一種提高穩定性的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種含有化合物A的提高穩定性的藥物組合物，所述藥物組合物的總雜控制在≤1.3％，水分控制在2.5—7％，提高了藥物組合物的穩定性和用藥安全性。
【專利說明】
一種提高穩定性的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物制劑技術領域，特別涉及一種含有化合物A的提高穩定性的藥物 組合物。
【背景技術】
[0002] 血管緊張素 II是引起血管收縮的激素，能導致高血壓和心臟勞損。該激素與靶細 胞表面上的特異性受體相互作用。目前已經鑒別出血管緊張素 II的兩種受體亞型，例如ATl 和AT2。近年來，人們付出了巨大的努力鑒定與ATl受體結合的物質。血管緊張素受體阻斷劑 (ARB，血管緊張素 II拮抗劑）阻止血管緊張素 II與其在血管壁上的受體結合，從而降低血 壓。由于對ATl受體的抑制，所以此類拮抗劑能夠用作抗高血壓劑，或者用于治療充血性心 衰以及其它適應癥。
[0003] 中性內肽酶(EC 3.4.24.11;腦啡肽酶;腎胰島素殘基溶酶;NEP)為含鋅的金屬蛋 白酶，它能夠裂解多種疏水殘基的氨基端上的肽底物[參見Pharmacol Rev，第45卷，87頁 (1993)]。該酶的底物包括但不限于心房鈉尿肽(ANP，也稱為ANF)、腦鈉肽(BNP)、甲硫氨酸 腦啡肽和亮氨酸腦啡肽、緩激肽、神經激肽A、內皮縮血管肽-1和P物質。ANP為強有力的血管 舒張劑和促尿鈉排泄劑[參見J Hypertens，第19卷，1923頁(2001)]。向正常受試者輸注ANP 導致尿鈉排泄和利尿的可重現的顯著的增加，包括鈉排泄分數、尿的流速和腎小球濾過率 的增加[參見J Clin Pharmacol，第27卷，927頁（1987)]。然而，ANP具有較短的循環半衰期， 并且已證明腎臟皮質膜中的NEP是能夠降解該肽的重要的酶[參見Peptides，第9卷，173頁 (1988)]。所以，NEP抑制劑（中性內肽酶抑制劑，NEPi)將會增加 ANP的血漿水平，因而預期其 能誘導促尿鈉排泄和利尿作用。
[0004] 所以，物質，諸如血管緊張素受體阻斷劑和中性內肽酶抑制劑，可用于控制高血 壓。原發性高血壓為多基因疾病，靠單一治療無法充分地控制。2000年，在經濟發達國家約 33300萬成人、美國約6500萬(三分之一的成人)患有高血壓[參見Lancet，第365卷，第217頁 (2005)以及Hypertension，第44卷，第398頁(2004)]。長期和不受控制的高血壓血管疾病最 終將導致靶器官(例如心臟和腎臟)的病理性改變。持續的高血壓也能夠導致中風的發病率 增加。
[0005] 雙重作用的復合物或組合、特別是具有不同作用機制的兩種活性劑的超分子復合 體、或連接的前藥、或特別是具有不同作用機制的稱為血管緊張素受體拮抗劑和中性內肽 酶抑制劑的兩種活性劑的超分子復合體，已經公開于2005年11月9日提交的美國專利申請 60/735，093;在2005年11 月 10 日提交的60/735，541; 2006年4月4 日提交的60/789，332;和 2006年8月11日提交的60/822，086和國際公開W02007/056546A1中，其全部引入本文作為參 考。所述超分子復合體可用于治療患有各種心血管和/或腎臟疾病的患者。所述一種特別有 用的活性成分是超分子復合體為下式化合物A:
[0006] 化合物A
[0007] 也稱為"超分子復合體"。
[0008] 另一現有技術W02009061713A1公開了包含所述超分子復合體化合物A的藥物組合 物的固體口服劑型、尤其是片劑能由直接壓縮方法或壓制方法如滾壓而制備。避免將活性 成分暴露于水、過熱和/或高剪力下雙重作用復合物的無定形增加和/或其組分的分離。然 后，經實驗發現，該制備工藝仍難有效控制藥物組合物雜質的產生，不利于藥物使用的安全 性把控。

【發明內容】

[0009] 鑒于現有技術存在的技術問題，本發明的目的是提供一種提高穩定性的藥物組合 物，所述藥物組合物優選為口服固體制劑，通過化合物A與賦形劑混合，進一步制成優選為 片劑或者膠囊等劑型制劑。
[0010] 本發明所述藥物組合物的活性成分為下式化合物A:
[0011]
化合物A
[0012] 也稱為"超分子復合體"，
[0013] 以及一種以上藥學上可接受的賦形劑。
[0014] 其中，所述藥物組合物的總雜控制在<1.3%，總雜指相對于化合物A重量的百分 含量，且水分控制在2.5-7%，水分指相對于藥物組合物重量的百分含量。
[0015] 優選控制在彡1. 〇%，水分控制在3-6% ;更優選為彡0.8%，水分控制在4一6%。
[0016] 所述藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以通過進一步控 制賦形劑組成和用量，原輔料的水分含量，以及優化制劑制備工藝，或者是提純活性成分原 料藥并結合優化制劑，增加適當的干燥方法等方案得到。
[0017] 具體地，所述賦形劑(或稱為輔料)是指可藥用惰性成分，用于制備固體口服劑型。 賦形劑包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑。
[0018] 所述可藥用粘合劑的實例包括但不限于淀粉;纖維素及其衍生物，例如微晶纖維 素，羥丙纖維素(特別是低取代的羥丙纖維素，例如以重量計羥丙基含量為5至16%且Mw為 80 000至1 150 000);羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素;蔗糖;葡萄糖;玉米糖漿;多糖； 以及明膠，最優選纖維素如羥丙纖維素，特別是低取代的羥丙纖維素。粘合劑可以以組合物 重量(在任選的包衣之前）的約1至約60 %的濃度存在;例如，5 %至約40 %，特別是10 %至約 40% 〇
[0019] 所述可藥用崩解劑的實例包括但不限于淀粉;粘土;纖維素;交聯聚合物:交聯的 羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈉，交聯羧甲基纖維素鈣;大豆多糖;和瓜爾膠，更優 選交聯聚乙烯吡咯烷酮或交聚維酮。這些崩解劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前）的 約0 %至約65 %的濃度存在，優選約1 %至約40 % (例如，約0.05 %至約10 % )。
[0020] 所述可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實例包括但不限于糖粉、可壓縮糖、葡萄糖 結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇和蔗糖，特別是微晶纖維素。填充 劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前）的約4%至約60%的濃度存在，優選約20%至約 40% 〇
[0021] 所述可藥用潤滑劑和可藥用助流劑的實例包括但不限于膠態二氧化硅、三硅酸 鎂、淀粉、滑石粉、正磷酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、粉 狀纖維素、山崳酸甘油酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯和硬脂酰醇富馬酸鈉。助流 劑可以以組合物重量(在任選的包衣之前)〇%至10%、如多至2%、例如大約0.1 %的濃度存 在。
[0022] 本發明藥物組合物優選制備成固體口服劑型，可以是片劑的形式，此時該固體口 服劑型裹有一層包衣，一般為糖、紫膠或完全是本領域中常用的其他薄膜包衣，如歐巴代 等。可以使用本領域中應用的各種已知包衣方法，例如在流化床中噴涂，或應用浸沒、噴涂 包衣法。
[0023] 所述藥物組合物的總雜控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%還可以進一步通過 優化制劑制備工藝實現，優選干法壓片法，包括但不限于干法制粒壓片，粉末直壓等干法壓 片的制備工藝。
[0024] 所述干法制粒壓片的制備工藝優選如下，但可以根據實際需要做適應性調整。一 種優化的干法制粒壓片制備化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
[0025] 1 )、將藥學上可接受的賦形劑通過40目篩進行篩分，得到混合物；
[0026] 2)、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機中混合，過40目篩；
[0027] 3)、用壓片機壓大片后切碎，過40目篩；
[0028] 4)、用壓片機壓制所述規格的片劑，然后包衣。
[0029] 所述粉末直壓的制備工藝優選如下，但可以根據實際需要做適應性調整。一種優 化的制備適合粉末直壓化合物A藥物組合物的方法，所述方法包含如下步驟：
[0030] 1 )、將原、輔料過40目篩，并按處方量進行稱量備料；
[0031 ] 2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉a;
[0032] 3)、取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉b;
[0033] 4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤滑劑混合均勻，得 總混粉末，壓片，包衣。
[0034] 所述藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%可以進一步通過提 純所述活性成分原料藥實現，包括篩選原料單一晶型，使原料中盡可能少含有無定形等其 他物理形態，所述單一晶型優選X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2(s)， 17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w)，3.3(w)。
[0035] 如上所述，通過制劑技術知識，有多種可以控制藥物組合物總雜和水分限量的方 法，可以上述方法的進一步衍生和修改調整，然而對于本發明的化合物A藥物組合物，控制 總雜在<1.3%，水分在2.5-7%的目的在于提高藥物組合物的穩定性和減少不良反應發 生率，與上述賦形劑限定、制備方法和原料晶型未有直接聯系。因此，只要是有效控制所述 藥物組合物的總雜在< 1.3 %和水分在2.5-7 %范圍內，均應理解為與本發明構思的精神 實質相同，屬于本發明的保護范圍。
[0036] 本發明活性成分在藥物組合物中的濃度以治療有效量表示，其取決于活性成分的 吸收、失活和排泄率，以及本領域普通技術人員所知道的其它因素。此外，需要注意的是劑 量值還根據所要緩解癥狀的嚴重性而變化。還需要理解對于任何特定受者，具體給藥方案 應當依據個體的需要及實施或指導藥物組合物施用的人的專業判斷隨時間而調整。治療性 復合物可被一次施用，或可被分為許多較小劑量以不同的時間間隔而施用。因而適合的治 療有效量為本領域普通技術人員所知。
[0037] 優選活性成分(本發明中活性成分化合物A的用量均以折干折純后計算，即以去除 金屬鹽及結晶水后有效成分的質量計算）的單位劑量會在每天約1至約1000 mg的范圍內，如 40至400mg(例如，50mg、100mg、200mg、400mg)。或者可提供更少的劑量，例如每天0.5至 IOOmg;0.5至50mg;或0.5至20mg。在本案中，出人意料的發現當以雙重作用復合物如超分子 復合體的形式遞送時纈沙坦組分具有更大的暴露，且因而與纈沙坦單獨給藥相比具有更高 的生物利用度。因此就纈沙坦組分而言減低劑量是可能的。
[0038]本文中的術語"速釋"是指口服攝入后在較短時間內，例如在1小時、40分鐘、30分 鐘或20分鐘內迅速釋放大多數的治療性復合物，例如約50 %、約55 %、約60%、約65%、約 70 %、約75 %、約80 %或約90 %以上的治療性復合物。特別優選的有用的速釋情況是指在口 服攝入后30分鐘內釋放至少或等于約80%的治療性復合物。速釋性能由體外溶出度實驗測 定。
[0039]術語"溶出"是指固體物質(本文指活性成分）以分子形式分散于介質中的過程。本 發明藥物口服固定劑量組合物的活性成分的溶出度通過在液體/固體界面、溫度和溶劑組 成的標準條件下在單位時間溶解的藥物量而定義。溶出度通過本領域技術人員已知的標準 方法測定，參見中國藥典中所述的一致的方法。對于本發明目的而言，該測試用于測定單個 活性成分的溶出度，其根據中國藥典所述在PH 6.8使用槳攪拌元件以50rpm(轉/分鐘)進行 或在pH 4.5使用槳攪拌元件以75rpm(轉/分鐘)進行。溶出介質優選為緩沖液，通常為磷酸 鹽緩沖液，尤其是如在實施例"溶出度測試"中所述的緩沖鹽。
[0040] 本發明優選方案之一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固 體口服劑型，其中，當通過USP槳法以約50rpm在900mL的pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中且在37土 〇. 5 °C測定時，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約10 %至平均約100 % (以重量 計）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30%至平均約100 % (以重量 計）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40%至平均約100 % (以重量 計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
[0041] 本發明優選方案另一為提供遞送治療有效量的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽的固 體口服劑型，其中，當通過USP槳法以約75rpm在1000 mL的pH4.5磷酸鹽緩沖液中且在37 土 〇. 5°C測定時，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約20%至平均約100% (以重量 計）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，20分鐘后，平均約30%至平均約100 % (以重量 計）的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放，30分鐘后，平均約40%至平均約100 % (以重量 計)的纈沙坦游離酸或其可藥用鹽被釋放。
[0042] 在本發明的又一個優選實施方案中，活性成分以每單位劑型約IOOmg的量存在，口 服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約50%的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均 約85 %的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約95 %的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個實 施方案中，活性成分以每單位劑型約200mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘 后，平均約50 %的纈沙坦游離酸被釋放，20分鐘后，平均約85 %的纈沙坦游離酸被釋放，30 分鐘后，平均約95%的纈沙坦游離酸被釋放。在另一個實施方案中，活性成分以每單位劑型 約400mg的量存在，口服劑型的體外溶出特性為：10分鐘后，平均約40%的纈沙坦游離酸被 釋放，20分鐘后，平均約70%的纈沙坦游離酸被釋放，30分鐘后，平均約90%的纈沙坦游離 酸被釋放。
[0043] 本發明施用的活性成分的精確劑量和特定劑型取決于許多因素，例如，待治療的 病癥，治療所需的持續時間和活性劑的釋放速度。例如，所需活性劑的量及其釋放速度可基 于已知的體外或體內技術測定，其決定了特定活性劑濃度在血漿中保持在對于治療作用而 言的可接受的水平的時間長短。
[0044] 本發明所述藥物組合物可以用于以下疾病或病癥:選自高血壓、急性和慢性心衰、 左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲 動、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動脈硬化癥、不穩定或穩定型絞痛、繼發性醛甾 酮過多癥、原發性和繼發性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、 原發性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、 腔增生、認知障礙、青光眼和中風。
[0045] 本發明所述藥物組合物相對于現有技術具有如下的優點及有益效果，包括但不限 于此：
[0046] 1、本發明提供了一種提高穩定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜 控制在< 1.3%，水分控制在2.5-7%，提高了藥物組合物的穩定性。
[0047] 更為具體地，藥物組合物的總雜控制在彡1.3%，水分控制在2.5-7%，經過2個月 保存后，藥物組合物總雜含量變化較小，變化值均在〇. 1 %以內，特別是，對于控制雜質限量 在1.0 %以內，水分在3-6 %，藥物組合物總雜含量變化更小，均在0.05 %以內，對于控制雜 質限量在0.8 %以內，水分在4一6 %，藥物組合物總雜含量變化基本無變化，均在0.02 %以 內。而對于未控制雜質限量在1.3%以內，和/或水分限量大于2.5%的藥物組合物，雜質增 幅較快，變化值均在〇. 3 %以上，更為特別是總雜> 1.3 %，水分>7 %的藥物組合物雜質增加 最為明顯。
[0048] 2、本發明提供了一種提高穩定性的化合物A藥物組合物，所述藥物組合物的總雜 控制在<1.3%，水分控制在2.5-7%，降低了藥物組合物使用過程中不良反應的發生，更 利于保證藥物的有效性和安全性。
【具體實施方式】
[0049] 下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限于此。
[0050] 實施例1藥物組合物及其制備方法 [0051 ] 藥物組合物處方如下表：
[0053]總混粉的制備：
[0054] (1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、二氧化硅、硬脂酸過40目篩用， 按照處方量進行稱量備用；
[0055] (2)取處方量交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得 混粉a;
[0056] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0057] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸混合，得總混粉總混粉。片劑的制 備：
[0058]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0059]實施例2藥物組合物及其制備方法
[0060] 藥物組合物處方如下表：
[0062] 總混粉的制備：
[0063] (1)微晶纖維素、交聯聚維酮、聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方 量進行稱量備用；
[0064] (2)取處方量交聯聚維酮、聚維酮與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉a;
[0065] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0066] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉總混粉。片劑的 制備：
[0067]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0068]實施例3藥物組合物及其制備方法 [0069] 藥物組合物處方如下表：
[0071] 片劑的制備：
[0072] (1)磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處 方量進行稱量備料；
[0073] (2)取處方量原料藥，磷酸氫鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素采用等量遞 增法加入混合，用75 %乙醇適量制粒；
[0074] (3)干燥，過40目篩，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包衣。
[0075]實施例4藥物組合物及其制備方法 [0076] 藥物組合物處方如下表：
[0079]總混粉的制備：
[0080] (1)將乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、硬脂酸過40目篩用，按照處方量進 行稱量，混合；
[0081 ] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩
[0082] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0083]片劑的制備：
[0084]用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0085]實施例5藥物組合物及其制備方法 [0086] 藥物組合物處方如下表：
[0088]總混粉的制備：
[0089] (1)蔗糖、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、二氧化硅過40目篩用，按照處方量進行稱量 備用；
[0090] (2)取處方量交聯聚維酮、羥丙甲纖維素與1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉a;
[0091 ] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量蔗糖混合均勻得混粉b;
[0092] (4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉總混粉。
[0093]片劑的制備：
[0094]將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0095]實施例6藥物組合物及其制備方法 [0096] 藥物組合物處方如下表：
[0098]總混粉的制備：
[0099] (1)將磷酸氫鈣、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進 行稱量，混合；
[0100] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩
[0101] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0102] 片劑的制備：
[0103] 用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度控制在5 ~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0104] 實施例7藥物組合物及其制備方法
[0105] 藥物組合物處方如下表：
[0107] 總混粉的制備：
[0108] (1)甘露醇、藻酸鹽、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量 進行稱量備用；
[0109] (2)取處方量藻酸鹽、羥丙甲纖維素與1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉a;
[0110] (3)取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量甘露醇混合均勻得混粉b;
[0111] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
[0112] 片劑的制備：
[0113] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0114] 實施例8藥物組合物及其制備方法
[0115] 藥物組合物處方如下表
[0117] 總混粉的制備：
[0118] (1)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮、β-環糊精、滑石粉過40目篩用， 按照處方量進行稱量備用；
[0119] (2)取處方量交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、β-環糊精與1/2處方量微晶纖維素 混合均勻得混粉a;
[0120] (3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0121 ] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量滑石粉混合，得總混粉。
[0122] 片劑的制備：
[0123] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0124] 實施例9藥物組合物及其制備方法
[0125] 藥物組合物處方如下表：
[0127] 總混粉的制備：
[0128] (1)乳糖、交聯羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂過40目篩用，按照處方量進 行稱量備料；
[0129] (2)取處方量交聯羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素與1/2處方量乳糖混合均勻得混粉 a；
[0130] (3)取處方量原料藥、1/2處方量乳糖混合均勻得混粉b;
[0131 ] (4)將混粉a加入混粉b中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉。
[0132] 片劑的制備：
[0133] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0134] 實施例10藥物組合物及其制備方法
[0135] 藥物組合物處方如下表：
[0137] 總混粉的制備：
[0138] (1)將淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、氫化植物油過40目篩用，按照處方 量進行稱量，混合；
[0139] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩
[0140] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0141] 片劑的制備：
[0142] 用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，包衣所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0143] 實施例11藥物組合物及其制備方法
[0144] 藥物組合物處方如下表：
[0147] 總混粉的制備：
[0148] (1)將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素過40目篩用，按照處 方量進行稱量備用；
[0149] (2)取處方量交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混 合均勻得混粉a;
[0150] (3)取處方量原料藥、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉b;
[0151] (4)將混粉a加入混粉b中，得總混粉。
[0152]片劑的制備：
[0153] 將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規格為IOOmg的片劑，包衣，所述片劑的硬度 控制在5~IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》(2010版)第二部附錄IA 的相關要求。
[0154] 實施例12藥物組合物及其制備方法
[0155] 藥物組合物處方如下表：
[0157] 總混粉的制備：
[0158] (1)將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、硬脂酸鎂過40目篩用，按照 處方量進行稱量，混合；
[0159] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩；
[0160] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0161] 片劑的制備：
[0162] 用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0163] 實施例13藥物組合物及其制備方法
[0164] 藥物組合物處方如下表：
[0166] 總混粉的制備：
[0167] (1)將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、硬脂酸鎂過40目篩用，按照 處方量進行稱量，混合；
[0168] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩；
[0169] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0170] 片劑的制備：
[0171] 用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0172] 實施例14藥物組合物及其制備方法
[0173] 藥物組合物處方如下表：
[0175] 總混粉的制備：
[0176] (1)將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、丙烯酸樹脂、硬脂酸鎂過40目篩用，按照 處方量進行稱量，混合；
[0177] (2)將上述混合物和原料藥放入料斗混合機中混合，過40目篩；
[0178] (3)用壓片機壓大片后切碎，過40目篩，得含化合物A的混粉。
[0179] 片劑的制備：
[0180] 用壓片機將上述混粉壓制成規格為IOOmg的片劑，所述片劑的硬度控制在5~ IOkgf。所得片劑片重差異波動較小，且符合《中國藥典》（2010版)第二部附錄IA的相關要 求。
[0181 ]注:實施例1-14(除實施例2外）均采用同一批次化合物A，總雜均< 1.3%，實施例 2另一批次化合物A，總雜>1.3%。所得藥物組合物總雜限量見實施例15表格數據。
[0182] 實施例15總雜限量檢測實驗
[0183] 將實施例1 一 14所得制劑采用中國藥典附錄記載的HPLC法檢測藥物組合物的總雜 百分含量（％)，所得結果如下：
[0185] 從上述結果可以得知，實施例1 一 14(除實施例2外)均采用同一批次化合物A，總雜 均<1.3%，但是受處方組成及比例以及制劑工藝的影響，所得部分藥物組合物限量〉 1.3%;其中藥物組合物的水分含量通過控制原輔料的水分含量和制劑制備工藝來是實現。
[0186] 實施例16穩定性實驗
[0187] 將實施例1 一 14所得制劑在加速條件(40°C ± 2°C，RH75% ± 5% )下放置2個月，采 用中國藥典附錄記載的HPLC法檢測藥物組合物的總雜百分含量（％ )，所得結果如下：
[0189] 由上表可知，在加速實驗60天后，實施例1、4、5、6、8、9、10和11通過有效控制藥物 組合物的總雜限量< 1.3%，水分控制在2.5-7%，經過保存后，藥物組合物總雜含量變化 較小，均在〇. 1 %以內，特別是，對于控制雜質限量在I. 〇%以內，水分控制在3-6 %藥物組 合物總雜含量變化更小，均在〇. 05 %以內，對于控制雜質限量在0.5%以內，水分控制在4一 6%，藥物組合物總雜含量變化基本無變化，均在0.02%以內。而對于未控制雜質限量在 1.3%以內的藥物組合物(實施2、3、7和12)，雜質增幅較快，在0.2%以上。
[0190] 更為特別是水分>1.3%，水分>7%的藥物組合物雜質增加最為明顯（實施例3和 7)。所以，本發明藥物組合物通過有效控制雜質限量，制劑穩定性較高，更符合臨床用藥相 關質量法規的要求。
[0191] 實施例17不良反應考察實驗(行為學實驗）
[0192] 實驗樣品：
[0193] 供試品:化合物A藥物組合物(實施例1 一 14);陰性對照品:采用溶媒對照品一一去 離子水(實驗室制備）。
[0194] 實驗動物：
[0195] ICR小鼠，SPF級，用于試驗的動物性別和數量，雌性動物:25只，雄性動物:25只。
[0196] 購入時體重及年齡范圍，雌性動物:9.6~13.5g，3周齡;雄性動物：10.0~13. Og，3 周齡。
[0197] 給藥劑量：
[0198] 溶媒對照組0 m g / k g，化合物A藥物組合物磨粉，按活性成分化合物A低劑量組 1.0 mg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，連續給藥一周。
[0199] 試驗步驟：
[0200] 爬桿試驗操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長度約為72cm)，垂直 豎立。于給藥前和連續給藥一周后不同時間點爬桿試驗操作結束后進行空中翻正反射操 作:提起小鼠尾巴，旋轉4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(側面或背面著地），連續 重復5次，并根據Irwin's行為分級評分標準進行評分。分別于給藥前、連續給藥一周后0.5、 1、 2、4、6、24小時各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實驗結束后，采用過量⑶2麻醉處死本試 驗所用存活動物。行為學評分結果均以頻數表示。上述數據應采用SAS 9.1進行統計分析。
[0201] 評分標準，Irwin ' S行為分級評分標準：
[0202] 0級：正常站立
[0203] 1級:5次中有1~2次呈側臥
[0204] 2級:5次中有3~4次呈側臥
[0205] 3級：5次全呈側臥
[0206] 4級：5次中有1~2次呈背著地
[0207] 5級：5次中有3~4次呈背著地
[0208] 6級：5次全呈背著地
[0209] 7級：背著地且翻正遲緩
[0210] 8級：不能翻正
[0211] 結果及討論：
[0212 ]實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物，通過有效控制藥物組合物的總雜限量< 1.3 %，采用化合物A 1.0、10和110mg/kg組動物各觀察時間點爬桿和空中翻正反射觀察結 果與溶媒對照組(〇mg/kg)相比均無明顯差異(P>0.05)。
[0213] 實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物采用化合物八1.0、10和11011^/1^組動物 各觀察時間點爬桿和空中翻正反射觀察結果與實施例2、3、7和12藥物組合物采用化合物A 1.0、10和11011^/1^組相比，實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物組合物為0級一1級，而實施例 2、 3、7和12藥物組合物為3級一 5級，部分動物觀察到異常表現。
[0214] 由上述統計結果可知，通過不良反應實驗可知，實施例1、4、5、6、8、9、10和11藥物 組合物通過有效控制藥物組合物的總雜限量，藥物組合物不良反應發生率非常小；而實施 例2、3、7和12因含有一定量的雜質，可能因此影響藥物組合物產生其他特異性雜質或者由 于藥物之間的協同制約作用，從而使不良反應發生率明顯增高，但具體原因未知，充分說明 控制藥物組合物雜質限量在本發明藥物的范圍內，可以減少不良反應的發生，保證用藥的 有效性和安全性。
[0215] 上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的 限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化， 均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種提高穩定性的藥物組合物，所述藥物組合物的活性成分為下式化合物A:W及一種W上藥學上可接受的賦形劑，其特征在于，其中，所述藥物組合物的總雜控制 在《1.3 %，水分控制在2.5-7 %。2. 根據權利要求1所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，其中，優選所述 藥物組合物的總雜控制在《1.0%，水分控制在3-6% ;更優選所述藥物組合物的總雜控制 在《0.8%，水分控制在4-6%。3. 根據權利要求1所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑包括 粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑中的一種或者兩種W上的混合 物。4. 根據權利要求3所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，所述可藥用粘合 劑包括:淀粉，纖維素及其衍生物，徑丙纖維素，優選低取代的徑丙纖維素，徑乙基纖維素和 徑丙基甲基纖維素，薦糖，葡萄糖，玉米糖漿，多糖，W及明膠;粘合劑可組合物重量(在 任選的包衣之前）的約1至約60%的濃度存在，優選5%至約40%，特別優選10%至約40%。5. 根據權利要求3所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，所述崩解劑包括 淀粉;粘±;纖維素;交聯聚合物:交聯的簇甲基纖維素鋼或交聯簇甲基纖維素鋼，交聯簇甲 基纖維素巧;大豆多糖;和瓜爾膠，更優選交聯聚乙締化咯燒酬或交聚維酬；崩解劑可W W 組合物重量(在任選的包衣之前）的約0%至約65%的濃度存在，優選約1 %至約40%。6. 根據權利要求3所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑和稀 釋劑包括糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、山梨醇 和薦糖，特別是微晶纖維素;填充劑可組合物重量(在任選的包衣之前）的約4%至約 60 %的濃度存在，優選約20 %至約40 %。7. 根據權利要求3所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在于，所述潤滑劑和助 流劑的實例包括膠態二氧化娃、Ξ娃酸儀、淀粉、滑石粉、正憐酸巧、硬脂酸儀、硬脂酸侶、硬 脂酸巧、碳酸儀、氧化儀、聚乙二醇、粉狀纖維素、山齋酸甘油醋、硬脂酸、氨化藍麻油、單硬 脂酸甘油醋和硬脂酷醇富馬酸鋼;潤滑劑和助流劑分別可組合物重量(在任選的包衣 之前)〇%至10%的濃度存在，優選0.1 %至2%。8. -種制備權利要求1-7任一權利要求所述的一種提高穩定性的藥物組合物的方法， 其特征在于，優選干法壓片的制備工藝。9. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法壓片的制備工藝為干法制粒壓片 的制備工藝，包含如下步驟： 1 )、將藥學上可接受的賦形劑通過40目篩進行篩分，得到混合物； 2 )、將上述混合物和活性成分放入料斗混合機中混合，過40目篩； 3 )、用壓片機壓大片后切碎，過40目篩； 4)、用壓片機壓制所述規格的片劑，然后包衣。10. 根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述干法壓片的制備工藝為粉末直壓的 制備工藝，包含如下步驟： 1 )、將原料藥、輔料過40目篩，并按處方量進行稱量備料； 2)、取處方量粘合劑、崩解劑與1/^2處方量填充劑混合均勻得混粉曰； 3 )、取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉b; 4)、將步驟2所得混粉a加入步驟3所得混粉b中，并加入處方量潤滑劑混合均勻，得總混 粉末，壓片，包衣。11. 根據權利要求1-7任一權利要求所述的一種提高穩定性的藥物組合物，其特征在 于，化合物A為單一晶型，其X-射線粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2(s)，17.0 (w),7.1(s),5.2(w),4.7(w),4.6(w),4.2(w),3.5(w),3.3(w)〇12. 權利要求1-7任一權利要求所述的一種提高穩定性的藥物組合物在用作制備治療 屯、腦血管及相關疾病藥物的應用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性屯、衰、左屯、室功能不 全、肥厚型屯、肌病、糖尿病性屯、肌病、室上型和屯、室型屯、律失常、房顫、屯、房撲動、有害的血 管重塑、屯、肌梗塞及其后遺癥、動脈硬化癥、不穩定或穩定型絞痛、繼發性醒醬酬過多癥、原 發性和繼發性肺高血壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發性腎病蛋 白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認知障 礙、青光眼和中風。
【文檔編號】A61P25/28GK106074421SQ201610532050
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月7日
【發明人】葉冠豪, 許文杰, 植建瓊, 鄧運
【申請人】凌莉