專利名稱：[6－(取代甲基)－3－環已烯基]甲酰胺衍生物及生發劑、皮膚外用劑的制作方法
技術領域：
本發明是關于[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物，特別是關于具有良好的生發作用的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物。
一般認為，禿頂或脫發的原因是由于發根、皮脂腺等器官中的雄性激素活化、流入毛囊的血量減少、皮脂的分泌過剩以及過氧化物生成等而引起的頭皮異常。因此，以往在用于促進生發、養發、防止脫發的生發劑(也稱為養發劑、生發促進劑)中通常配入具有消除上述原因或減輕上述原因的化合物或組合物。
即，目前，在生發劑中配入的藥劑有具有各種作用的化合物或生藥提取物，這些藥劑以各種不同的組合使用。它們的作用是促進血液循環、局部刺激、毛囊活化、抑制雄性荷爾蒙以及抗脂溢作用等。具有促進血液循環作用的藥劑有當藥提取物、維生素E及其衍生物、煙酸芐基酯等，通過局部刺激作用促進血液循環的藥劑有辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草酰胺等。具有毛囊活化作用的藥劑有日柏醇、胎盤提取物、感光素、泛酸及其衍生物等。具有抑制雄性荷爾蒙作用的藥劑有雌二醇、2,4-滴。具有抗脂溢作用的藥劑有硫磺粉、噻克素酮、維生素B6等。
此外，為了防止產生頭皮，可以配入具有角質溶解作用和殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為了防止頭皮的炎癥，可以配入甘草酸、薄荷醇等，另外，為了給毛囊補充營養、激活酶的活性，可以配入氨基酸、維生素、生藥提取物等。
在近期的專利中公布了一些具有生發作用、養發作用和預防脫發作用的藥劑，例如D(L)-泛解酸內醇(特開平8-26942)、2(1H)-吡啶酮衍生物(特開平8-20521)、NG-硝基-L-精氨酸等(特開平7-316023)、3-亞甲基異二氫吲哚-1-酮衍生物(特開平7-316022)、吲哚衍生物(特開平7-304736)等。
但是，即使配入這些藥劑，以往的生發劑的生發促進效果仍不十分理想。
本發明是鑒于上述現有技術的問題而完成的，本發明的目的是，提供對人的頭發具有良好的生發促進作用的化合物以及用該化合物作為有效成分的生發劑。
為了實現上述目的，本發明人進行了深入的研究，結果發現某種[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽具有良好的生發促進作用和養發作用，從而完成了本發明。
即，本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽的特征是由下述通式(Ⅰ)表示
上述通式(Ⅰ)中，A和B中的任一方是由R1表示的C10-30的烴基，另一方是由-(CH2)n-NR2R3表示的基團；Z表示-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氫原子、低級烷基、苯基、芐基，或者R2與R3一起形成3-7員的雜環，但A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是由下述通式表示的基團W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也可以是-OCO-W或基團W；
(在基團W中，環E表示含有2個氮原子的6員或7員的雜環，R2表示氫原子、低級烷基、苯基或芐基。)R4表示鹵原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基或低級酰氧基；R5表示氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是上述的基團W；
R6表示氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也可以是-OCO-W或基團W；m表示0-2的整數；n表示0-5的整數。
本發明的生發劑，其特征是，以上述任一種[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分。
本發明的皮膚外用劑，其特征是，配入了上述任一種[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽。
另外，本發明的生發方法，其特征是，將有效量的上述任一種[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽涂在哺乳動物的皮膚、特別是人的頭皮上。
附圖的簡要說明

圖1-4和圖7-23是表示本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物的制造方法的一個例子的示意圖。
圖5、圖6和圖25是表示本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物的原料化合物的制造方法的一個例子的示意圖。
圖24是表示本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物的中間體的制造方法的一個例子的示意圖。
發明的優選實施方案在本發明的化合物中，R1中的C10-30烴基是指10-30個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、10-30個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基、10-30個碳原子的直鏈或支鏈的炔基，R1中也可以具有飽和環或芳香環。
上述的直鏈烷基例如可以舉出癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、二十八烷基等。
上述的支鏈烷基例如可以舉出6-甲基癸基、9-甲基癸基、6-乙基壬基、5-丙基辛基、11-甲基十二烷基、12-甲基十二烷基、4-甲基十四烷基、13-甲基十四烷基、14-乙基十六烷基、10-甲基十八烷基、15-乙基十七烷基、10-甲基二十二烷基、2-戊基十八烷基、22-甲基二十三烷基、12-己基十八烷基、6-甲基二十四烷基、24-甲基二十七烷基、2-癸基十六烷基、2-壬基十八烷基、2-十二烷基十八烷基等。
10-30個碳原子的直鏈或支鏈的的鏈烯基和10-30個碳原子的直鏈或支鏈的的炔基例如可以舉出4-癸烯基、7-十二碳烯基、9-十八碳烯基、3-十二碳烯基等與上述烷基對應的鏈烯基、炔基。
另外，R1中具有飽和環或芳香環的烴基例如可以舉出12-環己基十二烷基、4-丁基苯基、8-苯基辛基、聯苯基等。
其中，R1優選的是10-30個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，更優選的是10-20個碳原子的直鏈或支鏈的的烷基，最好是十八烷基，在-Z-B是-OCO-R1的場合，R1最好是十七烷基。R1的碳原子數過少時，生發效果往往較低。
R2和R3相同或不同，是氫原子、低級烷基、苯基、芐基，或者R2和R3可以一起形成3-7員的雜環。另外，A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是上述的基團W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也可以是-OCO-W或基團W。
在R2和R3中，所述的低級烷基是1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、異戊基、己基等，優選的是甲基、乙基。在本發明中，如果沒有特別說明，低級烷基的定義與上述相同。
另外，R2和R3中的低級烷基可以被羥基取代。這樣的羥基低級烷基例如可以舉出2-羥乙基等。
在R2和R3中，苯基和芐基出可以分別被鹵原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基、低級酰氧基取代。所述的各取代基的定義如下。
鹵原子是指氯、溴、碘和氟。
低級烷基的定義同上，優選的是甲基、乙基。
低級酰基是指2-7個碳原子的直鏈或支鏈的酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、三甲基乙酰基等或者苯甲酰基。
低級烷氧基羰基是指氫原子被低級烷基取代的羧基，優選的低級烷氧基羰基是甲氧基羰基、乙氧基羰基。
低級烷基氨基是指氫原子被1或2個相同或不同的低級烷基取代的氨基，優選的低級烷基氨基是甲氨基、二甲氨基。
低級烷氧基是指氫原子被低級烷基取代的羥基優選的低級烷氧基是甲氧基、乙氧基。
低級酰氧基是指氫原子被低級酰基取代的羥基，所述的低級酰基與上述相同。優選的低級酰氧基是乙酰氧基、丙酰氧基。
在R2和R3中所述的R2、R3一起形成的3-7員雜環是指R2和R3結合的含有氮原子而形成的飽和或不飽和的3-7員雜環，除了該氮原子處，其環中還可以含有氮原子、氧原子等雜原子。例如可以舉出氮雜環丙烷環、氮雜環丁烷環、氮雜環戊烷環、哌啶環、高哌啶環、哌嗪環、嗎啉環、吡咯環、吡唑環、咪唑環等。其中，優選的是吡咯烷環、哌啶環、哌嗪環和嗎啉環。該雜環可以被1或2個相同或不同的取代基取代，所述的取代基可以從低級烷基、低級烷氧基、低級酰基、硝基中選擇。所述的低級烷基優選的是甲基和乙基。另外，低級烷氧基優選的是甲氧基、乙氧基。低級酰基優選的是乙酰基、丙酰基、丁酰基。
在上述基團W中，6或7員的雜環E可以由R3和R5或者R3和R6形成，含有2個氮原子。此時，R2是氫原子、低級烷基、苯基或芐基，優選的是甲基或芐基。另外，雜環E優選的是哌嗪環。
其中，R2、R3最好是形成低級烷基、3-7員雜環或基團W。
R4可以是鹵原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧基羰基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基或低級酰氧基。
在R4中，鹵原子、低級烷基、低級酰基、低級烷氧基羰基、低級烷基氨基、低級烷氧基和低級酰氧基與上述R2和R3中的定義相同。
在R4中，所述的低級烷基氨基甲酰基是指氫原子被低級烷基取代1或2個的氨基甲酰基，優選的低級烷基氨基甲酰基可以舉出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基。
在R4中，所述的低級酰氨基是指氫原子被低級酰基取代1或2個的氨基。所述的低級酰基與上述相同。優選的低級酰氨基可以舉出乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基。
其中，R4優選的是低級烷基，最好是甲基。
R5是指氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是上述的基團W。另外，R5優選的是氫原子。
R6是指氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也可以是-OCO-W或基團W。另外，R6優選的是氫原子或形成基團W。
在R5和R6的定義中，所述的低級烷基、低級酰基分別與上述R2和R3中的定義相同，所述的低級烷基氨基甲酰基與上述R4中的定義相同。
Z代表由-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-表示的2價基團，優選的是-OCONR6-、-NR6-、-O-，最好是-OCONR6-。
m表示0-2的整數，最好是0。
n是0-5的整數，從穩定性的角度考慮，最好是2-5的整數。
另外，在本發明中，作為具有基團W的化合物的一個例子，可以舉出由下述通式(ⅠA)表示的化合物。
在通式(ⅠA)中，E環表示含有2個氮原子的6員或7員的雜環，R2表示氫原子、低級烷基、苯基或芐基。R1、R4、R5和m與上述通式(Ⅰ)的定義相同。
通式(Ⅰ)所表示的本發明化合物，其分子中具有2個或2個以上的不對稱碳原子。本發明除了基于這種不對稱碳原子的旋光異構體外還包括幾何異構體、構象異構體等其它各種異構體，也可以是它們的混合物。
本發明所提供的化合物(Ⅰ)，可以用公知的反應制造。下面說明其中有代表性的合成例，但本發明不限于這些合成例。在下述制造方法中，如果沒有特別說明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n的定義與上述通式(Ⅰ)中的相同。
本發明化合物(Ⅰ-1)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-OCONR6-)
本發明化合物(Ⅰ-1)，可以按圖1的反應式AA使化合物(Ⅱ)與胺(Ⅲ)反應而合成。
這一反應例如可以按下面所述進行，即，使用氯甲酸苯酯、光氣、雙光氣、三光氣、二-2-吡啶酮等，將化合物(Ⅱ)轉變成相應的碳酸酯衍生物，然后與胺(Ⅲ)反應。作為添加劑例如可以使用三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鈉等堿。溶劑例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在-15℃至200℃的范圍內進行。具體地說，例如使用吡啶、N,N-二異丙基乙胺等作為加成劑，在氯仿、二氯甲烷等溶劑中、-15℃至室溫的溫度下使化合物(Ⅱ)與氯甲酸苯酯、三光氣等反應。在沒有溶劑的條件下或在氯仿、二氯甲烷等溶劑中、室溫至100℃的范圍內使所得到的相應的碳酸酯衍生物與胺(Ⅲ)進行反應，即可達到目的。
在該反應中，在合成R6是氫原子的化合物的場合，也可以通過化合物(Ⅱ)與相應的異氰酸酯OCN-(CH2)n-NR2R3的加成反應來合成。該加成反應是通過在化合物(Ⅱ)的羥基上加成異氰酸酯基而形成氨基甲酰氧基-OCONH-的反應。作為添加劑例如可以使用三氟化硼、鹽酸、氯化鋁、二氯二烷基錫、醋酸二烷基錫等酸，或者三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶、醋酸鈉等堿。溶劑例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如使用三乙胺作為添加劑，在二氯甲烷等溶劑中、0℃至室溫的溫度范圍內使化合物(Ⅱ)與異氰酸酯進行反應，即可達到目的。
所述的異氰酸酯可以從市場上購買，或者也可以通過下述反應制備，即，在有或沒有堿存在的條件下使相應的胺(Ⅲ)與光氣、雙光氣、三光氣反應，或者，在堿存在的條件下使相應的羧酸HO2C-(CH2)n-NR2R3與二苯基磷酰胺等反應。該反應中的堿例如可以使用三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶等有機堿。所述的溶劑例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二惡烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰按類。
該羥基與異氰酸酯形成氨基甲酰氧基鍵的反應，在下述的反應式AB-AC、EA-EC中也可以使用，所使用的異氰酸酯也可以與上述同樣合成。
另外，本發明化合物(Ⅰ-1)也可以按下面所述合成，即，按圖2的反應式AB由化合物(Ⅱ)和胺(Ⅳ)合成化合物(Ⅴ)，然后使其與胺(Ⅵ)反應。另外，L1表示容易與氮置換的原子或基團，例如鹵原子、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。下文中L1的定義也相同。
反應式AB的第1階段，可以按照反應式AA進行。
反應式AB的第2階段的反應可以在堿存在下進行。所述的堿例如可以使用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，三乙胺、吡啶等有機堿。溶劑可以使用甲苯、乙醚、四氫呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等。具體地說，例如使用碳酸鉀作為堿，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中及室溫至溶劑的回流溫度的溫度范圍內進行反應，即可達到目的。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-1a)也可以按下面所述合成，即，按圖3的反應式AC由化合物(Ⅱ)和胺(Ⅶ)合成化合物(Ⅷ)，然后使其脫保護反應。另外，在反應式AC中，L2和L3中的任一方是叔丁氧基羰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等氨基甲酸酯型保護基，2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基等硫酰基型保護基，2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙硫基等硫基型保護基，芐基、三苯甲基、9-苯基芴基等烷基型保護基等氨基保護基，另一方是氫原子；或者，L2和L3一起形成酞酰亞氨基型氨基保護基。另外，只要不違反本反應式的目的，也可以使用其它的氨基保護基。下文中L2和L3的定義也相同。
反應式AC的第1階段，可以按照反應式AA進行。
反應式AC的第2階段的脫保護反應，可以根據氨基保護基L2、L3的種類采用各種公知的方法進行。具體地說例如在L2、L3一起形成的酞酰亞氨基型氨基保護基的場合，使用肼作為脫保護劑，在乙醇中、室溫至溶劑回流溫度的范圍內進行反應，即可達到目的。
按圖4中所示的反應式AD，在堿存在下使化合物(Ⅰ-1a)與約1當量的鹵化物(Ⅸ)反應，可以生成本發明化合物(Ⅰ-1b)，再以同樣方式使化合物(Ⅰ-1b)與鹵化物(Ⅹ)反應，即可得到本發明化合物(Ⅰ-1)。X表示鹵原子，X的定義在下文中也相同。
該反應，在R2、R3是低級烷基、苯基、芐基的場合，作為堿例如可以使用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿，三乙胺、吡啶等有機堿。具體地說，例如，使用碳酸鉀作為堿，在丙酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中及室溫至溶劑的回流溫度范圍內進行反應，即可達到目的。
另外，與反應式AD同樣，在堿存在下使本發明化合物(Ⅰ-1a)與約2當量的鹵化物(Ⅸ)反應，可以得到在本發明化合物(Ⅰ-1)中R2和R3是相同的化合物。另外，使化合物(Ⅰ-1a)與對應的二鹵化物反應，可以得到在本發明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3一起形成3-7員雜環的化合物。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基的化合物也可以按上述反應式合成，按上述反應式合成化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是氫原子的化合物，在有或沒有堿存在的條件下使其與相應的烷基鹵、酰基鹵、烷基氨基甲酰基鹵等鹵化物反應即可合成。這在下述的化合物(Ⅰ-2)～(Ⅰ-8)的合成中也是同樣。
反應式AA-AC的原料化合物(Ⅱ)可以按圖5-6的反應式AE-AF合成。
在反應式AE中，由酸酐(Ⅺ)和胺(Ⅻ)合成酰亞胺(ⅩⅢ)，用硼氫化鈉使其開環并還原，得到化合物(Ⅱ)中R5是氫原子的化合物(ⅩⅣ)。
反應式AE的第1階段的反應可以在有或沒有溶劑的條件下進行。溶劑例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族烴類，四氫呋喃、1,4-二惡烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類。反應可以在室溫～150℃的范圍內進行。優選的是在無溶劑的條件下及室溫～100℃下進行反應。
第2階段的使用硼氫化鈉的反應例如可以在水或水與乙醇、2-丙醇等醇的混合溶劑中進行。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在室溫至溶劑的回流溫度范圍內進行。
在原料化合物(Ⅱ)中R5是低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基的化合物(ⅩⅧ)，可以由反應式AE得到的化合物(ⅩⅣ)合成。例如，按照反應式AF，保護化合物(ⅩⅣ)的羥基，然后使其與鹵化物(ⅩⅥ)反應，導入R5，然后進行脫保護反應，即可得到化合物(ⅩⅧ)。R5是低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，R5的定義在下文中也同樣適用。
在反應式AF的第1階段中，羥基的保護基L4可以使用在堿性條件下穩定的保護基，例如三苯甲基、四氫吡喃基(THP)等。用三苯甲基保護的場合，在堿存在下使三苯甲基溴等鹵化物與化合物(ⅩⅣ)反應。所述的堿可以使用碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機堿、三乙胺、吡啶等有機堿。具體地說，例如使用碳酸鉀作為堿，在丙酮或N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中及室溫至溶劑回流溫度范圍內進行反應，可以得到化合物(ⅩⅤ)。在用THP保護的場合，可以在酸性條件下使2,3-二氫-4H-吡喃與化合物(ⅩⅣ)反應。
在反應式AF的第2階段，在有或沒有堿存在的條件下使化合物(ⅩⅤ)與相應的烷基鹵、酰基鹵、烷基氨基甲酰基鹵等鹵化物(ⅩⅥ)反應。
反應式AF的第3階段的脫保護反應，可以根據保護基L4的種類采用各種公知的方法進行。例如，在L4是三苯甲基或THP的場合，可以采用酸處理進行脫保護。具體地說，所述的酸使用對甲苯磺酸，在乙醇等溶劑中及室溫至溶劑回流溫度的范圍內進行反應，即可達到目的。
本發明的化合物(Ⅰ-2)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-O-)
本發明化合物(Ⅰ-2)可以按下面所述合成，即，按圖7的反應式BA使化合物(Ⅱ)的羥基烷基化，合成化合物(ⅩⅩⅢ)，使其與胺(Ⅵ)反應，即可合成。
反應式BA的第1階段的反應，可以通過化合物(Ⅱ)與鹵化物(ⅩⅩ)或磺酸酯(ⅩⅪ)的取代反應來實現。
與鹵化物(ⅩⅩ)的取代反應，可以用金屬鈉、氫化鈉等將化合物(Ⅱ)轉變成相應的醇鹽，然后與鹵化物(ⅩⅩ)反應，或者，在堿存在下使化合物(Ⅱ)與鹵化物(ⅩⅩ)直接進行反應。所述的堿可以使用氨基化鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鋇、氧化銀等。作為溶劑可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等酰胺類，乙腈、二甲亞砜等。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在丙酮中、存在碳酸鉀的條件下及室溫至回流溫度范圍內使化合物(Ⅱ)與鹵化物(ⅩⅩ)進行反應，即可達到目的。
與磺酸酯(ⅩⅪ)的取代反應，可以使用苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二氯甲烷、水等作為溶劑。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。磺酸酯(ⅩⅪ)可以在吡啶等堿的存在下由相應的醇體和對甲苯磺酰氯合成。具體地說，例如，在0℃至室溫下將相應的醇體和對甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氫氧化鈉水溶液中，然后添加化合物(Ⅱ)，即可達到目的。另外，在磺酸酯(ⅩⅪ)中，Ar表示4-甲基苯基或萘基，下文中Ar的定義也相同。
另外，在本方法中，使用其它的酯系化合物代替磺酸酯(ⅩⅪ)同樣進行取代反應，也可以得到本發明化合物(Ⅰ-2)。例如，可以使用與化合物(ⅩⅪ)相應的碳酸酯、三氯乙酰亞胺酸酯等。
反應式BA的第2階段的反應，可以按照反應式AB的第2階段進行。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-2)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-2a)可以按下面所述合成，即，按圖8中所示的反應式BB使化合物(Ⅱ)的羥基烷基化，合成化合物(ⅩⅩⅦ)，然后使其脫保護反應。反應式BB的第1階段的烷基化反應，可以按照反應式BA的第1階段進行，第2階段的脫保護反應可以按照反應式AC的第2階段進行。另外，將化合物(Ⅰ-2a)與上述反應式AD同樣進行反應，可以得到本發明化合物(Ⅰ-2)。
本發明化合物(Ⅰ-3)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-OCO-)
本發明化合物(Ⅰ-3)，可以按圖9的反應式CA使化合物(Ⅱ)的羥基酰基化而合成。這一反應可以通過化合物(Ⅱ)與羧酸化合物(ⅩⅩⅧ)的脫水縮合反應、與酰基鹵(ⅩⅩⅨ)的反應或者與酯化合物(ⅩⅩⅩ)的酯交換反應等進行。
與羧酸(ⅩⅩⅧ)的脫水縮合反應的方法有一般為在酸催化劑存在下使兩化合物直接反應的方法，以及將羧酸(ⅩⅩⅧ)轉變成活性酯，然后與化合物(Ⅱ)反應的方法等。在前一方法中可以使用鹽酸、硫酸、硼酸等無機酸、芳香族磺酸等有機酸、三氟化硼等劉易斯酸等酸催化劑。作為溶劑可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴等。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在化合物(Ⅱ)和羧酸(ⅩⅩⅧ)的二氯甲烷溶液中加入濃硫酸，在室溫至溶劑回流溫度的范圍內進行反應，或者在室溫至溶劑回流溫度范圍內使化合物(Ⅱ)、羧酸(ⅩⅩⅧ)和三氟化硼的混合物進行反應，即可達到目的。
在后者的經由羧酸(ⅩⅩⅧ)的活性酯的方法的場合，使用三氟乙酸酐、N,N-二環己基碳化二亞胺(DCC)等使羧酸(ⅩⅩⅧ)轉變成相應的活性酯，然后與化合物(Ⅱ)反應。溶劑可以使用苯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在0℃至室溫下向羧酸(ⅩⅩⅧ)的苯溶液中添加三氟乙醇酐，使之轉變成相應的活性酯，然后與化合物(Ⅱ)反應，即可達到目的。
與酰基鹵(ⅩⅩⅨ)的反應通常是在堿存在下進行。所述的堿可以使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿或吡啶、二甲基苯胺、三乙胺等有機堿。溶劑可以使用苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺等。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在含有化合物(Ⅱ)和吡啶的二氯甲烷的溶液中添加酰基鹵(ⅩⅩⅨ)，在0℃至室溫下進行反應，或者在化合物(Ⅱ)和酰基鹵(ⅩⅩⅨ)的混合物中滴加氫氧化鈉水溶液，即可達到目的。
在與酯化合物(ⅩⅩⅩ)的酯交換反應中，可以使用硫酸、對甲苯磺酸等酸或醇鉀鹽、醇鈦(Ⅳ)鹽等堿作為催化劑。反應可以在有或沒有溶劑的條件下進行，從反應性質考慮，最好是化合物(Ⅱ)和酯化合物(ⅩⅩⅩ)的任一方大量過剩，或者從反應系中除去生成的醇L5OH。作為溶劑可以使用苯、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至200℃、最好是室溫至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在化合物(Ⅱ)和酯化合物(ⅩⅩⅩ)的苯溶液中添加醇鈦(Ⅳ)鹽，在室溫至溶劑回流溫度下反應，即可達到目的。另外，酯化合物(ⅩⅩⅩ)中的L5，只要是在酯交換反應中通常可以使用的形成酯的基均可使用，例如可以舉出甲基、乙基等烷基。下文中L5的定義也相同。
本發明化合物(Ⅰ-3)也可以按下面所述合成，即，按圖10的反應式CB使化合物(Ⅱ)的羥基酰基化，合成化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，然后使其與胺(Ⅵ)反應來合成。該反應的第1階段可以按反應式CA進行，第2階段可以按反應式AB的第2階段進行。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-3)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-3a)可以按下面所述合成，即，按圖11的反應式CC，使化合物(Ⅱ)的羥基酰基化，合成化合物(ⅩⅩⅩⅧ)，然后使其脫保護反應。在反應式CC中，第1階段的酰基化反應可以按反應式CA進行，第2階段的脫保護反應可以按反應式AC的第2階段進行。另外，將化合物(Ⅰ-3a)與上述反應式AD同樣進行反應，可以得到本發明化合物(Ⅰ-3)。
本發明化合物(Ⅰ-4)(A=R1、B=-(CH2)n-NR2R3、Z=-NR6-)
本發明化合物(Ⅰ-4)可以按下面所述合成，即，按圖12的反應式DA將化合物(Ⅱ)的羥基置換成容易成氮置換的原子或基團L1，得到化合物(ⅩⅩⅨ )，然后使其與胺(Ⅲ)反應。
在反應式DA的第1階段中，L1是鹵原子的場合，例如可以使用五氯化磷、三氯化磷、氯化亞硫酰等。作為添加劑，例如可以使用三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等有機堿。作為溶劑，例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯、吡啶等芳香族類，二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類，或者它們的混合溶劑。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在0℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。
L1是甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基的場合，可以通過在吡啶等堿的存在下使化合物(Ⅱ)與對甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等反應來進行。具體地說，例如在0℃至室溫下將化合物(Ⅱ)和對甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液添加到氫氧化鈉水溶液中，即可達到目的。
反應式DA的第2階段，可以按照反應式AB的第2階段進行。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-4)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-4a)可以按下面所述合成，即，按圖13的反應式DB使化合物(ⅩⅩⅨ)與胺(Ⅶ)反應，合成化合物(ⅩL)，使之脫保護反應即可合成。反應式DB的第1階段的反應可以按照反應式DA的第2階段進行，第2階段的脫保護反應，可以按反應式AC的第2階段進行。將化合物(Ⅰ-4a)與上述反應式AD同樣反應，可以得到本發明化合物(Ⅰ-4)。
另外，在反應式DA的中間體即化合物(ⅩⅩⅩⅨ)中R5是低級烷基、低級酰基、低級烷基氨基甲酰基的化合物，也可以通過將上述反應式AE得到的化合物(ⅩⅣ)的羥基轉變成L3，然后導入R5來合成。前者的反應可以按反應式DA的第1階段進行，后者的反應可以按反應式AF的第2階段進行。
本發明化合物(Ⅰ-5)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-OCONR6-)
本發明化合物(Ⅰ-5)，可以按圖14的反應式EA由化合物(ⅩLⅠ)和胺(ⅩLⅡ)合成。該反應可以按反應式AA進行。
另外，本發明化合物(Ⅰ-5)，也可以按圖15的反應式EB由化合物(ⅩLⅢ)和胺(ⅩLⅡ)合成化合物(ⅩLⅣ)，使其與胺(Ⅵ)反應來合成。
反應式EB的第1階段，可以按照反應式AA進行，第2階段可以按反應式AB的第二階段進行。
另外，在本發明化合物(Ⅰ-5)中R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-5a)也可以按下面所述合成，即，按圖16所示的反應式EC由化合物(ⅩLⅤ)和胺(ⅩLⅡ)合成化合物(ⅩLⅥ)，然后使其脫保護反應。反應式EC的第1階段，可以按照反應式AA進行，第2階段脫保護反應，可以按照反應式AC的第2階段進行。化合物(Ⅰ-5a)與上述反應式AD同樣進行，可以得到本發明化合物(Ⅰ-5)。
另外，反應EA-EC的原料化合物(ⅩLⅠ)、(ⅩLⅢ)和(ⅩLⅤ)，可以通過分別用胺H2N-(CH2)n-NR2R3、H2N-(CH2)n-L1、H2N-(CH2)n-HL2L3代替反應式AE中的胺(Ⅻ)，與反應式AE-AF同樣進行反應來合成。
本發明化合物(Ⅰ-6)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-O-)
本發明化合物(Ⅰ-6)可以按圖17-18的反應式FA-FB進行合成。這些反應可以分別按反應式BA-BB進行。
本發明化合物(Ⅰ-7)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-OCO-)
本發明化合物(Ⅰ-7)可以按圖19-21的反應式GA-GC進行合成。這些反應可以分別按反應式CA-CC進行。
另外，使用酸酐(LⅣ)的方法可以與使用酰基鹵(LⅢ)的場合同樣進行。
本發明化合物(Ⅰ-8)(A=-(CH2)n-NR2R3、B=R1、Z=-NR6-)
本發明化合物(Ⅰ-8)可以按圖22-23的反應式HA-HB合成。
反應式HA可以按反應式DA進行。
反應式HB的第1階段和第2階段可以分別按反應式DA的第1階段和第2階段進行，第3階段的脫保護反應，可以按反應式AC的第2階段進行。R2、R3是氫原子的化合物(Ⅰ-8a)與上述反應式AD同樣進行反應，可以得到本發明化合物(Ⅰ-8)。
另外，在反應式HA的中間體(LⅤⅢ)中R5是低級烷基、低級酰基、低級烷基氨基甲酰基的化合物(LⅩⅥ)也可以按圖24所示的反應式HC合成。即，通過反應式AE的反應，由化合物(Ⅺ)合成化合物(LⅩⅣ)，然后依次進行反應式DA的第1階段和反應式AF的第2階段的反應，即可合成。
另外，在反應式HB的中間體(LⅨ)中R5是低級烷基、低級酰基、低級烷基氨基甲酰基的化合物，也可以通過用胺H2N-(CH2)n-NL2L3代替反應式HC中的胺(LⅫ)，同樣進行反應來合成。
另外，本發明化合物(Ⅰ-5)-(Ⅰ-8)中-CONR5-(CH2)n-NR2R3是-CO-W的化合物，例如可以按圖25的反應式ⅠA合成化合物(LⅩⅨ)，由該化合物(LⅩⅨ)按上述反應式進行反應來制造。
在反應式ⅠA中，化合物(LⅩⅨ)可以通過將化合物(Ⅺ)還原，然后與胺(LⅩⅧ)反應來合成。
第1階段的反應例如可以使用硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氯化釕等作為還原劑。溶劑可以使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，乙醇、2-丙醇等醇類。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及還原劑而改變，通常是在-78℃至溶劑的回流溫度范圍內進行。具體地說，例如在硼氫化鈉的2-丙醇溶液中添加化合物(Ⅺ)，在室溫至溶劑回流溫度下進行反應即可達到目的。
第2階段的與胺(LⅩⅧ)的反應可以在有或沒有溶劑存在的條件下進行。作為溶劑例如可以使用二氯甲烷、氯仿等鹵代烴，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴，四氫呋喃、1,4-二噁烷等醚類，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等酰胺類，二甲亞砜等亞砜類。反應溫度和反應時間可以根據所使用的原料化合物及試劑而改變，通常是在室溫至150℃的溫度范圍內進行。優選的是在室溫至100℃及沒有溶劑的條件下進行反應。
上述各反應式中使用的原料化合物，凡是上文中沒有提到的可以從市場上購買，或者用公知的方法由相應的原料容易合成。
本發明所提供的[6-取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物(Ⅰ)，可以根據需要形成酸加成鹽。所述的酸加成鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸的鹽，與醋酸、丙酸、檸檬酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸等有機酸的鹽。這些鹽可以用通常的方法容易地制造。
本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物，雖然其作用機理還不十分清楚，但確有良好的生發促進效果和養發效果。因此，將其涂布在頭皮上可以治療和改善脫發或者預防脫發。
含有本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物的生發劑，除了男性型脫發癥或所謂雄性荷爾蒙性稀發或脫發癥外，還可以適用于圓型脫發癥、秕糠性脫發癥、脂溢性脫發癥等。本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物的用量可以根據患者的性別、年齡、脫發或頭發稀疏的程度等適當確定。通常，成人每人每日一次或分數次按日涂量0.01-20mg/cm2涂于頭皮上。
另外，使用本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物作為促進生發、促進養發、預防脫發等的醫藥品、非醫藥用品或化妝品的場合，其劑型只要是可以發揮本發明效果的劑型即可，可以任意選擇，例如可以舉出補藥、洗液、乳液、乳脂、軟膏、噴霧劑、泡沫劑等。
在這些制劑中，除了本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物外，還可以配入在醫藥品、非醫藥用品、化妝品領域中通常可以配入到生發劑中的成分。例如，作為藥效成分可以舉出日本當藥提取物、維生素E及其衍生物、煙酸芐酯等煙酸酯類等具有促進血液循環作用的藥劑。作為通過局部刺激作用促進血液循環的藥劑可以舉出辣椒酊、斑蝥酊、樟腦、壬酸香草基酰胺等。作為具有毛囊活化作用的藥劑可以舉出日柏醇、胎盤提取物、感光素、班多生酸及其衍生物等。作為具有抗雄性荷爾蒙作用的藥劑可以舉出雌二醇、雌酮等荷爾蒙劑。作為具有抗脂溢作用的藥劑可以舉出硫磺粉、羥苯噁噻酮、維生素B6等。
除此之外，為了防止產生頭皮屑，還可以配入具有角質溶解作用、殺菌作用的水楊酸、間苯二酚等，為了防止頭皮炎癥，可以配入甘草酸及其衍生物、薄荷醇等，此外，為了向毛囊補給營養以及使酶活化，還可以配入絲氨酸、蛋氨酸、精氨酸等氨基酸類、維生素H等維生素類、生藥提取物等。
此外，還可以配入蜀葵根、薏苡仁、薄荷、ヨウテイ、紅辣椒、蘆薈、枸杞、艾蒿、稻屬、蔓荊子、迷迭香、骨碎補、金雀花、龍膽、丹參、絲瓜、桔梗、鋅粉、苦參、當歸、紅花、小蘗、檳榔、桉葉、夏枯草、日本木通、牛膝、柴胡、茶葉、萱草、啤酒花、菊、美遠志、芝麻、川芎、何首烏、葛根、玫瑰花、藏紅花、迷失香、地黃、錦癸等植物提取物。
另外，還可以配入烷氧基羰基吡啶N-氧化物、氯化三甲胺丁酸甲酯(carproniumchloride卡普氯胺)、乙酰膽堿衍生物等血管擴張劑，西法安生等皮膚機能亢進劑，六氯酚、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶、十一烯酸、三氯二苯脲、比硫酚等抗菌劑，鋅及其衍生物，乳酸或其烷基酯，檸檬酸等有機酸類，氨甲環酸等蛋白酶抑制劑。
另外，在不損害本發明效果的范圍內還可以配入乙醇、異丙醇等醇類，丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等多元醇類，高級脂肪酸、高級醇、烴油、天然油脂、酯油、硅油等油分,表面活性劑，香料，螯合劑，1,3-丁二醇、透明質酸及其衍生物、多元醇、亞油酸膠原、乳酸鈉等保濕劑，木瓜粘質物、羧基乙烯基聚合物、合成生物聚合膠等增稠劑，防氧化劑，紫外線吸收劑，色素，水，穩定劑等生發劑中通常配入的成分。
實施例下面通過具體的例子說明本發明，但本發明不受這些實施例的限制。
生發試驗1)試驗方法生發試驗使用處于毛生長周期的休止期的C3H/HeNCrj鼠、按小川等人的方法(Normal and Abnormal Epidermal Differentiation,M.Seiji和I.A.Bemstein編集、159-170頁、1982年、東大出版)進行。
即，使用小鼠，每組10只，用理發推子和電動剃刀將其背部的毛剃掉3×4cm，涂布乙醇(陰性對照)和各被試驗化合物的乙醇溶液，每日一次，每次0.1ml。測定小鼠背部生毛部分的面積，以生毛部分的面積與剃毛部分的面積之比作為毛再生面積率(％)，評價各被試驗化合物的生毛效果。
2)結果使用下述被試驗化合物得到的毛再生面積率示于表1中。
化合物1:[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物2:[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物3:[6-[[N-(3-嗎啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物4:[6-[[N-(3-嗎啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽
化合物5:{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基｝甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯
化合物6:{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯鹽酸鹽
表1
由表1可以看出，本發明的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其藥理學上允許的鹽顯示出優異的生發促進作用和毛發滋養作用。
下面說明本發明的實施例和配合例，但本發明不受這些實施例的限制。
實施例1[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)1)2-十八烷基-4,7,3a,7a-四氫化異吲哚-1,3-二酮在4,7,3a,7a-四氫化異苯并呋喃-1,3-二酮(3.00g)中添加十八烷基胺(5.31g)，在110℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜(硅膠80g、氯仿)提純反應混合物，得到黃色結晶的標題化合物(7.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.51(2H,m),2.22(2H,m),2.61(2H,m),3.05(2H,m),3.45(2H,t,J=7.3Hz),5.89(2H,m).2)[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺使2-十八烷基-4,7,3a,7a-四氫化異吲哚-1,3-二酮(5.00g)懸浮在2-丙醇(90ml)和水(15ml)的混合液中，在室溫下添加硼氫化鈉(2.34g)。室溫下攪拌46小時，然后添加稀鹽酸使之成為酸性，濃縮。在殘渣中添加氯仿，依次用稀鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。使用硅膠柱色譜(硅膠80g、氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)提純殘渣，得到白色結晶的標題化合物(4.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),1.85(1H,m),2.10-2.42(4H,m),2.84(1H,m),3.19(1H,ddd,J=20.0,7.3,5.9Hz),3.29(1H,ddd,J=20.0,7.3,5.9Hz),3.52(1H,brs),3.62(2H,m),5.76(2H,m),5.99(1H,brt).
3)[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺在冰冷卻下，向[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.58g)的二氯甲烷懸浮液(15ml)中添加吡啶(0.47ml)和氯甲酸苯酯(0.54ml)，在室溫下攪拌1.5小時。用氯仿稀釋反應液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.54ml)，在70℃下攪拌4小時。用硅膠柱色譜(硅膠50g、氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)提純反應混合物，得到白色蠟狀的標題化合物(1.93g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),1.66(2H,m),2.02-2.37(7H,m),2.23(6H,s),2.66(1H,m),3.24(4H,m),3.98(1H,dd,J=10.3,8.7Hz),4.13(1H,dd,J=10.3,8.7Hz),5.61(1H.brt).5.73(2H,m),6.22(1H,brt).
實施例2[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物2)在冰冷卻下，向[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.19ml),攪拌10分鐘。添加乙醇溶解析出的結晶，然后濃縮。使殘渣由乙酸乙酯結晶，得到白色結晶的標題化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),2.02-2.40(7H,m),2.70(1H,m),2.82(3H,s),2.83(3H,s),3.15(2H,m),3.23(2H,m),3.36(2H,m),4.05(2H,m),5.73(2H,m),5.93(1H,brt),6.14(1H,brt),12.06(1H,brs).
實施例3[6-[[N-(3-嗎啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物3)在冰冷卻下，向[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.01g)的二氯甲烷懸浮液(10ml)中添加吡啶(0.30ml)和氯甲酸苯酯(0.34ml)，在室溫下攪拌1小時。用氯仿稀釋反應液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加N-(3-氨基丙基)嗎啉(0.40ml)，在70℃下攪拌4小時。用硅膠柱色譜(硅膠30g、氯仿∶甲醇=50∶1)提純反應混合物，得到白色蠟狀的標題化合物(1.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),1.67(2H,m),2.02-2.50(11H,m),2.65(1H,m),3.24(4H,m),3.71(4H,t,J=4.6Hz),3.98(1H,dd,J=10.8,6.3Hz),4.14(1H,dd,J=10.8,6.3Hz),5.73(2H,m),5.76(1H,brt),6.28(1H,brt).
實施例4[6-[[N-(3-嗎啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺鹽酸鹽(化合物4)向[6-[[N-(3-嗎啉代丙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.30g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.26ml)，室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應液。使殘渣從乙酸乙酯結晶，得到白色結晶的標題化合物(0.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),1.98-2.33(7H,m),2.70(1H,m),2.90(2H,m),3.13(2H,m),3.23(2H,m),3.35(2H,m),3.47(2H,m),3.99(2H,m),4.01(1H,dd,J=10.7,7.3Hz),4.08(1H,dd,J=10.7,7.3Hz),4.29(2H,m),5.74(2H,m),5.87(1H,brt),6.07(1H,brt),12.59(1H,brs).
實施例5{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物5)在冰冷卻下，向[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(12.92g)的二氯甲烷溶液(100ml)中添加吡啶(3.84ml)和氯甲酸苯酯(4.37ml)，在室溫下攪拌1小時。用氯仿稀釋反應液，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加N-甲基哌嗪(3.87ml),在70℃下攪拌14小時。用硅膠柱色譜(硅膠200g、氯仿∶甲醇=50∶1～10∶1)提純反應混合物，得到白色固體的標題化合物(16.43g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.49(2H,m),2.05(1H,m),2.18-2.43(8H,m),2.30(3H,s),2.66(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.24(2H,m),3.49(4H,t,J=4.9Hz),4.02(1H,dd,J=10.8,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.8,5.9Hz),5.72(1H,m),5.75(1H,m),6.13(1H,brt).
實施例6{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯鹽酸鹽(化合物6)在{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(16.43g)的乙酸乙酯溶液(150ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(11.5ml)，在室溫下攪拌10分鐘。濃縮反應液后，將殘渣從乙酸乙酯-乙醇混合液中再結晶，得到白色固體的標題化合物(14.69g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.47(2H,m),2.02(1H,m),2.20-2.35(3H,m),2.41(1H,m),2.67(1H,m),2.76-2.90(2H,m),2.80(3H,d,J=4.9Hz),3.24(2H,m),3.41(2H,m),3.72(2H,m),4.0-4.4(4H,m),5.75(2H,m),5.88(1H,brt),13.28(1H,brs).
實施例7{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-芐基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物7)
在冰泠卻下，向[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.400g)的二氯甲烷懸浮溶液(24ml)中添加吡啶(0.72ml)和氯甲酸苯酯(0.82ml)，在室溫下攪拌2.5小時。用氯仿稀釋反應液，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加1-芐基哌嗪(1.14ml)，在75℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜(硅膠100g、氯仿∶乙酸乙酯=5∶1～2∶1)提純反應混合物，得到白色固體的標題化合物(3.219g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(30H,m),1.48(2H,m),2.05(1H,m),2.15-2.45(4H,m),2.40(4H,m),2.65(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.23(2H,m),3.47(4H,t,J=4.9Hz),3.51(2H,s),4.00(1H,dd,J=10.8,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.8,5.9Hz),5.71(1H,m),5.74(1H,m),6.14(1H,t,J=5.4Hz),7.24-7.34(5H,m).
實施例8{6-[(十八烷基氨基)羥基]-3-環己烯基}甲基4-芐基四氫1(2H)-吡嗪羧酸酯鹽酸鹽(化合物8)
在{6-[(十八烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-芐基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(2.600g)的乙酸乙酯溶液(26ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.28ml)，在室溫下攪拌0.5小時。濃縮反應液后，將殘渣從乙酸乙酯-乙醇中再結晶，得到白色固體的標題化合物(2.412g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.46(2H,m),1.98(1H,m),2.18-2.30(3H,m),2.38(1H,m),2.6-2.9(3H,m),3.18(2H,m),3.35(2H,d,J=11.7Hz),3.78(2H,m),4.09(2H,m),4.16(4H,m),5.72(1H,m),5.75(1H,m),5.91(1H,brt),7.46(3H,m),7.64(2H,m),13.26(1H,brs).
實施例9{6-[(十四烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(化合物9)
1)6-(羥甲基)-N-十四烷基-3-環己烯-1-碳酰胺向順式-4-環己烯1,2-二羧酸酐(2.50g)中添加1-十四烷基胺(3.51g), 在140℃下攪拌5小時。使反應物懸浮于2-丙醇(125ml)和水(21ml)的混合液中，室溫下添加硼氫化鈉(3.11g)。在室溫下攪拌67.5小時后，添加稀鹽酸使之成為酸性。抽濾析出的固體，用水洗凈，然后干燥，得到白色固體的標題化合物(5.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(22H,m),1.48(2H,m),1.85(1H,m),2.09-2.43(4H,m),2.84(1H,ddd,J=5.4,5.4,3.9Hz),3.19(1H,m),3.30(1H,m),3.54(1H,brs),3.62(2H,m),5.74(1H,m),5.78(1H,m),5.98(1H,brt).2){6-[(十四烷基氨基)羧基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)哌嗪羧酸酯在冰冷卻下，向6-(羥甲基)-N-十四烷基-3-環己烯-1-碳酰胺(2.400g)的氯防溶液(24ml)中添加吡啶(0.83ml)和氯甲酸苯酸酯(0.95ml)，在室溫下攪拌2.5小時。用氯仿稀釋反應液，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加N-甲基哌嗪(0.84ml)，在70℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜(硅膠100g、乙酸乙酯(260ml)、隨后氯仿∶甲醇=40∶1～30∶1)提純反應混合物，得到白色固體的標題化合物(2.946g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.35(22H,m),1.49(2H,m),2.05(1H,m),2.16-2.48(4H,m),2.30(3H,s),2.36(4H,t,J=4.9Hz),2.66(1H,ddd,J=6.8,6.8,3.4Hz),3.24(2H,m),3.48(4H,t,J=4.9Hz),4.02(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),4.19(1H,dd,J=10.7,5.9Hz),5.71(1H,m),5.75(1H,m),6.14(1H,brt).
實施例10{6-[(十四烷基氨基)羧基]-3-環己烯基｝甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯鹽酸鹽(化合物10)
在{6-[(十四烷基氨基)羰基]-3-環己烯基}甲基4-甲基四氫-1(2H)-吡嗪羧酸酯(2.500g)的乙酸乙酯溶液(25ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.58ml)，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液后，將殘渣從乙酸乙酯-乙醇中再結晶，得到白色固體的標題化合物(2.147g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(22H,m),1.47(2H,m),2.01(1H,m),2.22(1H,m),2.30(2H,m),2.41(1H,m),2.68(1H,m),2.81(3H,s),2.8-3.0(2H,m),3.23(2H,m),3.42(2H,m),3.71(2H,m),4.0-4.4(4H,m),5.76(2H,m),5.91(1H,brt),13.21(1H,brs)實施例11[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-環己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯(化合物11)
1)6-(羥甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-環己烯-1-碳酰胺向順式-4-環己烯-1,2-二羧酸酐(2.50g)中添加N-(2-氨乙基)哌啶(2.11g)，在140℃下攪拌6小時。使反應物溶解在2-丙醇(125ml)和水(21ml)的混合液中，室溫下添加硼氫化鈉(3.12g)。在室溫下攪拌68小時后，添加稀鹽酸使之成為酸性，然后濃縮。向殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液和1N氫氧化鈉，使之成為pH9，用乙酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌萃取液，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到褐色糖漿狀的標題化合物粗產物(3.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(2H,m),1.58(4H,m),1.88(1H,m),2.1-2.5(10H,m),2.85(1H,ddd,J=5.9,5.9,3.9Hz),3.34(2H,m),3.62(2H,d,J=6.8Hz),5.73(1H,m),5.76(1H,m),6.71(1H,brt).2)[6-[[2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-環己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯在6-(羥甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-環己烯-1-碳酰胺(1.65g)的二氯甲烷溶液(22ml)中添加三乙胺(0.96ml)和異氰酸十八烷基酯(2.2ml)，在室溫下攪拌15小時。補加三乙胺(0.96ml)和異氰酸十八烷基酯(2.2ml)，室溫下再攪拌5小時。吸濾除去不溶物，用氯仿洗凈。合并濾液和洗液，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。用硅膠柱色譜(硅膠100g、氯仿∶甲醇=30∶1～10∶1)提純殘渣，得到白色固體的標題化合物(2.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.45(4H,m),1.56(4H,m),2.04(1H,m),2.15-2.46(10H,m),2.70(1H,ddd,J=6.4,6.4,3.4Hz),3.14(2H,m),3.33(2H,m),4.06(2H,d,J=7.3Hz),4.75(1H,brt),5.72(1H,m),5.75(1H,m),6.56(1H,brt).
實施例12[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-環己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物12)
在[6-[[(2-哌啶基乙基)氨基]羰基]-3-環己烯基]甲基N-十八烷基氨基甲酸酯(2.431g)的乙酸乙酯溶液(50ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.30ml)，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液后，將殘渣從甲醇-異丙醚混合液中再結晶，得到白色固體的標題化合物(2.407g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.50(2H,m),1.6-2.4(11H,m),2.66(2H,m),2.88(1H,m),3.13(4H,m),3.62(3H,m),3.78(2H,m),4.23(1H,m),5.67(1H,m),5.70(1H,m),5.77(1H,brt).8.32(1H,t,J=5.4Hz).11.23(1H,brs).
實施例13{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-環己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯(化合物13)
1)N-十二烷基-6-(羥甲基)-3,4-二甲基-3-環己烯-1-碳酰胺在4,5-二甲基-4-環己烯-1,2-二羧酸酐(0.500g)中添加十二烷基胺(0.518g)，在140℃下攪伴4小時。使反應物溶解于2-丙醇(22ml)和水(3.7ml)的混合液中，室溫下添加硼氫化鈉(0.529g)。在室溫下攪拌68小時后，添加3N鹽酸使其成為酸性。向反應混合物中加水攪拌，吸濾析出的固體，用水洗凈，然后干燥，得到白色固體標題化合物(0.913g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.45(2H,m),1.64(3H,s),1.67(3H,s),1.75(1H,m),2.01(1H,m),2.16(1H,m),2.23(2H,m),2.82(1H,m),3.15(1H,m),3.28(1H,m),3.55(1H,dd,J=11.7,9.3Hz),3.61(1H,dd,J=11.7,4.9Hz),5.91(1H,brt).2){6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-環己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯在冰冷卻下，向N-十二烷基-6-(羥甲基)-3,4-二甲基-3-環己烯-1-碳酰胺(0.855g)的二氯甲烷溶液(9ml)中添加吡啶(0.30ml)和氯甲酸苯酯(0.34ml)，室溫下攪拌1.5小時。用氯仿稀釋反應液，依次用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮。向殘渣中添加N-(2-氨乙基)哌啶(0.39ml)，在70℃下攪拌2小時。用硅膠柱色譜(硅膠50g、氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)提純反應混合物，得到白色固體的標題化合物(0.975g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),1.2-1.4(18H,m),1.45(4H,m),1.57(4H,m),1.64(3H,s),1.65(3H,s),1.79(1H,m),1.92(1H,m),2.09(1H,m),2.14(1H,m),2.22(1H,m),2.37(4H,m),2.41(2H,t,J=6.1Hz),2.65(1H,m),3.16-3.30(4H,m),3.95(1H,dd,J=10.7,7.8Hz),4.10(1H,dd,J=10.7,6.4Hz),5.27(1H,brt),6.10(1H,brt).
實施例14{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-環己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯鹽酸鹽(化合物14)
在{6-[(十二烷基氨基)羰基]-3,4-二甲基-3-環己烯基}甲基N-(2-哌啶基乙基)氨基甲酸酯(0.850g)的乙酸乙酯溶液(9ml)中添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.51ml)室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應液，得到白色固體標題化合物(0.870g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.48(2H,m),1.63(3H,s),1.64(3H,s),1.8-2.6(11H,m),2.7-2.85(3H,m),3.1-3.3(4H,m),3.55-3.75(4H,m),4.01(2H,d,J=7.3Hz),6.42(1H,brt),7.01(1H,brt),11.27(1H,brs).
配合例1養發補藥本發明化合物(化合物1)0.5％(重量)二辛酸吡哆醇 0.1泛乙基醚 0.2日柏醇 0.05癸基十四烷基聚氧乙烯(12)
聚氧丙烯(6)1.01-薄荷醇 0.1殺菌劑 適量1,3-丁二醇 3.0乙醇 70.0精制水 余量<制備方法>
在常溫下一面攪拌、一面將可溶于乙醇的成分加到乙醇中，使之溶解，將水溶性成分溶解于精制水中，將水溶液添加到乙醇溶液中，待均一后過濾。
配合例2生發促進用液劑本發明化合物(化合物3) 0.2％(重量)氯化三甲胺丁酸甲酯(卡普氯胺)1.0泛乙基醚 0.5鹽酸苯海拉明 0.1日柏醇 0.1醋酸dl-α-生育酚 0.1水楊酸 0.21-薄荷醇 0.2甘草酸 0.1dl-吡咯烷酮羧酸鈉液 1.0乙醇 70.0精制水 余量<制備方法>
在常溫下一面攪拌、一面將可溶于乙醇的成分加到乙醇中，使之溶解，將水溶性成分溶解于精制水中，然后將水溶液添加到乙醇溶液中，待均一后過濾。
配合例3生發藥水本發明化合物(化合物2) 0.1％(重量)芍藥提取物(1,3-丁二醇提取液)0.01
日柏醇1.0維生素B6 0.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2日本當藥提取物1.0水楊酸0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制備方法>
將各成分依次添加到75％乙醇中，通過攪拌使之溶解，得到生發油。
配合例4生發藥水丹皮提取物(乙醇提取液)5.0％(重量)本發明化合物(化合物5) 0.05本發明化合物(化合物6) 0.05日柏醇 1.0維生素B6 0.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2水楊酸0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制備方法>
將各成分依次添加到75％乙醇中，通過攪拌使之溶解，得到生發油。
配合例5生發藥水本發明化合物(化合物4) 0.05％(重量)95％乙醇 50.0甘草酸單銨 0.05丹皮提取物(乙醇提取液) 0.05芍藥提取物(1,3-丁二醇溶液) 0.02藏紅花提取物(乙醇提取液)0.02迷迭香提取物(乙醇提取液)0.02薄荷提取物(乙醇提取液) 0.02當歸提取物(乙醇提取液) 0.02藥蜀葵提取物(乙醇提取液)0.02地黃提取物(乙醇提取液) 0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液)0.02十二烷基硫酸鈉 0.1N,N-二甲基-2-癸基十四烷基氧化胺 0.5硬化蓖麻油環氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5琥珀酸 適量香料及色素 適量精制水 余量<制備方法>
按配合例1制備生發油。
配合例6洗滌生發水95％乙醇90.0％(重量)維生素E醋酸酯0.05本發明化合物(化合物7)0.01十二烷基硫酸鈉 0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油環氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5
乳酸 適量乳酸鈉適量香料及色素適量精制水余量<制備方法>
將硬化蓖麻油環氧乙烷(40摩爾)加成物和香料溶解于95％乙醇中，添加精制水，然后添加其它成分，通過攪拌使之溶解，得到透明液狀的洗滌生發水(lotion)。
配合例7生發藥水本發明化合物(化合物8) 0.1％(重量)日柏醇1.0維生素B6 0.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇0.2日本當藥提取物1.0水楊酸0.1丙二醇2.0聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量<制備方法>
將各成分依次添加到75％乙醇中，通過攪拌使之溶解，得到生發藥水。
配合例8生發藥水本發明化合物(化合物9) 0.5％(重量)本發明化合物(化合物10) 0.1日柏醇1.0維生素B6 0.2維生素E 0.02薄荷醇0.2水楊酸0.1
丙二醇2.0透明質酸鈉0.01聚氧乙烯(10摩爾)單硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量<制備方法>
將各成分依次添加到70％乙醇中，通過攪拌使之溶解，得到生發油。
配合例9O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩爾)加成硬化蓖麻油 2.0％(重量)甘油 10.0二丙二醇 10.01,3-丁二醇4.0本發明化合物(化合物11) 0.1聚乙二醇1500 5.0(B相)辛酸異十六烷基酯 10.0三十碳烷 5.0凡士林2.0對羥基苯甲酸丙酯 2.0(C相)羧基乙烯基聚合物1％水溶液 30.0六偏磷酸鈉0.03離子交換水8.35(D相)離子交換水4.5(E相)氫氧化鉀 0.12離子交換水余量<制備方法>
將A相和B相分別加熱于60℃使其溶解，把兩者混合，用均質混合器處理，制成凝膠，將D相緩慢添加到該凝膠中，用均質混合器使其分散。然后在該凝膠分散物中添加預先溶解的C相，再添加預先溶解的E相，用均質混合器乳化，得到O/W型乳液。
配合例10膏劑(A相)N,N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物 2.5％(重量)液體石蠟(流動態) 5.0十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)5.5甘油基單硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩爾)2-辛基十二烷基醚 3.0對羥基苯甲酸丙酯 0.3香料 0.1(B相)本發明化合物(化合物12) 1.0甘油 8.0二丙二醇 20.0聚乙二醇4000 5.0六偏磷酸鈉 0.005離子交換水 余量<制備方法>
將A相和B相分別加熱溶解，然后混合，用均質混合器乳化得到膏劑。
配合例11氣溶膠(原液配方)95％乙醇 50.0％(重量)甘草酸 0.1本發明化合物(化合物13) 0.5
日本當藥提取物 0.1十二烷基硫酸鈉 0.1硬化蓖麻油環氧乙烷(40摩爾)加成物 0.5乳酸適量乳酸鈉 適量香料適量離子交換水 余量(填充配方)原液50.0液化石油氣 50.0<制備方法>
溶解原液成分制成原液。將該原液填充到罐內，安裝閥門，然后充入氣體，得到氣溶膠。
配合例12洗發液(1)甲基牛磺酸鈉 2.0％(重量)(2)聚氧乙烯(8摩爾)油醇醚2.0(3)月桂酸二乙醇胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)本發明化合物(化合物14)0.1(8)依地酸2鈉0.1(9)香料 適量(10)精制水 余量<制備方法>
將(10)加熱至70℃，依次將(1)-(9)加入其中，攪拌混合使之溶解，然后冷卻，得到洗發液。
配合例13護發水
(1)硬脂酰基三甲基氯化銨1.5％(重量)(2)二甲基聚硅氧烷(20cs)3.0(3)聚氧乙烯(10摩爾)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)本發明化合物(化合物1) 0.5(6)4-叔丁基-4’-甲氧基二苯酰甲烷 適量(7)紫外線吸收劑 適量(8)精制水 余量<制備方法>
將(1)、(3)和(4)加到(8)中，加熱至70℃使之成為水相。將其它成分加熱熔化，升溫至70℃形成油相。將油相添加到水相中，用乳化機攪拌混合，冷卻后得到護發水。
配合例14噴霧劑(スカルプトリ-トメント)(原液配方)(1)液體石蠟27.0％(重量)(2)硬脂酸 5.0(3)鯨蠟醇 5.0(4)山梨糖醇酐一油酸酯 2.0(5)聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯 3.0(6)本發明化合物(化合物5)0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐劑 適量(9)精制水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油氣 50.0<制備方法>
將成分(5)-(6)溶解在成分(1)-(4)中，加熱至80℃使之均勻溶解，然后冷卻至30℃。將其添加到加熱至30℃的成分(7)-(9)的混合液中，攪拌混合制成原液。將該原液與液化石油氣一起充入罐中，得到噴霧劑。
配合例15噴霧劑(原液配方)(1)日柏醇 0.1％(重量)(2)日本當藥提取物 1.0(3)維生素B60.1(4)維生素E 0.01(5)薄荷醇 0.1(6)水楊酸 0.001(7)本發明化合物(化合物3)0.1(8)聚氧乙烯山梨糖醇酐單油脂酸酯 0.1(9)丙二醇 2.0(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0二甲醚 50.0<制備方法>
與配合例14同樣操作，得到噴霧劑。
下面舉例說明本發明的化合物及其制造方法。
化合物15[6-[[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用N,N-二甲基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物16[6-[[N-(二甲氨基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用1,1-二甲基肼代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物17[6-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用1-(3-氨基丙基)咪唑代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物18[6-[[N-(2-哌嗪基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用1-(2-氨乙基)哌嗪代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物19[6-[[N-(2-氨乙基)氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物20[6-[[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用N,N-二乙基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物21[6-[[N-[3-[雙(2-羥乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用N-(3-氨基丙基)二乙醇胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物22[6-[[N-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物23[6-[[N-[3-(二芐基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用N,N-二芐基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到標題化合物。
化合物24[4-氯-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用5-氯-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物25[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-甲基-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用5-甲基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物26氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-乙酰基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物27[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-2-硝基-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-硝基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物28[2-氰基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-氰基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物29[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧基羰基-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-甲氧基羰基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物30[5-氨基甲酰基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-氨基甲酰基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物31[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-(N-甲基氨基甲酰基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-(N-甲基氨基甲酰基)-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物32[3-(二甲氨基)-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用5-(二甲氨基)-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物33[3-(苯甲酰氨基)-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用5-(苯甲酰氨基)-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物34[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-甲氧基-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用5-甲氧基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物35[5-乙酰氧基-6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在實施例1中，用4-乙酰氧基-4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮代替4,7,3a,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮，得到標題化合物。
化合物36[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中及碳酸鉀存在的條件下，使實施例1的2)中得到的[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺與三苯甲基溴反應，得到N-十八烷基-[6-(三苯甲氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中及碳酸鉀存在下，使該化合物與甲基溴反應，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(三苯甲氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在對甲苯磺酸存在下、在乙醇中及回流溫度下使該化合物進行反應，得到[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在實施例1的3)中用上述化合物代替[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到標題化合物。
化合物37N-乙酰基-[6-[[N-乙酰基-N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
使實施例1中得到的[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺進行乙酰基化，得到標題化合物。
化合物38[6-[[[N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲酰基)]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-(甲基氨基甲酰基)-N-十八烷基甲酰胺
使實施例1中得到的[6-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺進行甲基氨基甲酰基化得到標題化合物。
化合物39[6-[[4-(二甲氨基)丁氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使化合物36中得到的[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺與1-溴-4-氯丁烷反應，得到[6-(4-氯丁氧基甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與二甲基胺反應，得到標題化合物。
化合物40
N-甲基-[6-[[4-(嗎啉代)丁氧基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使化合物36中得到的[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺與1-溴-4-氯丁烷反應，得到[6-(4-氯丁氧基甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與嗎啉反應，得到標題化合物。
化合物41[6-(N-十八烷基氨基甲酰基)-3-環己烯基]甲基4-(二甲氨基)丁酸酯
在[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺與4-(N,N-二甲氨基)丁酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加DCC，在室溫下進行反應，得到標題化合物。
化合物42[6[[3-(二甲氨基)丙基氨基]甲基]-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
將化合物36中得到的[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺與對甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氫氧化鈉溶液中，在室溫下進行反應，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(對甲苯磺酰氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與N,N-二甲基-1,3-丙二胺反應，得到標題化合物。
化合物43N-甲基[6-[[(3-嗎啉代丙基)氨基]甲基]-3-環己烯基]-N-十八烷基甲酰胺
將化合物36中得到的[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺與對甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氫氧化鈉溶液中，在室溫下進行反應，得到N-甲基-N-十八烷基-[6-(對甲苯磺酰氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與1-(3-氨基丙基)嗎啉進行反應，得到標題化合物。
化合物44N-[3-(二甲氨基)丙基]-{6-[N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]-3-環己烯基}甲酰胺
在實施例11的1)中，用N,N-二甲基-1,3-丙二胺代替N-(2-氨基乙基)哌啶，得到N-[3-(二甲氨基)丙基]-6-(羥甲基)-3-環己烯-1-碳酰胺。
在實施例11的2)中，用上述化合物代替6-(羥甲基)-N-(2-哌啶基乙基)-3-環己烯-1-碳酰胺，得到標題化合物。
化合物45N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺
在實施例1的1)中，用1-氨基-3-氯丙烷代替十八烷基胺，得到2-(3-氯丙基)-4,7,3a,7a-四氫化異吲哚-1,3-二酮。
與實施例1的2)同樣，使該化合物與硼氫化鈉反應，得到N-(3-氯丙基)-[6-(羥甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與1-溴十八烷反應，得到N-(3-氯丙基)-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與溴甲烷反應，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與二甲基胺反應，得到標題化合物。
化合物46[6-[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰基]-3-環己烯基]甲基十八烷酸酯
在化合物44中得到的N-[3-(二甲氨基)丙基]-[6-(羥甲基)-3-環己烯基]甲酰胺與硬脂酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中添加DCC，在室溫下進行反應，得到標題化合物。
化合物47N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使化合物45中得到的N-(3-氯丙基)-[6-(羥甲基)-3-環己烯基]甲酰胺與溴甲烷反應，得到N-(3-氯丙基)-[6-(羥甲基)-3-環己烯基]-N-甲酰胺。
將該化合物與對甲苯磺酰氯的1,4-二噁烷溶液加到氫氧化鈉溶液中，在室溫下反應，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(對甲苯磺酰氧基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與十二烷基胺反應，得到N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺。
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使該化合物與二甲基胺反應，得到標題化合物。
化合物48N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-環己烯基]-N-[3-(哌啶基)丙基]甲酰胺
在丙酮中、碳酸鉀存在下及回流溫度下使化合物47中得到的N-(3-氯丙基)-N-甲基-[6-(十八烷基氨基甲基)-3-環己烯基]甲酰胺與哌啶反應，得到標題化合物。
化合物49{6-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3-環己烯基}甲基N-十八烷基氨基甲酸酯
在室溫下將4,7,3a,7a-四氫化異苯并呋喃-1,3-二酮添加到硼氫化鈉的2-丙醇溶液中，使之反應，得到4,7,3a,7a-四氫化異苯并呋喃-1(3H)-酮。
在無溶劑及70℃下使該化合物與N-甲基哌嗪反應，得到6-(羥甲基)-3-環己烯基4-甲基哌嗪基酮。
在實施例11的2)中，用上述化合物代替6-(羥甲基)-N-(2-哌嗪基乙基)-3-環己烯-1-碳酰胺，得到標題化合物。
權利要求
1．[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，由下述通式(Ⅰ)表示
上述通式(Ⅰ)中，A和B中的任一方是由R1表示的C10-30的烴基，另一方是由-(CH2)n-NR2R3表示的基團；Z表示-O-、-OCO-、-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氫原子、低級烷基、苯基、芐基，或者R2與R3一起形成3-7員的雜環，但A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是由下述通式表示的基團W,-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也可以是-OCO-W或基團W；
(在基團W中，環E表示含有2個氮原子的6員或7員的雜環，R2表示氫原子、低級烷基、苯基或芐基)R4表示鹵原子、低級烷基、低級酰基、硝基、氰基、低級烷氧基羧基、氨基甲酰基、低級烷基氨基甲酰基、低級烷基氨基、低級酰氨基、低級烷氧基或低級酰氧基；R5表示氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，在A是-(CH2)n-NR2R3的場合，-NR5-A也可以是上述的基團W；R6表示氫原子、低級烷基、低級酰基或低級烷基氨基甲酰基，在-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3的場合，-Z-B也以是-OCO-W或基團W；m表示0-2的整數；n表示0-5的整數。
2．權利要求1所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，A是R1表示的基團，B是-(CH2)n-NR2R3表示的基團。
3．權利要求1所述的[6-(取代甲基)-3環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，A是-(CH2)n-NR2R3表示的基團，B是R1表示的基團。
4．權利要求1-3中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，Z是-OCONR6-。
5．權利要求4所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，R6是氫原子。
6．權利要求4所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，由下列通式(ⅠA)表示
式中，環E表示含有2個氮原子的6員或7員的雜環，R2表示氫原子、低級烷基、苯基或芐基，R1、R4、R5和m與上述通式(Ⅰ)的定義相同。
7．權利要求1-3中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，Z是-NR6-。
8．權利要求7所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，R6是氫原子。
9．權利要求1-3中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，Z是-O-。
10．權利要求1-9中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，R1是C10-30的烷基。
11．權利要求1-10中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，m是0。
12．權利要求1-11中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，R5是氫原子。
13．權利要求1-12中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物及其鹽，其特征是，n是2-5的整數。
14．生發劑，其特征是，以權利要求1-13中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽作為有效成分。
15．皮膚外用劑，其特征是，配入權利要求1-13中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽。
16．毛發滋養方法，其特征是，將有效量的權利要求1-13中任一項所述的[6-(取代甲基)-3-環己烯基]甲酰胺衍生物或其藥理學上允許的鹽涂布在哺乳動物的皮膚上。
17．權利要求16所述的毛發滋養方法，其特征是，所述哺乳動物皮膚是人的頭皮。
全文摘要
(Ⅰ)式的[6－(取代甲基)－3－環已烯基]甲酰胺衍生物及其鹽。A、B各是R
文檔編號A61Q7/00GK1232022SQ99105548
公開日1999年10月20日 申請日期1999年3月3日 優先權日1998年3月3日
發明者福西宏忠, 真柄綱夫, 小林孝次 申請人:株式會社資生堂