以在取代的芳烴母核上誘導缺電子狀態，以促進隨后的置換反應。
發明概述本發明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法，該方法包括將式(2.0.0)的芳族化合物
其中的組成部分W1、W2、W3、W4和W5以及取代基部分R1、R2、R3、R4和R5均具有以下具體給出的含義；用式(3.0.0)的仲腈
其中的取代基部分R6和R7具有以下具體給出的含義；在pKa數值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(ε)小于約20的非質子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下處理，由此形成式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及W1、W2、W3、W4和W5具有以下給出的相同含義，條件是所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約6。
發明詳述本發明涉及制備叔腈取代的芳族化合物的新方法。在該方法的優選實施方案中，反應原料包括式(2.0.0)的芳族化合物
其中(I)各虛線彼此獨立地表示不存在或表示化學鍵，從而在式(1.0.0)或式(2.0.0)的芳族化合物的各個位置形成單鍵或雙鍵，條件是所述虛線中至少有一個是化學鍵；(II)W1、W2、W3、W4和W5彼此獨立地表示如下基團之一(A)C(碳)，并且與其連接的虛線是化學鍵；(B)N(氮)，并且與其連接的虛線可以不存在或是化學鍵；(C)O，并且虛線不存在；(D)S(＝O)k，其中k是0、1或2的整數，并且虛線不存在；(E)缺失，從而形成5元環；條件是W1至W5中，缺失的不超過一個，是O或S(＝O)k的不超過一個并且每種情況下均可任選性地有一個是N，當僅存在N時，是N的不超過4個；(III)R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地選自(A)當相應的W1-5是O或S(＝O)k時，所述R1-5不存在；(B)當相應的W1-5是C時，所述R1-5彼此獨立地選自氫；選自Cl、Br和I的鹵素；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個R9、-N(R12)2、-SR12或-OR12取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；R1-5中的任意兩個與相鄰的碳原子連接在一起形成構成稠合的5或6元環的3或4個碳原子的碳鏈，所述環在其任何脂族碳原子上任選性地被選自選自Cl、Br和I的鹵素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基和-NR15R16的取代基所取代；其中
(1)R9彼此獨立地選自氫；氰基；-CH2NR15R16；-NR15R16；-R15；-OR15；-S(C2-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C7)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；苯基、芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C3-C6)環烷氧基；被選自亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基(C1-C3)烷基和(C5-C14)碳環基團的取代基取代的(C1-C4)烷基；含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子并且被0-3個取代基R15取代的5-10元雜環環系；其中(a)R15選自被0-3個R11取代的苯基；被0-3個R11取代的芐基；被0-3個R11取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R11取代的(C2-C4)鏈烯基和被0-3個R11取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R11彼此獨立地選自氰基；-CH2NR18R19；-NR18R19；(C3-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C3-C10)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C7-C10)芳基烷基；(C3-C6)環烷氧基；亞甲二氧基；亞乙二氧基和(C5-C14)碳環基團；含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元雜環環系；其中R18和R19彼此獨立地選自(C1-C6)烷基；被0-3個R11取代的苯基；(b)R16選自被0-3個選自(C1-C4)烷氧基；(C2-C6)烷氧基烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基和芐基的基團取代的(C1-C4)烷基；(2)當R10是碳原子上的取代基時，R10彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；鹵素；氰基；(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C6)環烷氧基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C4)烷硫基(C1-C3)烷基；-OR15；-NR15R16；被-NR15R16取代的(C1-C4)烷基；被Si[(C1-C3)烷基]3任選性取代的(C2-C6)烷氧基亞烷基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；-S(O)mR15；-SO2NR15R16；-OCH2CO2R15；-C(R16)＝N(OR16)和含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環環系；或當R10是氮原子上的取代基時，R10彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；(C2-C6)烷氧基烷基；-CH2NR15R16；-NR15R16和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(3)R12選自被0-3個R9取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R9取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R10具有上述含義；(C)當W1-5是N時，所述R1-5彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；-CH2NR15R16；-NR15R16；(C2-C6)烷氧基烷基和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義。
將上述式(2.0.0)的原料化合物與式(3.0.0)的仲腈
其中的取代基部分R6和R7具有以下具體給出的含義；在pKa數值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(ε)小于約20的非質子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下反應，由此形成式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7以及W1、W2、W3、W4和W5具有本文所給出的含義，條件是所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約6，優選不大于約4。
本發明方法的重要特點之一是式(1.0.0)的終產物中的腈部分需要是叔腈，因此反應物的取代程度必需是仲，如式(3.0.0)所示
其中R6和R7不能是氫。即使當R6和R7具有多種不同的含義時，本發明的方法仍可以產生較好的結果。因此，在式(3.0.0)的仲腈反應物化合物中R6和R7彼此獨立地選自-N(R12)2；被0-3個R9取代的(C1-C6)烷基；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；或者R6和R7合在一起形成被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；苯基；被0-3個R9或0-3個R10取代的1-或2-萘基；或彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；其中R9、R10、R12、R15和R16具有以上R1-5下給出的相同含義。
根據本發明的方法，式(2.0.0)的芳族化合物與式(3.0.0)的仲腈之間的反應需要在pKa數值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(ε)小于約20的非質子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下進行，條件是所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約6，優選不大于約4。
進行本發明方法所用的堿的性質對于獲得可接受的叔腈取代的芳族化合物終產物的收率是非常關鍵的，這是本發明的方法與現有技術方法的區別。本發明方法所用堿的相對強度應當與該方法中所用的式(3.0.0)的仲腈反應物的堿的相對強度盡可能的接近。此外，最好對所用堿的相對強度定量。所述定量使得在選擇堿時辨別力更大，并且可以將堿的相對強度與仲腈反應物的相對強度進行更精確地比較。
為了定量表示本發明方法所用堿的相對強度，本文使用堿和相應的式(3.0.0)的仲腈的解離常數Ka。解離常數的定義為從酸HA向水轉移質子的平衡常數，解離常數根據如下方程式計算Ka=[H3O+][A:-][HA]]]>其中，方括號內的數值是平衡時酸及其解離成分的摩爾濃度。為了簡便，將解離常數用負對數表示，縮寫為p。因此，pKa＝-logKa。更強的酸具有更大解離常數，但相應的pKa值更小。已證實可用于定量堿的強度和本發明方法所用的仲腈的強度之間的差異的數值可用于進行本發明的方法。
因此，堿A-和所述仲腈的相對強度通常用其共軛酸HA的pKa值表示。當堿是強堿時，其共軛酸便是弱酸。因此，兩種或多種堿的共軛酸的pKa數值可以使人們對這些堿方便地進行比較并很快將其按照從強堿到弱堿的順序排序。強堿的共軛酸具有較高的pKa值。在本發明方法的描述中，將會直接或間接地給出給定堿的pKa值，應當理解所述pKa值是所述堿的共軛酸的pKa值。
優選本發明方法所用堿的pKa值與該方法中所用的式(3.0.0)的仲腈的pKa值盡可能的接近。因此，基于適用于本發明方法的式(3.0.0)的仲腈的pKa值，本發明方法所用堿的pKa值必需在約17至約30的范圍內。此外還需要所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約6，優選不大于約4。本發明方法所用的式(3.0.0)的仲腈具有下式(3.0.1)所示的化學結構
其中的酸性質子用重斜體表示。
符合上述要求的本發明方法所用的堿優選為二(三甲基甲硅烷基)胺、也稱作六甲基二硅氮烷(HMDS)的鉀、鈉或鋰鹽。HMDS的鉀鹽比鈉鹽或鋰鹽優選，HMDS的鈉鹽比鋰鹽優選。在本發明方法的優選實施方案中，僅采用HMDS的鉀鹽和鈉鹽。優選的堿KHMDS可用式(5.0.0)表示
也可使用該類型的其它堿，例如下式(5.0.1)所示的堿
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨立地選自(C1-C5)烷基和苯基；X+是適宜的陽離子，優選選自鉀、鈉和鋰。優選的堿是其中R20至R25均是甲基的堿，從而形成上式(5.0.0)的KHMDS。另一種優選的堿是其中各硅原子上有一個R基團是叔丁基，剩余的R基團均是甲基的堿，例如R21和R24均是叔丁基，R20、R22、R23和R25均是甲基。又一種優選的堿是其中各硅原子上有兩個R基團是叔丁基而剩余的兩個R基團均是苯基的堿，例如R20、R22、R23和R25均是叔丁基，R21和R24是苯基。
根據本發明的方法，進行仲腈和取代的芳族化合物的反應所用的溶劑類型的選擇對于獲得可接受的終產物收率也是非常關鍵的。所選擇所溶劑應是非質子溶劑并且介電常數(ε)低于約20。眾所周知，可以根據溶劑是否可以作為氫鍵供體對溶劑進行分類。可以作為氫鍵供體的溶劑如水和醇被稱為質子溶劑。不能作為氫鍵供體的溶劑如己烷和四氯化碳被稱為非質子溶劑。適用于本發明方法的溶劑必需是非質子溶劑。因此，本發明方法所用的兩種優選溶劑甲苯和四氫呋喃均是非質子溶劑。
適用于本發明方法的溶劑必需滿足的另一個標準是，其介電常數(ε)必需小于約20。溶劑的介電常數是對溶劑分隔離子能力的定量衡量。該性質與溶劑是極性的還是非極性的大體相關。介電常數(ε)相對較低的溶劑通常是非極性溶劑；相反，介電常數(ε)相對較高的溶劑通常是極性溶劑。不適用于本發明方法的高介電常數溶劑的例子是N-甲基-α-吡咯烷酮(NMP)，其ε＝32.2。正如以上所指出的，用于本發明方法的兩種優選溶劑甲苯和四氫呋喃(THF)的的介電常數(ε)分別為2.4和7.6。
如上所述，甲苯和四氫呋喃是適用于本發明方法的溶劑的例子。滿足上述條件的其它適宜溶劑包括但不僅限于，己烷；苯；鄰、間和對二甲苯；乙醚；二異丙基醚；甲基叔丁基醚和1，2-二甲氧基乙烷。本發明還包括使用上述兩種或多種適宜溶劑的混合物。優選使用單一的溶劑，但可能會出現各種情況需要使用或優選使用溶劑的混合物而非單一的溶劑。所述情況包括但不僅限于反應成分的溶解度問題、需要對進行本發明方法的溫度進行調節、所用溶劑的可得性和成本以及從反應混合物中分離終產物及其隨后的純化。
對堿和溶劑選擇的關鍵性(在本發明的方法中稱為堿/溶劑系統)已通過測定多種組合得到證實，這些組合或者無法產生叔腈取代的芳族化合物終產物，或者產生所述終產物的收率低得不可接受。例如，發現當使用包含二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿和甲苯或四氫呋喃(THF)作為溶劑的堿/溶劑系統時，以反應成分的重量計，能夠以85％(重量)或更高、一般為90％(重量)或更高，通常為95％(重量)的收率得到本發明的叔腈取代的芳族化合物終產物。
術語“不可接受的低收率”在此用來對比本發明的方法所得到的出人意料的結果和現有技術的方法所得到無法令人滿意的結果。可以理解，通過使用本發明方法所達到的收率的驚人改善并不總是需要用非常高的收率百分比來反映。因此，可能會有這樣的情況，對于給定的式(1.0.0)的終產物，現有技術的方法不起作用，收率為0％，或者所述現有技術的方法產生所述終產物的收率極低。因此可以理解，使用本發明方法所達到的25％的收率就可能對使用現有技術的方法所達到的結果產生了出人意料的改善，其中，所述方法對相同終產物的收率為0％或＞1％。本申請中詳細描述了使用本發明方法所達到的百分比收率。
有很多現有技術方法失敗無法產生任何終產物的例子。例如，當所用的堿是二異丙氨基鋰(LDA)時，即使所用的溶劑是四氫呋喃(THF)，也會發生初始反應混合物的分解，而該溶劑在別處是適宜的。同樣，當所用的堿/溶劑系統是叔丁醇鉀(t-BuOK)的四氫呋喃溶液時，會發生初始反應混合物的分解。當所用的堿是選自碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀(CsCO3，Na2CO3或K2CO3)并且所用的溶劑是四氫呋喃(THF)時，根本不發生反應。
堿/溶劑系統的溶劑成分對于達到可接受的結果也是很關鍵的。例如，當所選擇的堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)時而所選溶劑是二甲亞砜(DMSO)時，根本不發生反應，而所述堿在其它情況下是適宜的。此外，當堿是二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)而溶劑是N-甲基-α-吡咯烷酮(NMP)時，以反應成分的重量計，所生成的叔腈取代的芳族化合物終產物的收率僅為5％(重量)或更低。
對于含有仲腈和芳族化合物的反應混合物所應保持的溫度的選擇不如上述對堿和溶劑的選擇重要。但是，適宜的反應溫度對于本發明的叔腈取代的芳族化合物終產物獲得可接受的收率是必需的，所述溫度應在約0℃至約120℃的范圍內，優選約20℃至約110℃，更優選與30℃至約105℃，首選約40℃至約100℃。對于進行本發明方法的反應溫度的選擇與其它因素一起將會影響所述反應的完成達到合理程度所需的時間。現已發現，當反應溫度在上述范圍內、特別是在上述優選、更優選和首選的范圍內時，本發明的方法通常會在約0.1小時至約50小時內達到合理的完成程度，更可能在約0.5小時至約30小時內，最可能在約1小時至約18小時內。
本發明的方法可用如下反應流程圖表示
在上述反應流程圖中，式(2.0.0)的原料與式(3.0.0)的仲腈在堿如二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)的存在下，在溶劑如甲苯、四氫呋喃、乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、1，2-二甲氧基乙烷或上述溶劑的混合物中、優選在甲苯或四氫呋喃中，在0℃至120℃的溫度下、優選40℃至100℃的溫度下反應，生成式(1.0.0)的終產物。
在下述實施例中將對本發明方法的優選實施方案進一步說明。這些實施例是用來說明本發明的，并不以任何方式限定本發明方法的范圍。本說明書所附的權利要求書是對本發明范圍的定義。
實施例1向式(2.0.0)的芳族氟化物的甲苯(10體積)溶液中加入式(3.0.0)的腈(其當量數如下表1所示)和0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀的甲苯溶液(其當量數如下表1所示)。將各反應混合物按照下表1所示的溫度和時間進行攪拌，然后將所述反應混合物冷卻至室溫，倒入1N HCl中，然后用甲苯萃取。將有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠層析純化得到式(1.0.0)的所需產物，收率如表1所示。
實施例2-19向式(2.0.0)的芳族氟化物的四氫呋喃(10體積)溶液中加入式(3.0.0)的腈(其當量數如下表1所示)和二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(其當量數如下表1所示)。將各反應混合物按照下表1所示的溫度和時間進行攪拌，然后將所述反應混合物冷卻至室溫，倒入1N HCl中，然后用甲基叔丁基醚萃取。將有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產物通過硅膠層析純化得到式(1.0.0)的所需產物，收率如表1所示。
表1
實施例22-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)丙腈(1.1.0)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷15/85)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.73(s，6)，7.59(d，2，J＝9.0)，7.64(d，2，J＝9.0).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ28.90，37.25，123.12(q，J＝272.7)，123.75，125.64，125.93，130.15(q，J＝33.2)，145.38.
IR 2988，2239，1622，1415，1330，1170，1128，1069，842cm-1.
元素分析(C11H10F3N)計算值C，61.97；H，4.73；N，6.57。實測值C，61.91；H，4.96；N，6.61。
實施例34-(氰基-二甲基-甲基)-芐腈(1.1.1)
用硅膠墊過濾進行純化，用乙酸乙酯洗脫；Mp＝88-89℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.78(s，6)，7.64(d，2，J＝8.1)，7.74(d，2，J＝8.3).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ28.87，37.49，112.06，118.19，123.32，126.08，132.85，146.48.
IR(CHCl3)2989，2233，1611，1505，1463，1408，1371，1100，838cm-1.
元素分析(C11H10N2)計算值C，77.62；H，5.92；N，16.46。實測值C，77.26；H，5.90；N，16.52。
實施例42-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.2)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6)，3.86(s，3)，6.88(dd，1，J＝2.5，8.3)，7.04-7.06(m，1)，7.07-7.11(m，1)，7.34(t，1，J＝8.3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.02，37.09，55.24，111.40，112.60，117.23，124.41，129.91，142.93，159.83.
IR 2983，2940，2236，1602，1586，1489，1463，1434，1294，1268，1048，782cm-1.
元素分析(C11H13NO)計算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實測值C，75.61；H，7.67；N，7.86。
實施例52-(2-氯-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.3)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91(s，6)，7.29-7.34(m，2)，7.46-7.53(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ27.19，36.24，123.50，127.00，127.33，129.41，131.92，133.31，136.95.
IR 2984，2236，1473，1432，1234，1043，759cm-1.
元素分析(C10H10ClN)計算值C，66.86；H，5.61；N，7.80。實測值C，67.22；H，5.64；N，7.63。
實施例62-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.4)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷15/85)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，6)，3.85(s，6)，6.43(t，1，J＝2.2)，6.64(d，2，J＝2.2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.06，37.34，55.44，99.12，103.63，124.44，143.81，161.10.
IR 2982，2939，2236，1598，1459，1427，1207，1159，1067，1052，696cm-1.
元素分析(C12H15NO2)計算值C，70.22；H，7.37；N，6.82。實測值C，70.17；H，7.65；N，6.96。
實施例72-甲基-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙腈(1.1.5)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77(s，6)，2.41(s，3)，7.08(dd，1，J＝0.8，5.0)，7.43(d，1，J＝0.8)，8.47(d，1，J＝5.0).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.39，29.06，40.54，121.98，124.89，125.66，149.79，150.48，160.55.
IR 2982，2238，1605，1478，1130，995，830cm-1.
元素分析(C10H12N2)計算值C，74.94；H，7.55；N，17.48。實測值C，74.96；H，7.85；N，17.45。
實施例82-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.6)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(s，6)，3.85(s，3)，6.94(d，2，J＝8.9)，7.42(d，2，J＝8.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.25，36.44，55.34，114.19，124.82，126.25，133.50，159.02.
IR 2982，2235，1513，1256，1186，1033，831cm-1.
元素分析(C11H13NO)計算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實測值C，75.48；H，7.55；N，8.10。
實施例92-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.7)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(s，6)，3.96(s，3)，6.97-7.02(m，2)，7.29-7.39(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ27.00，34.43，55.51，112.02，120.76，124.80，125.92，128.62，129.39，157.30.
IR 2980，2235，1493，1462，1437，1253，1027，756cm-1.
元素分析(C11H13NO)計算值C，75.40；H，7.48；N，7.99。實測值C，75.29；H，7.30；N，8.25。
實施例101-(2-氯-苯基)-環丙烷甲腈(1.1.8)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷20/80)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-1.38(m，2)，1.71-1.75(m，2)，7.21-7.43(m，4).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ13.17，16.27，121.78，127.16，130.07，131.16，133.60，136.54.
IR 3063，3020，2235，1477，1435，1051，1033，759cm-1.
元素分析(C10H8ClN)計算值C，67.62；H，4.54；N，7.89。實測值C，67.35；H，4.58；N，7.88。
實施例112-(4-氯-苯基)-2-甲基丙腈(1.1.9)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/20)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.75(s，6)，7.39(d，2，J＝9.0)，7.45(d，2，J＝8.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)d 30.34，38.06，125.34，127.80，130.33，135.03，141.22.
IR 2984，2237，1495，1106，1013，828cm-1.
元素分析(C10H10ClN)計算值C，66.86；H，5.61；N，7.80。實測值C，66.51；H，5.83；N，7.74。
實施例122-甲基-2-間甲苯基-丙腈(1.1.10)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，3)，2.42(s，3)，7.14-7.18(m，1)，7.27-7.18(m，3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.81，30.42，38.35，123.26，125.95，127.13，129.80，130.09，139.94，142.61.
IR 2983，2237，1607，1490，1461，1368，1198，1090，787cm-1.
元素分析(C11H13N)計算值C，82.97；H，8.23；N，8.80。實測值C，82.97；H，8.23；N，8.80。
實施例132-甲基-2-苯基-丙腈(1.1.11)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76(s，3)，7.35-7.53(m，5).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.15，37.16，124.55，125.05，127.79，128.94，141.42.
IR 2983，2237，1495，1448，764cm-1.
元素分析(C10H11N)計算值C，82.72；H，7.64；N，9.65。實測值C，82.76；H，7.90；N，9.88。
實施例141-(2-甲氧基-苯基)環丙烷甲腈(1.1.12)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90，得到油，在放置時形成結晶)；Mp＝49-59℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26-1.30(m，2)，1.61-1.66(m，2)，3.97(s，3)，6.92-6.97(m，2)，7.24(dd，1，J＝7.9，1.7)，7.29-7.37(m，1).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ10.18，15.24，55.61，110.89，120.38，123.08，124.07，129.82，129.92，158.97.
IR 2234，1496，1465，1248，1026，756cm-1元素分析(C11H11NO)計算值C，76.28；H，6.40；N，8.09。實測值C，76.28；H，6.40；N，8.09。
實施例15(2S)-2-(2-甲氧基-苯基)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲腈(1.1.13)
用硅膠墊過濾進行純化(乙酸乙酯/己烷35/65，得到油，在乙醇中結晶)；Mp＝135-137℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(d，1，J＝9.0)，1.61-1.64(m，1)，2.02(dd，1，J＝12.6，3.4)，2.21(dd，1，J＝11.8，2.8)，2.99(bs，1)，3.62(bs，1)，3.91(s，3)，6.40(dd，1，J＝5.8，3.0)，6.67(dd，1，J＝5.8，3.0)，6.91-6.96(m，2)，7.24-7.30(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ41.42，43.13，43.68，46.90，48.41，55.60，111.66，120.41，124.51，125.36，129.02，129.38，134.44，140.87，158.08.
IR(KBr)2990，2977，2226，1597，1489，1439，1248，1023，764，723cm-1.
元素分析(C15H15NO)計算值C，79.97；H，6.71；N，6.22。實測值C，79.97；H，6.71；N，6.22。
實施例162-(4’-溴-聯苯-4-基)-2-甲基-丙腈(1.1.14)
通過硅膠層析純化(乙酸乙酯/己烷10/90)；Mp＝111-112℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.76(s，6)，7.44(dd，2，J＝6.6，1.9)，7.52-7.57(m，6).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.13，39.98，121.90，124.38，125.68，127.40，128.64，131.98，139.13，139.57.140.86.
IR(KBr)2986，2235，1483，1461，1105，815cm-1元素分析(C16H14BrN)計算值C，64.02；H，4.70；N，4.67。實測值C，64.27；H，4.70；N，4.58。
實施例171-(4’-溴-聯苯-4-基)-環己烷-1，4-二甲腈(1.1.15)
通過硅膠層析純化(IPE/二氯甲烷/己烷25/25/50)，得到1∶1非對映異構體混合物形式的產物。Mp＝211℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.84-2.62(m，8)，3.15(bs，1)，7.41-7.62(m，8).13CNMR(100MHz，CDCl3)δ25.82，25 92，26.41，27.24，33.12，35.74，42.79，43.52，120.88，121.11，121.20，121.47，122.05，122.11，126.00，126.10，127.63，128.62，128.65，132.02，138.82，138.91，139.00，140.17，140.25.
IR(KBr)2945，2235，1484，1455，1388，1081，1003，812cm-1.
元素分析(C20H17BrN2)計算值C，65.76；H，4.69；N，7.67。實測值C，65.76；H，4.65；N，7.67。
實施例18(2S)-2-(2-甲氧基-苯基)-二環[2.2.1]庚烷-2-甲腈(1.1.16)
通過硅膠層析進行純化(乙酸乙酯/己烷5/95)；Mp＝87-88℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30-1.48(m，2)，1.52(d，1，J＝10.0)，1.60-1.80(m，2)，1.98(dt，1，J＝13.5，3.5)，2.12-2.18(m，1)，2.23(dd，1，J＝13.5，2.4)，2.33(s，1)，2.97(d，1，J＝3.6)，3.91(s，3)，6.89-6.94(m，2)，7.24-7.28(m，2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ25.99，28.64，37.02，37.09，37.41，42.97，46.67，55.58，111.99，120.14，124.16，125.26，128.86，129.68，157.48.
IR(KBr)2971，2225，1597，1491，1251，1026，764cm-1元素分析(C15H17NO)計算值C，79.26；H，7.54；N，6.16。實測值C，79.08；H，7.58；N，6.19。
實施例192-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(1.1.17)
用Chiracel OJ柱(5cm×25cm)通過高壓液相色譜純化(己烷/2-丙醇95/5)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(s，6)，3.92(s，3)，3.95(s，3)，8.89(d，1，J＝8.1)，7.01(s，1)，7.03(d，1，J＝7.9).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ29.24，36.73，55.95，55.98，108.71，111.16，117.06，124.73，133.94，148.52，149.06.
權利要求
1.制備式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產物的方法，
該方法包括將式(2.0.0)的芳族化合物
用式(3.0.0)的仲腈
在pKa數值在約17至約30的堿的存在下，在介電常數(ε)小于約20的非質子溶劑中，在約0℃至約120℃的溫度下處理，由此形成所述式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物終產物，條件是所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約6；其中，上述式(1.0.0)、(2.0.0)和(3.0.0)中出現的虛線；組成部分W1、W2、W3、W4和W5；取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如下含義(I)各虛線彼此獨立地表示不存在或表示化學鍵，從而在式(1.0.0)或式(2.0.0)的芳族化合物的各個位置形成單鍵或雙鍵，條件是所述虛線中至少有一個是化學鍵；(II)W1、W2、W3、W4和W5彼此獨立地表示如下基團之一(A)C(碳)，并且與其連接的虛線是化學鍵；(B)N(氮)，并且與其連接的虛線可以不存在或是化學鍵；(C)O，并且虛線不存在；(D)S(＝O)k，其中k是0、1或2的整數，并且虛線不存在；(E)缺失，從而形成5元環；條件是W1至W5中，缺失的不超過一個，是O或S(＝O)k的不超過一個并且每種情況下均可任選性地有一個是N，當僅存在N時，是N的不超過4個；(III)R1、R2、R3、R4和R5彼此獨立地選自(A)當相應的W1-5是O或S(＝O)k時，所述R1-5不存在；(B)當相應的W1-5是C時，所述R1-5彼此獨立地選自氫；選自Cl、Br和I的鹵素；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個R9、-N(R12)2、-SR12或-OR12取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；R1-5中的任意兩個與相鄰的碳原子連接在一起形成構成稠合的5或6元環的3或4個碳原子的碳鏈，所述環在其任何脂族碳原子上任選性地被選自選自Cl、Br和I的鹵素；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基和-NR15R16的取代基所取代；其中(1)R9彼此獨立地選自氫；氰基；-CH2NR15R16；-NR15R16；-R15；-OR15；-S(C2-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C6)鏈烯基；(C3-C7)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；苯基、芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C3-C6)環烷氧基；被選自亞甲二氧基、亞乙二氧基、苯基(C1-C3)烷基和(C5-C14)碳環基團的取代基取代的(C1-C4)烷基；含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子并且被0-3個取代基R15取代的5-10元雜環環系；其中(a)R15選自被0-3個R11取代的苯基；被0-3個R11取代的芐基；被0-3個R11取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R11取代的(C2-C4)鏈烯基和被0-3個R11取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R11彼此獨立地選自氰基；-CH2NR18R19；-NR18R19；(C3-C6)烷氧基烷基；(C1-C4)烷基；(C2-C4)鏈烯基；(C3-C10)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；(C7-C10)芳基烷基；(C3-C6)環烷氧基；亞甲二氧基；亞乙二氧基和(C5-C14)碳環基團；含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5-10元雜環環系；其中R18和R19彼此獨立地選自(C1-C6)烷基；被0-3個R11取代的苯基；(b)R16選自被0-3個選自(C1-C4)烷氧基的基團取代的(C1-C4)烷基；(C2-C6)烷氧基烷基；(C2-C6)鏈烯基；苯基和芐基；(2)當R10是碳原子上的取代基時，R10彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；芐氧基；鹵素；氰基；(C1-C4)烷基；(C3-C7)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；(C1-C6)烷氧基；(C1-C4)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C6)環烷氧基；(C1-C6)烷硫基；(C1-C4)烷硫基(C1-C3)烷基；-OR15；-NR15R16；被-NR15R16取代的(C1-C4)烷基；被Si[(C1-C3)烷基]3任選性取代的(C2-C6)烷氧基亞烷基；亞甲二氧基；亞乙二氧基；-S(O)mR15；-SO2NR15R16；-OCH2CO2R15；-C(R16)＝N(OR16)和含有1-4個彼此獨立地選自氧、氮和硫的雜原子的5或6元雜環環系；或當R10是氮原子上的取代基時，R10彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；(C1-C4)烷基；(C3-C6)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；(C2-C6)烷氧基烷基；-CH2NR15R16；-NR15R16和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(3)R12選自被0-3個R9取代的(C1-C6)烷基；被0-3個R9取代的(C3-C6)烷氧基烷基；其中R10具有上述含義；(C)當W1-5是N時，所述R1-5彼此獨立地選自苯基；芐基；苯乙基；苯氧基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C3-C6)環烷基；(C3-C6)環烷基甲基；-CH2NR15R16；-NR15R16；(C2-C6)烷氧基烷基和-C(R16)＝N(OR16)；其中R15和R16具有上述含義；(IV)R6和R7彼此獨立地選自-N(R12)2；被0-3個R9取代的(C1-C6)烷基；-N(R12)2；-SR12；-OR12；被0-3個R9取代的(C2-C6)鏈烯基；被0-3個R9取代的(C3-C6)鏈炔基；被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；或者R6和R7合在一起形成被0-3個R9或0-3個R10取代的(C3-C14)碳環環系；苯基；被0-3個R9或0-3個R10取代的1-或2-萘基；或彼此獨立地選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、四氫吡喃基、吡啶基、哌啶基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、四氫異喹啉基、苯并三唑基和噻唑基的雜環環系，所述雜環環系被0-2個R10取代；其中R9、R10、R12、R15和R16具有以上R1-5下給出的相同含義。
2.權利要求1的方法，其中所述堿與相應的式(3.0.0)的仲腈的pKa數值之間的差異不大于約4。
3.權利要求1的方法，其中所述的堿是式(5.0.1)的化合物
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25彼此獨立地選自(C1-C5)烷基和苯基；X+是適宜的陽離子。
4.權利要求3的方法，其中所述適宜的陽離子選自鉀、鈉和鋰。
5.權利要求3的方法，其中，對于所述式(5.0.1)的堿，各硅原子上有一個R基團是叔丁基，剩余的R基團均是甲基。
6.權利要求3的方法，其中，對于所述式(5.0.1)的堿，各硅原子上有兩個R基團是叔丁基，硅原子上剩余的R基團是苯基。
7.權利要求1的方法，其中所述的堿是二(三甲基甲硅烷基)胺的鉀、鈉或鋰鹽(KHMDS)。
8.權利要求7的方法，其中所述的堿是式(5.0.0)的HMDS的鉀鹽
9.權利要求1的方法，其中所述溶劑選自甲苯；四氫呋喃；己烷；苯；鄰、間和對二甲苯；乙醚；二異丙基醚；甲基叔丁基醚；1，2-二甲氧基乙烷和包含一種或多種上述溶劑的混合物。
10.權利要求1的方法，其中所用的堿/溶劑系統包含二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)作為堿和甲苯或四氫呋喃(THF)作為溶劑。
全文摘要
本發明公開了制備式(1.0.0)的叔腈取代的芳族化合物的方法,該方法包括:將式(2.0.0)的芳族化合物用式(3.0.0)的仲腈在pK
文檔編號C07C255/32GK1271723SQ0010675
公開日2000年11月1日 申請日期2000年4月18日 優先權日1999年4月20日
發明者S·卡隆 申請人:輝瑞產品公司