藥物組合物、包含其的調節血液中尿酸濃度的藥物及應用
【專利摘要】本發明提供了一種藥物組合物、包含其的調節血液中尿酸濃度的藥物及應用。該藥物組合物包括主藥，主藥包括堿性礦物質鹽和優選的天然植物提取物，堿性礦物質鹽選自可溶性鉀鹽、可溶性鈉鹽、可溶性鐵鹽、可溶性鈣鹽、可溶性錳鹽和可溶性鎂鹽中的一種或多種，天然植物提取物選自海藻多糖、葉黃素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一種或多種。堿性礦物質鹽的加入有利于提高尿酸結晶沉淀的溶解性，并促進尿酸的排出。而天然植物提取物均是天然成分，毒副作用低，且有利于提高人體的生理機能。二者同時使用有利于發揮協同作用提高藥物組合物對血液中尿酸的調節作用。因而本申請提供的藥物組合物具有毒副作用低，且能夠有效調節血液中尿酸的濃度的優點。
【專利說明】
藥物組合物、包含其的調節血液中尿酸濃度的藥物及應用
技術領域
[0001] 本發明涉及醫藥領域，具體而言，涉及一種藥物組合物、包含其的調節血液中尿酸 濃度的藥物及應用。
【背景技術】
[0002] 人體內的尿酸約有1200毫克，每天新生成約600毫克，同時排泄掉600毫克，處于平 衡的狀態。由于現在很多人飲食不科學，生活習慣不規律，更容易出現高尿酸現象，其中老 年人由于自身的機體功能較弱是高尿酸癥的主要群體。體內產生過多尿酸來不及排泄或者 尿酸排泄機制退化會導致體內尿酸滯留過多，當血液中尿酸濃度大于7毫克/分升時，人體 體液變酸會影響人體細胞的正常功能，若長期置之不理將會引發痛風。高尿酸患者患病初 期屬于無癥狀高尿酸血癥，即不會出現關節炎、高尿酸石或腎結石等臨床癥狀，只有抽血化 驗才可發現血尿酸濃度高。但是當過飽和狀態的尿酸形成針狀結晶沉積在關節滑液中時， 血液中尿酸濃度較高可導致急性高尿酸性關節炎。更為嚴重地是，當尿酸鹽結晶沉積于腎 臟而產生病變時，會引起尿酸性腎病(即痛風腎病）。
[0003] 痛風是由于尿酸產生過多或因尿酸排泄不良而致血液中尿酸升高，尿酸鹽結晶沉 積在關節滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中引起的反復發作性關節炎疾病，這是一種終身性疾 病。無腎功能損害或關節畸形的痛風患者，經有效治療一般都能維持正常生活和工作，更不 會影響壽命。但如果治療不當，急性關節炎的反復發作可引起較大痛苦。有關節畸形和腎石 的病者生活質量會受到一定的影響。腎功能損害嚴重者，治愈效果較差，所以一旦發現病情 要盡快治療。未經治療的痛風性關節炎，其嚴重程度和發展的速度亦有很大差別。有些患者 一生只有幾次發作，然而大多數如不治療，隨著發作的反復、頻度和程度呈漸進性加重。有 人統計痛風患者的壽命較常人短5年，但這完全與個體的情況及治療的效果有關系。當關節 軟骨消失，軟骨下骨質侵蝕和關節周圍組織浸潤，造成漸進性病殘時，少數重癥者在幾年之 內，即可產生巨大的痛風石和關節的嚴重破壞，而影響大多數患者生命是由于腎臟和心血 管疾病等并發癥的存在。
[0004] 在抑制血液中尿酸濃度高的選擇上，主要有西藥治療和中藥治療兩種方法。西藥 有促尿酸排泄的苯溴馬隆、丙磺舒及抑制尿酸生成的藥物有別嘌呤醇，這些藥物的缺點是 毒副作用大，長期食用會對身體造成二次傷害。而現有的中藥制劑的藥效又不很明顯。基于 上述問題的存在，有必要研發一種服用安全且療效高的藥物用于調節體內的尿酸濃度。

【發明內容】

[0005] 本發明的主要目的在于提供一種藥物組合物、包含其的調節血液中尿酸濃度的藥 物及應用，以解決現有的尿酸調節藥物毒副作用大或療效差的問題。
[0006] 為了實現上述目的，本發明一個方面提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括 主藥，主藥包括堿性礦物質鹽，堿性礦物質鹽選自可溶性鉀鹽、可溶性鈉鹽、可溶性鐵鹽、可 溶性鈣鹽、可溶性錳鹽和可溶性鎂鹽中的一種或多種。
[0007] 進一步地，按重量份計，堿性礦物質鹽包括40~180份的可溶性鉀鹽、30~120份的 可溶性鈉鹽、1~4份的可溶性鐵鹽、110~250份的可溶性鈣鹽、0.2~2.5份的可溶性錳鹽和 2~25份的可溶性鎂鹽。
[0008] 進一步地，主藥還包括天然植物提取物，天然植物提取物選自海藻多糖、葉黃素、 花青素、茴香醛和果聚糖中的一種或多種，優選地堿性礦物質鹽與天然植物提取物的重量 比為 183 ~582:49 ~235。
[0009] 進一步地，按重量份計，天然植物提取物包括5~30份的海藻多糖、2~20份的葉黃 素、5~40份的花青素、2~30份的茴香醛和35~115份的果聚糖。
[0010] 進一步地，主藥包括60~160份的可溶性鉀鹽、40~95份的可溶性鈉鹽、1.5~3份 的可溶性鐵鹽、130~230份的可溶性鈣鹽、0.5~2.0份的可溶性錳鹽、4~18份的可溶性鎂 鹽、10~25份的海藻多糖、5~15份的葉黃素、10~35份的花青素、5~25份的茴香醛及50~ 100份的果聚糖。
[0011] 進一步地，可溶性鉀鹽選自檸檬酸鉀、醋酸鉀、氯化鉀和氨基酸鉀中的一種或多 種;優選地，可溶性鈉鹽選自檸檬酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉和氨基酸鈉中的一種或多種;優選 地，可溶性鐵鹽選自檸檬酸鐵、醋酸鐵、氯化鐵和氨基酸鐵中的一種或多種;優選地，可溶性 鈣鹽選自檸檬酸鈣、醋酸鈣、氯化鈣和氨基酸鈣中的一種或多種;優選地，可溶性錳鹽選自 檸檬酸錳、醋酸錳、氯化錳和氨基酸錳中的一種或多種;優選地，可溶性鎂鹽選自檸檬酸鎂、 醋酸鎂、氯化鎂和氨基酸鎂中的一種或多種。
[0012] 進一步地，海藻多糖為植物A的提取物，植物A選自褐藻、海帶、鹿尾菜、巨藻、小球 藻、泡葉藻、墨角藻、石花菜和龍須菜中的一種或多種;優選地，葉黃素為植物B的提取物，植 物B選自萬壽菊、菠菜、玉米、芥藍、蘆筍、萵苣、綠花椰菜、芒果、獼猴桃和胡蘿卜中的一種或 多種;優選地，花青素為植物C的提取物，植物C選自黑莓、藍莓、蔓越莓、草莓、黑枸杞、桑葚、 葡萄和楊梅中的一種或多種;優選地，茴香醛為植物D的提取物，植物D選自八角茴香、小茴 香、香莢蘭豆中的一種或多種;優選地，果聚糖為植物E的提取物，植物E選自菊芋、百合、蘆 輿、小麥、天冬、洋蔥和大剛花中的一種或多種。
[0013] 進一步地，藥物組合物還包括輔料，輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、矯 色劑、潤滑劑、穩定劑、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑、防腐劑、水溶性基質、油溶性基質和囊 殼材料中的一種或多種。
[0014] 進一步地，填充劑選自微晶纖維素、甘露醇、山梨醇和糊精中的一種或多種;優選 地，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或多種;優選 地，粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、 乙基纖維素、明膠和卡波姆中的一種或多種;優選地，矯味劑選自單糖漿、木糖醇、蔗糖中的 一種或多種;優選地，矯色劑選自焦糖色素、姜黃素、胡蘿卜素、葉黃素、紅花黃色素、檸檬黃、 日落黃和喹啉黃中的一種或多種;優選地，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉和月桂 醇硫酸鎂中的一種或多種;優選地，穩定劑選自海藻酸鈉、淀粉、阿拉伯膠、瓜爾膠、卡拉膠、 黃原膠、瓊脂和藻酸丙二酯中的一種或多種;優選地，乳化劑選自聚氧乙烯醚、吐溫80、吐溫 60、吐溫40、吐溫20、斯潘80、斯潘60、斯潘40、斯潘20和0P-10 (烷基酚聚氧乙烯醚）中的一種 或多種;優選地，助乳化劑選自乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一種或多 種;優選地，pH調節劑選自鹽酸、醋酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、硼酸-碳酸鈉緩沖液、磷酸鹽緩沖 液、磷酸、磷酸二氫鈉、硼酸鹽緩沖液中的一種或多種;優選地，防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸 鈉、山梨酸、山梨酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸乙酯和雙乙酸鈉中的一種或多種;優選地， 水溶性基質選自PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸酯（聚合度為40)、 硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一種或多種;優選地，油性基質選自油酸甘油酯、大豆油、 玉米油、石蠟和蜂蠟中的一種或多種;優選地，囊殼材料選自殼聚糖、明膠、甘油、甲基纖維 素、醋酸纖維素酞酸酯、聚酰胺、硅橡膠、聚丙烯酸樹脂和聚乙烯醇中的一種或多種。
[0015] 本申請另一方面提供了一種調節血液中尿酸濃度的藥物，該藥物包括上述藥物組 合物。
[0016] 進一步地，藥物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、口服液、糖漿、顆粒劑、滴丸或粉劑。
[0017] 本申請另一方面提供了一種上述藥物在制備治療血液中尿酸濃度偏高相關疾病 的藥物中的應用。
[0018] 應用本發明的技術方案，添加鉀鹽和鈉鹽等堿性礦物質鹽能夠使尿液堿化，從而 有利于提高尿酸結晶沉淀的溶解性，促進尿酸鹽的排泄和減緩關節的腫脹;添加鐵鹽、鈣 鹽、錳鹽和鎂鹽等堿性礦物質鹽有利于調節人體體液的pH，從而改善人體體液的健康度，并 綜合調理代謝，舒張血管，降低血壓，進而達到有利于排尿的效果。上述堿性礦物質鹽還具 有無毒副作用的特點。因而本申請提供的藥物組合物毒副作用低，且能夠有效調節血液中 尿酸的濃度。
【具體實施方式】
[0019] 需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相 互組合。下面將結合實施例來詳細說明本發明。
[0020] 正如【背景技術】所描述的，現有的尿酸調節藥物存在毒副作用大或療效差的問題。 為了解決上述技術問題，本發明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括主藥，該主藥包 括堿性礦物質鹽，上述堿性礦物質鹽包括但不限于可溶性鉀鹽、可溶性鈉鹽、可溶性鐵鹽、 可溶性鈣鹽、可溶性錳鹽和可溶性鎂鹽中的一種或多種。
[0021] 如前文所述，當血液中尿酸濃度較高時會導致尿酸鹽結晶沉積于人體器官中從而 引發各種疾病。本申請提供的藥物組合物中的鉀鹽和鈉鹽等堿性礦物質鹽的加入能夠使尿 液堿化，從而有利于提高尿酸結晶沉淀的溶解性，促進尿酸鹽的排泄和減緩關節的腫脹。鐵 鹽、鈣鹽、錳鹽和鎂鹽等堿性礦物質鹽的加入有利于調節人體體液的pH，從而改善人體體液 的健康度，并綜合調理代謝，舒張血管，降低血壓，進而達到有利于排尿的效果。上述堿性礦 物質鹽還具有無毒副作用的特點。因而本申請提供的藥物組合物毒副作用低，且能夠有效 調節血液中尿酸的濃度。
[0022] 上述藥物組合物由于包含了堿性礦物質鹽，因而其具有毒副作用低和能夠有效調 節血液中尿酸的濃度的特點。在一種優選的實施方式中，按重量份計，堿性礦物質鹽包括40 ~180份的可溶性鉀鹽、30~120份的可溶性鈉鹽、1~4份的可溶性鐵鹽、110~250份的可溶 性鈣鹽、0.2~2.5份的可溶性錳鹽和2~25份的可溶性鎂鹽。將堿性礦物質鹽中可溶性鉀 鹽、可溶性鈉鹽、可溶性性鐵鹽、可溶性鈣鹽、可溶性錳鹽及可溶性鎂鹽的用量限定在上述 范圍內有利于發揮各組分間的協同作用，進而進一步提高對血液中尿酸濃度的調節效果。
[0023] 除了上述兩大類成分，本領域技術人員還可以根據實際需要添加一些其他的成分 以提高藥效。在一種優選的實施方式中，上述主藥還包括天然植物提取物，天然植物提取物 包括但不限于海藻多糖、葉黃素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一種或多種。
[0024]海藻多糖有利于抑制晶體的生長和聚集，從而海藻多糖的加入有利于有效抑制尿 結石的形成。葉黃素和花青素均具有較好的抗氧化性，因而上述兩種成分的加入有利于改 善細胞代謝并抑制細胞衰老，從而有利于降低長期的尿酸濃度較高對人體器官和細胞組織 的損害并預防并發癥的發生。茴香醛具有一定的利尿作用，因而茴香醛的加入有利于加強 尿酸的排出。果聚糖有利于促進人體對礦物質的吸收并改善人體腸道的益生菌，從而果聚 糖的加入有利于改善人體對外界食物的吸收，重建腸道平衡，進而有利于使人體更好地消 化脂肪和抑制大量尿酸的生成。因而上述天然植物提取物的加入有利于提高本申請所提供 的藥物組合物中生物質對血液中尿酸濃度的調節效果，同時由于組分均是天然物質，因而 上述組分的加入還有利于進一步降低上述藥物組合物的毒副作用。
[0025]在一種優選的實施方式中，堿性礦物質鹽與天然植物提取物的重量比為183~582 :49~235。將堿性礦物質鹽與天然植物提取物的重量比限定在上述范圍內有利于提高堿性 礦物質鹽與天然植物提取物之間的協調作用，從而進一步提高本申請所提供的藥物組合物 在調節血液中尿酸濃度的效果。
[0026]優選地，天然植物提取物包括5~30份的海藻多糖、2~20份的葉黃素、5~40份的 花青素、2~30份的茴香醛和35~115份的果聚糖。將天然植物提取物中葉黃素、花青素、茴 香醛及果聚糖的用量限定在上述范圍內有利于進一步提高本申請所提供的藥物組合物對 血液中尿酸濃度的調節效果。
[0027] 在一種優選的實施方式中，主藥包括60~160份的可溶性鉀鹽、40~95份的可溶性 鈉鹽、1.5~3份的可溶性鐵鹽、130~230份的可溶性鈣鹽、0.5~2.0份的可溶性錳鹽、4~18 份的可溶性鎂鹽、10~25份海藻多糖、5~15份葉黃素、10~35份花青素、5~25份茴香醛及 50~100份果聚糖。將藥物組合物中主藥中各組分的用量限定在上述范圍內能夠實現對各 組分協同效果的進一步優化，從而進一步提高藥物組合物對血液中尿酸濃度的調節效果。
[0028] 上述藥物組合物中，可溶性鉀鹽、可溶性鈉鹽、可溶性鐵鹽、可溶性鈣鹽、可溶性錳 鹽、可溶性鎂鹽可以選擇本領域常用的化合物。在一種優選的實施方式中，可溶性鉀鹽包括 但不限于檸檬酸鉀、醋酸鉀、氯化鹽和氨基酸鉀中的一種或多種;優選地，可溶性鈉鹽選自 檸檬酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉和氨基酸鈉中的一種或多種;優選地，可溶性鐵鹽選自檸檬酸鐵、 醋酸鐵、氯化鐵和氨基酸鐵中的一種或多種;優選地，可溶性鈣鹽選自檸檬酸鈣、醋酸鈣、氯 化鈣和氨基酸鈣中的一種或多種;優選地，可溶性錳鹽選自檸檬酸錳、醋酸錳、氯化錳和氨 基酸錳中的一種或多種;優選地，可溶性鎂鹽選自檸檬酸鎂、醋酸鎂、氯化鎂和氨基酸鎂中 的一種或多種。上述可溶性鹽具有來源廣、價格低和水溶性好等特點，因而選用上述可溶性 鹽作為本申請提供的藥物組合物的成分有利于提高藥物組合物的溶解度，進而有利于提高 其單位劑量的藥效，同時還有利于降低上述藥物組合物的成本。
[0029] 如前文所述，在上述藥物組合物中添加一定量的天然植物提取物有利于進一步促 進藥物組合物對血液中尿酸濃度的調節效果。上述生物成分的獲得方式有多種，本領域技 術人員可以根據實際情況進行選擇。在一種優選的實施方式中，海藻多糖為植物A的提取 物，植物A包括但不限于褐藻、海帶、鹿尾菜、巨藻、小球藻、泡葉藻、墨角藻、石花菜和龍須菜 中的一種或多種;優選地，葉黃素為植物B的提取物，植物B包括但不限于萬壽菊、菠菜、玉 米、芥藍、蘆筍、萵苣、綠花椰菜、芒果、獼猴桃和胡蘿卜中的一種或多種;優選地，花青素為植 物C的提取物，植物C包括但不限于黑莓、藍莓、蔓越莓、草莓、黑枸杞、桑葚、葡萄和楊梅中的 一種或多種;優選地，茴香醛為植物D的提取物，植物D包括但不限于八角茴香、小茴香、香莢 蘭豆中的一種或多種;優選地，果聚糖為植物E的提取物，植物E包括但不限于菊芋、百合、蘆 筍、小麥、天冬、洋蔥和大麗花中的一種或多種。通過從現有植物中提取海藻多糖、葉黃素、 花青素、茴香醛和果聚糖，有利于進一步降低上述藥物組合物的毒副作用。
[0030] 上述藥物組合物制備成某些特定劑型時需要添加一些輔料，如填充劑、崩解劑、粘 合劑、矯味劑、矯色劑、潤滑劑、穩定劑、乳化劑、助乳化劑、pH調節劑、防腐劑、水溶性基質、 油性基質和囊殼材料中的一種或多種。填充劑的加入有利于調節劑型中單位重量下的有效 含量。優選填充劑包括但不限于微晶纖維素、甘露醇、山梨醇和糊精中的一種或多種。
[0031] 崩解劑的加入有利于提高藥劑的崩解性，從而縮短藥效的釋放時間。優選崩解劑 包括但不限于羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或多種。
[0032] 粘合劑的加入有利于提高各組分間的結合力進而得到所需的劑型。矯味劑通常帶 有特殊的味道，因而通過矯味劑的加入有利于改善藥物的口感。優選粘合劑包括但不限于 羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、明 膠和卡波姆中的一種或多種。
[0033] 矯色劑的加入有利于調整制劑的顏色。優選矯色劑包括但不限于單糖漿、木糖醇、 蔗糖中的一種或多種。
[0034] 潤滑劑的加入有利于提高制劑的成型效果。優選潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、 微粉硅膠、滑石粉和月桂醇硫酸鎂中的一種或多種。
[0035] 穩定劑的加入有利于提高藥劑的穩定性。優選穩定劑包括但不限于海藻酸鈉、淀 粉、阿拉伯膠、瓜爾膠、卡拉膠、黃原膠、瓊脂和藻酸丙二酯中的一種或多種。
[0036] 乳化劑的加入有利于提高藥物中各種組分的相溶性，有利于提高各種組分間的協 同作用，進而有利于提高藥劑的藥效。優選乳化劑包括但不限于聚氧乙烯醚、吐溫80、吐溫 60、吐溫40、吐溫20、斯潘80、斯潘60、斯潘40、斯潘20和0P-10 (烷基酚聚氧乙烯醚）中的一種 或多種。
[0037] 助乳化劑的加入有利于進一步提高各組分的相溶性。優選助乳化劑包括但不限于 乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一種或多種。
[0038] pH調節劑的加入有利于調節藥劑的pH。優選pH調節劑包括但不限于鹽酸、醋酸、硫 酸、檸檬酸、乳酸、硼酸-碳酸鈉緩沖液、磷酸鹽緩沖液、磷酸、磷酸二氫鈉、硼酸鹽緩沖液中 的一種或多種。
[0039]防腐劑的加入有利于延長藥物組合物的有效期。優選防腐劑包括但不限于苯甲 酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸乙酯和雙乙酸鈉中的一種或多 種。
[0040]水溶性基質大多為尚分子物質，水溶性基質的加入有利于提尚制劑的釋藥效果。 優選水溶性基質包括但不限于PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸酯 (聚合度為40)、硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一種或多種。
[0041]油溶性基質的加入有利于提高藥物在皮膚中的穿透力。優選油性基質包括但不限 于油酸甘油酯、大豆油、玉米油、石蠟和蜂蠟中的一種或多種。
[0042] 對于某些特定的劑型，如膠囊等，需要加入一定量的囊殼材料，這有利于在所需位 置釋放藥物中的有效成分。優選囊殼材料包括但不限于殼聚糖、明膠、甘油、甲基纖維素、醋 酸纖維素酞酸酯、聚酰胺、硅橡膠、聚丙烯酸樹脂和聚乙烯醇中的一種或多種。
[0043] 本發明的另一方面還提供了一種調節血液中尿酸濃度的藥物，該藥物包括上述藥 物組合物。由于本申請提供的藥物組合物具有毒副作用低，且能夠有效調節血液中尿酸的 濃度，因而包含上述藥物組合物的調節血液中尿酸濃度的藥物同樣能夠達到有效調節血液 中尿酸濃度的效果。
[0044] 上述藥物組合物可以根據給藥途徑的不同，制備成不同的劑型。上述藥物組合物 的劑型包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、口服液、糖漿、顆粒劑、滴丸和粉劑。
[0045] 本發明的另一方面還提供了一種上述藥物在制備治療血液中尿酸濃度偏高相關 疾病的藥物中的應用。由于本申請提供的藥物組合物具有毒副作用低，且能夠有效調節血 液中尿酸的濃度，因而將包含上述藥物組合物的藥物應用于治療血液中尿酸濃度偏高的疾 病時同樣能夠達到有效調節血液中尿酸濃度的效果。當血液中尿酸的合成增加或排出減少 時，會導致血液中尿酸濃度過高，尿酸以鈉鹽的形式沉積在關節、軟骨和腎臟中，會引起痛 風性關節炎、腎功能障礙以及腎結石等疾病。
[0046] 本申請中上述藥物組合物的制備方法如下:將所需原料過篩，然后分別稱取所需 重量份的各組分，最后將稱好的各組分混合攪拌均勻，可選的加入輔料制成所需劑型。
[0047] 以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細描述，這些實施例不能理解為限制本 發明所要求保護的范圍。
[0048] 實施例1
[0049]藥物組合物的組成：60g檸檬酸鉀、40g檸檬酸鈉、1.5g檸檬酸鐵、130g檸檬酸鈣、 〇.5g檸檬酸錳、4g檸檬酸鎂、25g海藻多糖、15g葉黃素、35g花青素、25g茴香醛及100g果聚 糖。
[0050]制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，制成片劑。
[0051 ] 實施例2
[0052]藥物組合物的組成:72g檸檬酸鉀、72g檸檬酸鈉、3g檸檬酸鐵、215g檸檬酸鈣、1.4g 檸檬酸錳、7g檸檬酸鎂、14g海藻多糖、7g葉黃素、14g花青素、7g茴香醛、86g果聚糖及 600gPEG 4000、600gPEG 6000。
[0053]制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入PEG4000和PEG6000滴制成滴丸劑并冷卻。
[0054] 實施例3
[0055] 藥物組合物的組成：147g檸檬酸鉀、49g檸檬酸鈉、2g檸檬酸鐵、148g檸檬酸鈣、lg 檸檬酸錳、15g檸檬酸鎂、20g海藻多糖、10g葉黃素、30g花青素、20g茴香醛、60g果聚糖、4g單 糖漿、2g苯甲酸鈉、2g海藻酸鈉、1.5g黃原膠、鹽酸(將溶液pH調為4.0)及3000g無菌水。
[0056] 制備方法:將上述各組分過篩，精確稱量所需重量的各組分;將稱好的各組分溶解 到無菌水中，再加入單糖漿、苯甲酸鈉、海藻酸鈉、黃原膠，滴加鹽酸將溶液的pH值調為4.0， 然后滅菌灌裝，制成口服液。
[0057] 實施例4
[0058] 藥物組合物的組成：98g檸檬酸鉀、87g檸檬酸鈉、2.3g檸檬酸鐵、173g檸檬酸鈣、 l.lg檸檬酸錳、5.8g檸檬酸鎂、17g海藻多糖、9g葉黃素、23g花青素、14g茴香醛、70g果聚糖、 50g微晶纖維素(PH-101型，上海凱茵化工有限公司）、12g羥丙基甲基纖維素、15g交聯聚維 酮以及囊材(囊材由重量比為1:4:1的食用明膠、甲基纖維素、無菌水組成）。
[0059] 制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和交聯聚維酮，充分混合制得膠囊內容物。將明膠、 甲基纖維素和無菌水按照上述用量比例稱量，制備成囊材膠液。將膠囊內容物裝入空心膠 囊中制成硬膠囊劑。
[0060] 實施例5
[00611藥物組合物的組成:70g檸檬酸鉀、70g檸檬酸鈉、3g檸檬酸鐵、215g檸檬酸鈣、1.4g 檸檬酸錳、7g檸檬酸鎂、14g海藻多糖、7g葉黃素、14g花青素、7g茴香醛、90g果聚糖、45g甘露 醇、3.8g蔗糖、2g焦糖色素、12g硬脂酸鎂及10g微粉硅膠。
[0062] 制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入甘露醇、蔗糖、焦糖色素和硬脂酸鎂和微粉硅膠，粉碎、過篩、混合后制成粉劑。
[0063] 實施例6
[0064]藥物組合物的組成：160g檸檬酸鉀、95g檸檬酸鈉、3g檸檬酸鐵、230g檸檬酸鈣、2g 檸檬酸錳、18g檸檬酸鎂、10g海藻多糖、5g葉黃素、10g花青素、5g茴香醛、50g果聚糖及50g糊 精。
[0065] 制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入糊精制成顆粒劑。
[0066] 實施例7
[0067]藥物組合物的組成:60g檸檬酸鉀、50g檸檬酸鈉、3g檸檬酸鐵、150g檸檬酸鈣、2g檸 檬酸錳、4g檸檬酸鎂、20g海藻多糖、15g葉黃素、10g花青素、10g茴香醛、50g果聚糖、600g玉 米油、14 8吐溫60、228斯潘80、58乙醇以及囊材(囊材由重量比為2:1:1的食用明膠、甘油、無 菌水組成）。
[0068] 制備方法:將上述各固體組分過篩，然后精確稱量所需重量的各主藥組分，加入所 需重量的玉米油混合攪拌，再加入吐溫60、斯潘80和乙醇混合均勻，制得膠囊內容物。將明 膠、甘油和無菌水按照上述用量比例稱量，制備成囊材膠液。膠液和膠囊內溶物經壓丸機壓 出軟膠囊，囊壁厚度為〇. 7mm。
[0069] 實施例8
[0070]藥物組合物的組成:40g檸檬酸鉀、30g檸檬酸鈉、lg檸檬酸鐵、110g檸檬酸鈣、0.2g 檸檬酸錳、2g檸檬酸鎂、30g海藻多糖、20g葉黃素、40g花青素、30g茴香醛、115g果聚糖、36g 微晶纖維素、12g聚維酮、8g硬脂酸鎂及5g滑石粉。
[0071 ]制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入微晶纖維素、聚維酮和硬脂酸鎂和滑石粉制成片劑。
[0072] 實施例9
[0073]藥物組合物的組成：180g檸檬酸鉀、120g檸檬酸鈉、4g檸檬酸鐵、250g檸檬酸鈣、 2.5g檸檬酸錳、25g檸檬酸鎂、5g海藻多糖、2g葉黃素、5g花青素、2g茴香醛、25g果聚糖、50g 微晶纖維素、15g甲基纖維素及18g月桂醇硫酸鎂。
[0074] 制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入微晶纖維素、甲基纖維素和月桂醇硫酸鎂制成片劑。
[0075] 實施例10
[0076]藥物組合物的組成:40g檸檬酸鉀、30g檸檬酸鈉、lg檸檬酸鐵、110g檸檬酸鈣、0.2g 檸檬酸錳、2g檸檬酸鎂、42g山梨醇、16g甲基纖維素及17g月桂醇硫酸鎂。
[0077] 制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入山梨醇、甲基纖維素和月桂醇硫酸鎂制成片劑。
[0078] 實施例11
[0079]藥物組合物的組成:40g檸檬酸鉀、140g檸檬酸鈉、5g檸檬酸鐵、280g檸檬酸鈣、3g 朽1檬酸猛、l〇g朽1檬酸鎂及、40g微晶纖維素、1 lg卡波姆及20g微粉硅膠。
[0080]制備方法：將上述各組分過篩，然后精確稱量所需重量的各組分，混合攪拌均勻 后，加入微晶纖維素、卡波姆和微粉硅膠，制成片劑。
[0081 ]檢測試驗 [0082] 1)動物試驗
[0083]將實施例1~11制得的藥物組合物均用無菌水配制成主藥有效濃度為10mg/mL的 溶液，便于給藥。
[0084]材料:尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所。
[0085]正常雄性昆明種小鼠禁食過夜后，按體重隨機分為以下13組，正常組、模型組、治 療1組、治療2組、治療3組、治療4組、治療5組、治療6組、治療7組、治療8組、治療9組、治療10 組、治療11組，每組8只。正常組給予基礎飼料喂養，模型組、治療1-11組給予高酵母飼料 (20 %酵母膏+80基礎飼料)+200mg/kg氧嗪酸鉀，造成高尿酸血癥模型。在建模的同時，每一 組小鼠注入一種藥物，治療1~11組通過靜脈注射的方式相應地注入實施例1~11的藥物溶 液(給藥量每日一次lmL/100g)，正常組和模型組均靜脈注射等量的生理鹽水。連續給藥4 周。在用藥第〇、1、2、4周結束時，分批在給藥3小時后，眼球取血0.5mL，室溫下靜置1小時后， 于3000rpm轉速下離心20分鐘，取血清用尿酸檢測試劑盒測定尿酸水平，實驗結果如表1所 不。
[0086] 表 1
[0087]
[0088]
[0089] 與模型組比較，*Ρ〈0·05。
[0090] 分析表1模型組的血清實驗數據可知，在實驗1周時模型組血清尿酸升高，第2周時 達到了高峰，雖然第4周血清尿酸水平有所下降，但是仍比正常組數據高許多，說明該高尿 酸血癥模型具有持續穩定性，設計很成功。治療1~11組在第1周時的血清尿酸值達到了高 峰，但是均小于模型組的數值(Ρ〈〇.05)。第2周時，治療1~11組的尿酸水平均大幅下降。第4 周，治療1~7組的尿酸值與正常組無異；治療8~11組的尿酸值雖有下降，但略高于正常組 的尿酸值。同時通過治療組8~11的比較可知，在藥物組合物中添加天然提取物有利于使其 與礦物質鹽發揮協同作用，進而提高藥效。綜上分析，說明治療1~11組的實施例藥物均具 有抑制尿酸形成，促進尿酸排泄，降低血清尿酸含量的作用，而且治療1~7組的實施例藥物 組分的配比更為優化。
[0091] 2)臨床試驗
[0092] 下面結合醫院進行的臨床試驗對本發明的效果做進一步詳細的說明。
[0093]將330名高尿酸患者分為11組，分別服用實施例1~11制得的藥物組合物，每日早 晚各1次，連續服用30天。檢測患者服用藥物前后的尿酸水平，以此判斷本發明藥物的療效。 表2是各實施例對人體高尿酸血癥的治療效果。
[0094] 表 2
[0095]
[0096]從表2的數據可知，11個實施例藥物對高尿酸血癥的治療效果均顯著，治療有效率 大于80%。在臨床試驗過程中并跟蹤了患者的具體情況。以下是兩個具體案例。
[0097]鄔某，男，55歲，服用本發明藥物前血尿酸水平為528ymol/L，并且大腳趾劇烈疼 痛。服用本發明實施例1藥物，早晚各1次，每次1片，連續服用3天，腳趾疼痛癥狀有所緩解。 服藥1個月后，鄔某的血尿酸值降為457ymol/L，腳趾不再疼痛，服藥2個月后，血尿酸水平為 411ymol/L，恢復到正常。
[0098]余某，男，53歲，藥物治療之前血尿酸水平為61 lymol/L，大腳趾劇烈疼痛并伴隨輕 微腫大變形，早晚服用本發明實施例4的藥物，每次1顆，連續服藥4天后，腳趾疼痛的癥狀緩 解。服藥1個月后，患者的血尿酸濃度為489ymol/L，腳趾疼痛癥狀明顯減輕，連續服藥3個月 后，患者的血尿酸水平回到正常，為404μηιο 1 /L。
[0099]以上所述僅為本發明的優選實施例而已，并不用于限制本發明，對于本領域的技 術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修 改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括主藥，所述主藥包括堿性礦物質 鹽，所述堿性礦物質鹽選自可溶性鉀鹽、可溶性鈉鹽、可溶性鐵鹽、可溶性鈣鹽、可溶性錳鹽 和可溶性鎂鹽中的一種或多種。2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，按重量份計，所述堿性礦物質鹽包 括40~180份的可溶性鉀鹽、30~120份的可溶性鈉鹽、1~4份的可溶性鐵鹽、110~250份的 可溶性鈣鹽、0.2~2.5份的可溶性錳鹽和2~25份的可溶性鎂鹽。3. 根據權利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于，所述主藥還包括天然植物提取 物，所述天然植物提取物選自海藻多糖、葉黃素、花青素、茴香醛和果聚糖中的一種或多種， 優選地所述堿性礦物質鹽與所述天然植物提取物的重量比為183~582:49~235。4. 根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，按所述重量份計，所述天然植物提 取物包括5~30份的所述海藻多糖、2~20份的所述葉黃素、5~40份的所述花青素、2~30份 的所述茴香醛和35~115份的所述果聚糖。5. 根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述主藥包括60~160份的所述可 溶性鉀鹽、40~95份的所述可溶性鈉鹽、1.5~3份的所述可溶性鐵鹽、130~230份的所述可 溶性鈣鹽、0.5~2.0份的所述可溶性錳鹽、4~18份的所述可溶性鎂鹽、10~25份的海藻多 糖、5~15份的葉黃素、10~35份的花青素、5~25份的茴香醛及50~100份的果聚糖。6. 根據權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述可溶性鉀鹽選自 檸檬酸鉀、醋酸鉀、氯化鉀和氨基酸鉀中的一種或多種； 優選地，所述可溶性鈉鹽選自檸檬酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉和氨基酸鈉中的一種或多種； 優選地，所述可溶性鐵鹽選自檸檬酸鐵、醋酸鐵、氯化鐵和氨基酸鐵中的一種或多種； 優選地，所述可溶性鈣鹽選自檸檬酸鈣、醋酸鈣、氯化鈣和氨基酸鈣中的一種或多種； 優選地，所述可溶性錳鹽選自檸檬酸錳、醋酸錳、氯化錳和氨基酸錳中的一種或多種； 優選地，所述可溶性鎂鹽選自檸檬酸鎂、醋酸鎂、氯化鎂和氨基酸鎂中的一種或多種。7. 根據權利要求3至5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述海藻多糖為植物A 的提取物，所述植物A選自褐藻、海帶、鹿尾菜、巨藻、小球藻、泡葉藻、墨角藻、石花菜和龍須 菜中的一種或多種； 優選地，所述葉黃素為植物B的提取物，所述植物B選自萬壽菊、菠菜、玉米、芥藍、蘆筍、 萵苣、綠花椰菜、芒果、獼猴桃和胡蘿卜中的一種或多種； 優選地，所述花青素為植物C的提取物，所述植物C選自黑莓、藍莓、蔓越莓、草莓、黑枸 杞、桑葚、葡萄和楊梅中的一種或多種； 優選地，所述茴香醛為植物D的提取物，所述植物D選自八角茴香、小茴香、香莢蘭豆中 的一種或多種； 優選地，所述果聚糖為植物E的提取物，所述植物E選自菊芋、百合、蘆筍、小麥、天冬、洋 蔥和大剛花中的一種或多種。8. 根據權利要求1至7中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包 括輔料，所述輔料選自填充劑、崩解劑、粘合劑、矯味劑、矯色劑、潤滑劑、穩定劑、乳化劑、助 乳化劑、pH調節劑、防腐劑、水溶性基質、油溶性基質和囊殼材料中的一種或多種。9. 根據權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖維素、甘露 醇、山梨醇和糊精中的一種或多種； 優選地，所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種 或多種； 優選地，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮、甲基纖維素、羥 丙基纖維素、乙基纖維素、明膠和卡波姆中的一種或多種； 優選地，所述矯味劑選自單糖衆、木糖醇、鹿糖中的一種或多種； 優選地，所述矯色劑選自焦糖色素、姜黃素、胡蘿卜素、葉黃素、紅花黃色素、檸檬黃、日 落黃和喹啉黃中的一種或多種； 優選地，所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉和月桂醇硫酸鎂中的一種或多 種； 優選地，所述穩定劑選自海藻酸鈉、淀粉、阿拉伯膠、瓜爾膠、卡拉膠、黃原膠、瓊脂和藻 酸丙二酯中的一種或多種； 優選地，所述乳化劑選自聚氧乙烯醚、吐溫80、吐溫60、吐溫40、吐溫20、斯潘80、斯潘 60、斯潘40、斯潘20和0P-10中的一種或多種； 優選地，所述助乳化劑選自乙醇、乙二醇、正丁醇、甘油、PEG200和PEG400中的一種或多 種； 優選地，所述pH調節劑選自鹽酸、醋酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、硼酸-碳酸鈉緩沖液、磷酸 鹽緩沖液、磷酸、磷酸二氫鈉、硼酸鹽緩沖液中的一種或多種； 優選地，所述防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鈉、山梨酸鉀、對羥基苯甲 酸乙酯和雙乙酸鈉中的一種或多種； 優選地，所述水溶性基質選自PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、聚氧乙烯硬脂酸 酯、硬脂酸酯、甘油、泊洛沙姆188中的一種或多種； 優選地，所述油溶性基質選自油酸甘油酯、大豆油、玉米油、石蠟和蜂蠟中的一種或多 種； 優選地，所述囊殼材料選自殼聚糖、明膠、甘油、甲基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚酰 胺、硅橡膠、聚丙烯酸樹脂和聚乙烯醇中的一種或多種。10. -種調節血液中尿酸濃度的藥物，所述藥物包括權利要求1至9中任一項所述的藥 物組合物。11. 根據權利要求10所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型為片劑、膠囊、丸劑、口 服液、糖漿、顆粒劑、滴丸或粉劑。12. -種權利要求10或11所述的藥物在制備治療血液中尿酸濃度偏高相關疾病的藥物 中的應用。
【文檔編號】A61K31/733GK105997979SQ201610493666
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月28日
【發明人】陳曼, 趙鑫, 佘佐彥
【申請人】北京康力基生物科技有限公司