專利名稱：改善藥物組合物的穩定性的方法
技術領域：
本發明具體描述了一種通過將藥物組合物與高分子材料相接觸以改善該藥物組合物的穩定性的方法，該方法特別包含一步環氧乙烷滅菌的步驟。
藥物組合物，特別是水性的藥物組合物通常是在容器中提供的，所述容器必須在填充前進行滅菌。如果容器中含有可擠壓材料如聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)和/或聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)時會產生問題，因為這些材料由于會熔化而不能例如用熱進行處理。現有技術中公知的其它滅菌方法是，例如環氧乙烷(ETO)法或γ輻射法。
我們發現，如果把水性藥物組合物裝入到已經通過現有技術中已知的γ輻射法滅菌的PE容器中，該藥物組合物的穩定性通常難以令人接受。
此外，我們發現，如果在填充水性藥物組合物之前將空的PE、PP和/或PET容器用ETO按照例如現有技術公知的方法進行滅菌，可以解決該問題。
因此，本發明具體涉及經ETO滅菌的PE、PP和/或PET容器用于提高水性藥物組合物的穩定性，特別是提高易發生氧化降解的組合物的穩定性的用途。
文中所指的ETO滅菌特別是指以下操作步驟將容器，特別是空的PE、PP和/或PET容器在室溫下暴露于環氧乙烷(ETO)中，環氧乙烷的濃度和暴露時間需足以達到滅菌效果；隨即將所述ETO在無菌條件下從所述容器中除去，除去的時間需足以使ETO含量達到小于1ppm的水平。
因此，ETO滅菌的容器通常是一種經過上述處理步驟的容器。
以下參數優選適用于所述ETO滅菌操作ETO濃度通常由其組分決定，即其含有例如25％(體積/體積，室溫下)氮，更優選的是50％，特別是75％的氮和/或二氧化碳。
足以達到滅菌效果的ETO暴露時間通常需進行0.5-24小時，優選2-15小時，更優選的是3-12小時。
ETO除去時間，是指足以達到ETO含量小于1ppm的時間，通常為1-20天，優選為5-15天，更優選為8-10天。
除去所述ETO通常通過空氣擴散和/或用選自氮、氬、二氧化碳、空氣，優選氮氣的氣體無菌沖洗所述容器來進行。
此外，本發明還涉及提高對氧化敏感的藥物組合物的穩定性的方法，該方法包括如下步驟-將可擠壓容器，特別是空的PE、PP和/或PET容器在室溫下暴露于環氧乙烷(ETO)中，環氧乙烷的濃度和暴露的時間需足以達到滅菌效果，-在無菌條件下將所述ETO從所述容器中除去，除去的時間需足以使ETO含量達到小于1ppm的水平，-在無菌條件下將藥物組合物轉移到所述滅菌的容器中，且-將所述含有藥物組合物的容器用封口裝置封口。
上述方法步驟通常以常規方式，或以與實施例中所述類似的方式，或以實施例中所述的方式進行。
優選的實施方式在本發明上下文中均有描述。
文中所指的穩定化操作涉及在儲存時，整個藥物組合物的穩定性，特別是活性成分本身的穩定性(有效期穩定性)。
術語“可擠壓材料”優選是指塑料材料，特別是指低密度聚乙烯(LDPE)、高密度PE(HDPE)、聚丙烯(PP)、(PET)以及它們的混合物。優選材料是LDPE和HDPE，更優選的是LDPE。
術語“容器”優選指瓶子，特別是指用于存放水性藥物組合物的瓶子。非常優選的容器是含有LDPE的瓶子。
因此，術語“容器”特別是指聚乙烯瓶，更特別的是指LDPE瓶。這些瓶子可含有或不含有其它輔劑，諸如光吸收材料，如二氧化鈦、色素、UV-吸收劑、抗氧化劑等。
文中所指的LDPE材料通常不含有抗氧化劑，而HDPE可含有諸如丁基羥基甲苯(BHT)之類的抗氧化劑。在一個實施例中，瓶子可由不含抗氧化劑的LDPE制成，其蓋子可由含BHT的HDPE制成。
藥物活性化合物可選自例如以下示例性化合物的組合抗炎藥，例如甾體化合物，如地塞米松、氟米龍、氫化可的松、強的松龍；或所謂的非甾體抗炎藥(NSAID)如COX-抑制劑，如雙氯芬酸、酮咯酸或吲哚美辛；抗過敏藥，選自如色甘酸、酮替芬、左卡巴斯汀、olopatadine和rizabene；治療青光眼(特別是治療眼內壓)的藥物，選自如拉坦前列素、15-酮基-拉坦前列素、烏諾前列酮異丙酯、倍他洛爾、可樂定、左布諾洛爾和噻嗎洛爾；抗感染藥物，選自如氯霉素、金霉素、慶大霉素、新霉素、氧氟沙星、多粘菌素B和妥布霉素；抗真菌藥物，選自如兩性霉素B、氟康唑和那他霉素；抗病毒藥物，諸如阿昔洛偉、福米韋生(fomivirsen)、更昔洛韋和曲氟尿苷；麻醉藥，選自如鹽酸可卡因、利多卡因和鹽酸丁卡因；縮瞳劑，選自如卡巴膽堿、毛果蕓香堿和毒扁豆堿；碳酸酐酶抑制劑，選自如乙酰唑胺和多佐胺；α阻斷劑，選自如阿普可樂定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine)；及抗氧化劑和/或維生素，選自如維生素A、醋酸維生素A和棕櫚酸維生素A。
優選的藥物活性化合物選自抗炎藥、抗過敏藥和治療青光眼藥物。
其它優選的藥物活性化合物選自雙氯芬酸、15-酮基-拉坦前列素、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、氧氟沙星、毛果蕓香堿、多粘菌素B、強的松龍、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、四環素、烏諾前列酮異丙酯，以及它們的可藥用鹽。
更優選的藥物活性化合物選自倍他洛爾、氯霉素、雙氯芬酸、酮替芬、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、毛果蕓香堿、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、烏諾前列酮異丙酯，以及它們的可藥用鹽。
更優選的是酮替芬、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、烏諾前列酮異丙酯，以及它們的可藥用鹽。
特別優選的是酮替芬及其可藥用鹽，如其富馬酸氫鹽(下文中常將該鹽稱為化合物A)。
文中所指的藥物組合物的特征在于藥物活性化合物被混合、懸浮、溶解和/或部分溶解在其中的載體。這些載體可選自例如，各種優選適于眼科組合物的載體。載體可以選自如下的溶劑為基礎水、水和可與水混溶的溶劑例如C1-至C7-鏈烷醇(例如在化合物的情況下為甘油)的混合物。更優選的載體是水。載體濃度通常為活性成分濃度的1至100000倍。術語“水性的”通常是指其中的載體含有＞50％，更優選＞75％，特別優選＞90％重量的水的水性組合物。
優選的藥物組合物優選需符合眼用所需的要求(如與眼睛的相容性)，并優選是一種眼用組合物。
化合物A的典型濃度為i)0.025％ii)0.05％進一步優選的是提供一種適于對眼睛給藥的藥物組合物。因此這種藥物組合物優選含有其它成分以符合眼耐受性的必要條件。
具體地講，本發明涉及眼用組合物、特別是水性眼用組合物的穩定化操作。
本發明的其它方面公開于從屬和獨立權利要求中。
本發明的另一方面是已經按照例如本申請實施例的描述在ETO中暴露過的LDPE瓶用于提高眼用組合物(如0.025％酮替芬溶液)的穩定性、特別是對氧化的穩定性的用途，所述組合物隨后被轉移入本發明所述的上述瓶子中。
若無另外說明，文中所用的％指重量/重量(W/W)。
本發明的藥物組合物可用于這些藥理學活性物質的已知的適應癥。
另一方面，本發明提供了一種含有無菌藥物組合物的容器，該容器經ETO滅菌，并可通過上文描述的方法和操作獲得，a)其中的活性劑不是酮替芬b)含有酮替芬并且不是按照實施例中描述的操作制備的。
另一方面，本發明提供了含有無菌藥物組合物的未封口的ETO滅菌的容器。
在另一個方面，本發明提供了按照本文所描述的方法用ETO處理的未封口的容器，其中含有無菌藥物組合物，特別是酮替芬組合物。
上述容器的封口裝置可由PE、PP和/或PET(如HDPE)制得，并可以經γ輻射法滅菌，特別是當該封口裝置在很大程度上不會與上述藥物組合物接觸時。
實施例1含酮替芬的眼科用滴眼液組合物。
描述眼科用溶液的制備作為典型的例子。所有的成分溶于注射用水中，并調節溶液的pH值。隨后將溶液調制最終重量并無菌過濾到收集容器中，然后用該容器將產品填入滅菌的容器中。生產按照GMP標準進行。
在無菌環境中，使用無菌工藝將溶液倒入預先滅菌的瓶子中，加上塞子并用無菌組件帽封。
開發性研究顯示，蒸氣滅菌(即，極限滅菌)由于產品和容器(PE-瓶)的熱敏感性因而是不可接受的。過濾滅菌后無菌充入已滅菌容器的操作對于眼科用溶液來說是標準的工業操作方法。
未分裝的溶液在滅菌過濾前需常規性的評估其生物承載量(bioburden)，且EU限為每100ml中含有10個生物體。滅菌級薄膜過濾器需要進行完整性測試，并在操作控制中檢查pH、重量克分子滲透濃度、氣味和外觀。酮替芬滴眼液含有，例如
實施例2對實施例1組合物的穩定性進行測試，測試其在按照不同方法滅菌的容器(或包裝組件)中的儲存期穩定性。
將酮替芬0.025％滴眼液的包裝組件通過γ輻射法滅菌，最低劑量為25kGy(樣品III)。制備6批10至400升的滴眼液以進行穩定性測試。
從這些批次中釋放的結果是令人滿意的，且批次之間沒有顯著的差異。然而，穩定性測試卻顯示有顯著的差異。一些批次在很長的時間內仍保持穩定，其它的則顯示其活性化合物富馬酸酮替芬早在幾個月內就發生明顯的減少。我們推測此現象可能與瓶子進行了γ輻射有關。因此，我們進行了加速穩定性測試以證實該假設。將酮替芬0.025％滴眼液充入到未經處理的瓶子、經γ輻射的瓶子和用環氧乙烷滅菌的瓶子中并將所有的樣品在80℃下存放15小時。實驗結果在下表中進行比較。
根據這些數據可以發現，對于酮替芬0.025％滴眼液，將LDPE瓶子和滴管用環氧乙烷滅菌是較好的處理辦法。需要強調的是，只有在環氧乙烷殘留量低于1ppm的水平時(如，經ETO暴露(處理)后，容器需通風約2周)，該容器才可以使用。HDPE封口可以仍用γ輻射滅菌，因為它們并不與滴眼液接觸。
說明樣品I新鮮配制的滴眼液充入未經處理的PE瓶。樣品II新鮮配制的滴眼液充入經γ輻射(40kGy)的PE瓶。樣品III新鮮配制的滴眼液在5℃下儲存數天后再充入經γ輻射輻射(至少25kGy)的PE瓶。樣品IV新鮮配制的滴眼液無菌充入經ETO滅菌的PE瓶。樣品V重復IV。降解產物I和II分別是指酮替芬N-氧化物，它是酮替芬的一種氧化產物。它以兩種非對映體的形式存在，具有相同的化學計量式。％表示總的重量％n.d.表示未檢測倒；在檢測限以下n.t.表示無法確定；在檢測限之上但在定量限以下已證實HPLC法對于酮替芬富馬酸氫鹽和以下已知的可能存在于滴眼液中的雜質具有選擇性。儲存穩定性最終成品，儲存于經ETO滅菌的PE容器中的酮替芬0.025％滴眼液，與儲存于經γ輻射的PE容器中的酮替芬0.025％滴眼液(樣品III)相比，顯示出穩定性的提高。該結果證實酮替芬0.025％滴眼液在25℃下儲存12個月具有良好的穩定性。結論由于γ輻射顯示對于溶液的穩定性有所損害，可以選擇將容器用環氧乙烷滅菌。
權利要求
1.提高對氧化敏感的藥物組合物的穩定性的方法，包括以下步驟-在室溫下將空的PE、PP和/或PET容器暴露于環氧乙烷(ETO)中，其中，環氧乙烷的濃度和暴露的時間要足以達到滅菌的效果，-在無菌條件下將所述ETO從所述容器中除去，除去的時間需足以使ETO含量達到小于1ppm的水平，-在無菌條件下將藥物組合物轉移到所述滅菌的容器中，且-將所述含有藥物組合物的容器用封口裝置封口。
2.權利要求1的方法，其中所述藥物組合物是水性的眼用組合物。
3.權利要求1的方法，其中所述容器是LDPE和/或HDPE容器，更優選的是LDPE容器，特別是LDPE容器。
4.權利要求1的方法，其中所述藥物組合物含有選自雙氯芬酸、15-酮基-拉坦前列素、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左布諾洛爾、左卡巴斯汀、氧氟沙星、毛果蕓香堿、多粘菌素B、強的松龍、視黃酸、維生素A、醋酸維生素A、棕櫚酸維生素A、四環素、烏諾前列酮異丙酯和它們的可藥用鹽的藥物活性成分。
5.權利要求1的方法，其中所述ETO通過空氣擴散和/或用選自氮、氬、二氧化碳、空氣，優選氮氣的氣體無菌沖洗所述容器來除去。
6.權利要求1或6的方法，其中所述ETO需除去1-20天，優選5-15天，更優選8-10天。
7.權利要求1的方法，其中所述容器暴露在ETO中0.5-24小時，優選2-15小時，更優選3-12小時。
8.權利要求1的方法，其中所述ETO含有25％(體積/體積，在室溫下)氮氣，更優選50％，特別優選75％氮和/或二氧化碳。
9.權利要求1的方法，其中封口裝置通過γ輻射滅菌。
10.制備在容器中的穩定的藥物組合物的方法，包括以下步驟a)在室溫下用環氧乙烷(ETO)滅菌容器，特別是PE和/或PP容器，ETO的濃度和滅菌時間需足以達到滅菌效果，b)在無菌條件下，如在空氣擴散條件下，從所述容器中除去ETO，除去的時間需足以使ETO含量到達小于1ppm的水平，c)在無菌條件下將藥物組合物轉移到所述滅菌的容器中，且d)將所述含有藥物組合物的容器用封口裝置封口。
11.權利要求10的方法，其中所述封口裝置通過γ輻射滅菌。
12.經ETO(環氧乙烷)滅菌的PE、PP和/或PET容器的用途，用于提高水性藥物組合物的穩定性，特別是用于提高對氧化降解敏感的組合物的穩定性。
全文摘要
本發明具體描述了一種通過將藥物組合物與高分子材料相接觸以穩定該藥物組合物的方法，該方法特別包含一步環氧乙烷滅菌的步驟。
文檔編號A61K9/08GK1481259SQ01821021
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月20日 優先權日2000年12月22日
發明者A·費茨, A 費茨, G·L·基什, 基什, M·佩皮奧特, ぐ綠 申請人:諾瓦提斯公司