一種大麻提取物在制備治療痛風藥物中的應用
【專利摘要】本發明公開了一種大麻提取物在制備治療痛風藥物中的應用。發明人首次發現四氫大麻酚和大麻二酚按特定比例混合后具有很強的抗痛風作用，能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對正常小鼠血清尿酸水平無顯著影響，可顯著降抑制由尿酸鈉誘導的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當，毒副作用小。本發明的大麻提取物具有明顯的治療和預防痛風的作用。本發明還提供了所述大麻提取物治療痛風的藥物制劑及其相應的藥物劑型，以常規的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說明】
一種大麻提取物在制備治療痛風藥物中的應用
技術領域
[0001] 本發明涉及大麻在醫學中的新用途，具體地說是涉及一種大麻提取物在制備治療 痛風藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 痛風病是體內嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病，嘌呤經過一系列代謝變化，最終形 成的產物叫尿酸。尿酸在人體里沒有什么生理功能，在正常情況下，體內產生的尿酸2/3由 腎臟排出，1/3由大腸排出。體內的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持一定 的濃度。在嘌呤的合成與分解過程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發生紊 亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當血尿酸濃度過高時，尿酸即以 鈉鹽的形式沉積在關節、軟組織、軟骨和腎臟中，引起組織的異物炎癥反應成了引起痛風的 禍根。如治療不徹底可致關節腫大、畸形、僵硬、關節周圍瘀斑、結節、并發痛風性腎結石、痛 風性腎功能衰竭，痛風性冠心病、高血脂、高血壓、泌尿系統結石等臟腑病癥威脅患者的生 命直致生命的終止。
[0003] 隨著我國人民生活水平的提高、壽命的延長、飲食結構的改變(富含核蛋白的食物 增多）、肥胖者的增加，以及對本病的重視程度加強等，痛風已不再是國人的罕見病，其患病 率較15年前增長約15~30倍。痛風好發于中老年男性中，但是目前中老年女性和青年男性 的發病率也有所上升。發病年齡多在50歲以上(63% );在老年患者中，女性發病率高于男 性，且發病率由60歲前的7%提高至60歲后的29%。中國疾病預防控制中心最新報告顯示， 我國痛風的發病率高于世界平均水平，全國痛風患者超過七千萬人，全球痛風病患者高達 1.3億。
[0004] 抗痛風藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非留體類抗炎藥、激素、促進 尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆）和抑制尿酸合成藥(如別嘌呤醇)為主。急性發 病期主要應用飲水仙堿、非留體類抗炎藥、激素，緩解期主要應用促進尿酸排泄藥、抑制尿 酸合成藥。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應用的瓶頸，而且不 能長期使用。現在市場上也常見一些中成藥制劑來治療痛鳳，但藥效較低。所以目前急需研 制和開發選擇性強，無副作用，高效并且不會使痛風在停藥后產生反彈的抗痛風新藥。
[0005] 四氫大麻酚(THC)是大麻中的主要精神活性物質。2013年，美國科學家研究發現， 四氫大麻酚或可抗艾滋感染。四氫大麻酚還具有緩解疼痛，刺激食欲，降低惡心感的作用。
[0006] 大麻二酚(CBD)是從大麻花葉中萃取的一種無毒的可用于藥品、化妝品、保健食品 的高附加值的酚類物質。目前，以色列、美國、英國等發達國家已用其做原料并開發出多種 特效藥品和化妝品。CBD是大麻中的非成癮性成分，能阻礙THC對人體神經系統影響，并具有 抗痙攣、抗風濕性關節炎、抗焦慮等藥理活性，已知可以用作治療癲癇、糖尿病、新生兒缺氧 缺血性腦病等疾病的藥物的活性組分。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于提供大麻的新用途，即在制藥中的新應用。
[0008] 實際上，本發明涉及一種大麻提取物在制備治療或預防痛風的藥物中的應用；所 述的大麻提取物為四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。
[0009] 本發明還涉及所述大麻提取物在制備降血尿酸藥物中的應用。
[0010] 本發明還涉及所述大麻提取物在制備治療或預防高尿酸血癥藥物中的應用。
[0011]為了更好地理解本發明的實質，下面用所述大麻提取物的藥理實驗及結果來說明 其在制藥領域中的新用途。
[0012] 1、制備大麻提取物，但所用的四氫大麻酚和大麻二酚并不局限于下述制備方法得 到。
[0013] 取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲 醇再溶解，溶解液經層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四 氫大麻酚。取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙 醇再溶解，溶解液經層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 二酚。
[0014] 取四氫大麻酚和大麻二酚混勻，得到A號大麻提取物（四氫大麻酚和大麻二酚的重 量比為4:1)，B號大麻提取物（四氫大麻酚和大麻二酚的重量比為1:1)，C號大麻提取物（四 氫大麻酚和大麻二酚的重量比為1:4)。
[0015] 2、取大麻提取物，用氯化鈉稀釋后備用。
[0016] 3、用常規藥理試驗觀察大麻提取物對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響。
[0017] (1)選取體重18~22g昆明種小鼠60只，雌雄各半，隨機分為6組，每組10只，即正常 對照組、模型組、陽性藥別嘌醇片(40mg/kg)組、大麻提取物A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1 次/d，正常對照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續12d。末次給藥lh后腹腔注射次黃 噪呤10mg/kg，lh后眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測血清尿酸含量。
[0018] 實驗結果表明，與正常對照組比較，模型組小鼠血清尿酸含量明顯升高，有顯著性 差異(P<0.05)，提示造模成功。給予大麻提取物后，與模型組比較，大麻提取物A、B、C組均 能顯著降低小鼠血清尿酸含量，差異具有顯著性(P<〇.05~0.01);與別嘌呤片組比較，大 麻提取物A、B、C組降小鼠血清尿酸含量效果均好于別嘌呤片組，差異具有顯著性（P< 0.05)。提示，大麻提取物對次黃嘌呤所致的小鼠血尿酸有顯著降低作用，效果好于別嘌呤 片。結果見表1。
[0019] 表1大麻提取物對次黃嘌呤誘導的高尿酸血癥小鼠尿酸的影響(i±s)
[0020]
[0021] 注:與正常對照樣比較，ΛΡ<0.05,與模型組比較，撲<0.05，*仲<0.01，與別嘌醇 片組，比較#P<〇.〇5。
[0022] (2)大麻提取物對正常小鼠尿酸的影響
[0023] 選取體重18~22g昆明種小鼠40只，雌雄各半，隨機分為4組，每組10只，即正常對 照組，大麻提取物A、B、C組(20mg/kg)。灌胃給藥，1次/d，正常對照組和模型組灌胃給予等容 量蒸餾水，連續12d。末次給藥lh眼球取血，3000r/min離心10min，取上清液測血清尿酸含 量。
[0024]實驗結果表明，與正常對照組比較，給予大麻提取物后，各劑量組對小鼠血清尿酸 含量均無差異(P>〇.05)。提示，大麻提取物對正常小鼠血尿酸無顯著影響。結果見表2。
[0025] 表2大麻提取物對正常小鼠尿酸的影響(ias)
[0026]
[0027] (3)大麻提取物對微晶型尿酸鈉結晶(MSU)致大鼠足跖腫脹的影響
[0028] MSU的制備：將5g尿酸置lOOOmL沸水中，用NaOH調pH至7.4，加熱至95°(：。放室溫條 件冷卻并輕輕攪拌，過濾即得MSU，將MSU置于200°C高溫滅菌，臨用時用無菌生理鹽水配成 100mg/mL的混懸液備用。
[0029] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠60只，隨機分為6組，每組10只，即正常對照 組、模型組、陽性藥別嘌醇片組(40mg/kg)、大麻提取物A、B、C組（20mg/kg)。灌胃給藥，1次/ d，正常對照組和模型組灌胃給予等容量蒸餾水，連續15d。末次給藥lh后，于大鼠右后足跖 皮下注射〇. 1511111^1](10〇11^/1]1〇致炎，分別于致炎前后測定右后足妬周徑。觀察和測定注射 后第此、211、31 1、511、711不同時刻大鼠右后足跖腫脹情況及其周徑，計算其腫脹度。足跖腫脹 度=(t時間周徑-to時間周徑)/to時間周徑X 100%。
[0030] 結果表明，與正常對照組比較，模型組大鼠足跖腫脹度明顯升高，有顯著性差異(P <〇.〇1)，提示造模成功。大麻提取物與模型組比較，各組均能顯著抑制大鼠足跖腫脹，差異 具有顯著性(P<0.05，P<0.01)，與別嘌呤片組比較，大麻提取物組抑制大鼠足跖腫脹好于 別嘌呤片組，差異具有顯著性(P<〇.05)。提示，大麻提取物對MSU所致大鼠足跖腫脹的程度 有明顯的抑制作用，效果好于別嘌呤片。結果見表3。
[0031] 表3大麻提取物對大鼠足跖腫脹率的影響（i±s)
[0032]
u ______1__
[0033] 注：與正常對照樣比較，^?<0.05,與模型組比較，撲<0.05，*仲<0.01，與別嘌 醇片組，比較 #P<〇.〇5。
[0034] 本發明提供了以所述大麻提取物為活性成分，用于治療痛風的藥物制劑。該藥物 制劑以所述大麻提取物為有效活性成分，并包括了藥劑學上可接受的其他輔料組分。所述 的藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，注 射劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時可選用的輔型劑可以 是淀粉、糊精或環糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規充填劑。凍干粉針劑可以通過無菌噴霧干燥、 低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設備均屬制藥領域的常規 技術，本發明對此不作限定，故在此不予詳述。
[0035] 從以上結果可以知曉，本發明的優點在于：
[0036] 1、本發明對已知化合物四氫大麻酚和大麻二酚發掘了新的醫療用途，開拓了一個 新的應用領域。
[0037] 2、通過系列實驗證明四氫大麻酚和大麻二酚按特定比例混合后具有很強的抗痛 風作用，能顯著降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，對正常小鼠血清尿酸水平無顯著影響， 可顯著抑制由尿酸鈉誘導的足趾腫脹，活性和別嘌呤醇相當，毒副作用小。本發明的大麻提 取物具有明顯的治療和預防痛風的作用。
[0038] 3、本發明的大麻提取物安全無毒，藥理作用強，預示著很好的藥用前景。
[0039] 4、本發明的產品原料來源豐富、價廉、未見毒副作用，制備工藝簡單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實施方式】
[0040] 下面通過實施例對本發明作進一步的詳細說明，但實施例并不是對本發明技術方 案的限定。
[0041 ] 實施例1
[0042]取大麻花、葉、麻糠三者混合物，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲醇 再溶解，溶解液經層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四氫 大麻酚。取大麻花、葉，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再溶解，溶解液經層 析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0043]將四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4混勻制成所需大麻提取物。
[0044]取大麻提取物100克(過80目篩），加入60克微晶纖維素，過80目篩三遍，混合均勻， 噴入95%乙醇溶液，制軟材，過40目篩制粒，60°C干燥半小時，分裝于3#膠囊中，鋁塑復合包 裝，制成膠囊劑。
[0045] 實施例2
[0046] 取大麻花、葉，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲醇再溶解，溶解液經 層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四氫大麻酚。取大麻花、 葉、麻糠的混合物，經除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再溶解，溶解液經層析 分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0047] 將四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4混勻制成所需大麻提取物。
[0048]取大麻提取物粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂，經混合， 制粒，干燥，壓片，制得片劑。
[0049] 實施例3
[0050]重復實施例2,有以下不同點:取大麻提取物粉末，加入蔗糖水及常規量的防腐劑， 穩定劑等輔料。過濾、滅菌，分裝入10mL瓶中，制成口服液。
[0051 ] 實施例4
[0052]重復實施例2，有以下不同點：取大麻提取物粉末，加入注射用水溶解，加入2.0%。 活性炭，攪拌，過濾，繼以用〇.45μπι、0.22μπι微孔濾膜分級過濾，補充注射用水，分裝于西林 瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮氣，加塞，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權項】
1. 大麻提取物在制備治療或預防痛風的藥物中的應用，所述的大麻提取物為四氫大麻 酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。2. 大麻提取物在制備降血尿酸藥物中的應用，所述的大麻提取物為四氫大麻酚和大麻 二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。3. 大麻提取物在制備治療或預防高尿酸血癥藥物中的應用，所述的大麻提取物為四氫 大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。
【文檔編號】A61K31/352GK105997985SQ201610415332
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月14日
【發明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請人】云南瑞酚生物科技有限公司