用于有效治療、預防或改善痤瘡的二氫卟吩e6的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及含有二氫卟吩e6作為活性成分的藥物組合物或化妝品組合物，所述二氫p卜吩e6具有對抗痤瘡丙酸桿菌的優異的抗菌活性。
【背景技術】
[0002]皮膚在保護人體免受外部環境傷害中發揮重要作用。各種細菌定居于皮膚上，并引起許多皮膚疾病。痤瘡是最有代表性的疾病。詞語痤瘡(acne)由希臘詞語“akme”發展而來，其含義是“斑點”。盡管痤瘡最常在青春期出現，但是由于空氣污染、藥物濫用等，其近期也在廣泛的年齡組中出現。痤瘡在某些情況下發生，在所述情況中，連接于毛囊的被稱為皮脂腺的油腺過度分泌皮脂，其與死的皮膚細胞一起堵塞毛囊。隨著皮脂和其它雜質被困在毛囊中，它們變為硬塊，或者隨著細菌聚集而發展為炎癥。
[0003]通常，痤瘡是由多種因素引起的，包括增加的皮脂生成、皮膚菌群在毛囊中的增殖、遺傳因素等。引起痤瘡的代表性細菌物種是痤瘡丙酸桿菌(Prop1nibacterium acne；P.acne)。根據囊壁是否破裂，痤瘡的損傷可以分為化膿性的和非化膿性的。痤瘡還分為1期，其中隨著淺色的粉刺生長使毛囊角質化，2期，其中出現丘疹，3期，其中由于嚴重的炎癥出現膿皰型痤瘡，4期，其中形成囊腫，以及5期，其中出現結節并形成疤痕。非化膿性痤瘡被定義為黑頭粉刺和白頭粉刺。
[0004]痤瘡丙酸桿菌產生低分子量的肽，已知其化學性地誘導多形核白細胞(polymorphonuclear leukocytes ；PMNK)，從而引起炎癥。此外，已知由痤瘡丙酸桿菌產生的各種炎癥因子觸發免疫細胞產生細胞因子(cytokine)，如白細胞介素(IL)-8、IL-li3、TNF-α等，從而加重皮膚上的炎癥反應。使用口服抗生素和維甲酸類以治療經此機制所產生的痤瘡。特別地，盡管可以通過抗生素減輕由細菌感染所導致的炎癥性痤瘡的癥狀，但是其可能會引起副作用。盡管近期使用四環素(tetracycline)、克林霉素(clindamycin)、紅霉素(erythromycin)等作為抗生素以抑制痤瘡丙酸桿菌的增殖并降低炎癥反應，但是由于抗生素耐藥性不能長時間使用它們，并且已知它們引起嚴重的肝毒性。此外，由于副作用，腎上腺皮質激素(類固醇)或雌激素的使用在減少。盡管近期受青睞的維生素A衍生物異維甲酸(isotretinoin)具有減少皮脂、使角質化的和封閉的毛孔正常化、以及抑制痤瘡丙酸桿菌的增殖和毛囊中炎癥的作用，但是其具有常見的副作用如口腔干燥，以及致命的副作用(出生缺陷)。
[0005]為了克服這些問題，已積極地進行用于食品或化妝品的防腐劑和用于醫療目的的抗菌劑方面的研究，所述防腐劑和抗菌劑使用相對較少刺激皮膚的且對人體無害的天然物質。在這點上，近期開發并應用了外科治療，如擠壓、化學脫皮、物理脫皮、激光脫皮、氦-氖激光療法，光療法等。最近，使用光動力療法(Photodynamic therapy，Η)Τ)用于痤瘡等的簡單皮膚病學治療。
[0006]在光動力療法中，已知各種光敏感化合物和光線引起細菌DNA的損傷，并通過使細菌細胞膜運輸失活和減弱細胞組分而損傷細胞膜，從而影響細菌的失活。此外，光動力療法具有一些有利特征:其在由病原微生物引起的感染性疾病的治療中具有廣泛的抗菌譜，其使耐抗生素菌株有效地失活，其具有低的突變可能性，并且沒有耐光的細菌。這有力地支持了光動力療法可以是用于治療感染性疾病的實用的策略。
[0007]同時，二氫卟吩e6是眾所周知的在惡性腫瘤的光動力療法(PDT5Photodynamictherapy)中使用的光敏化合物。已知當與其他光敏化合物相比時，二氫卟吩e6具有更高的惡性細胞選擇性，并且對正常細胞不表現出毒性。在許多文獻中報道，二氫卟吩e6作為抗癌劑是有用的(韓國專利登記號808，630和841，959)。然而，尚未報道過二氫卟吩e6對抗痤瘡丙酸桿菌的優異的抗菌活性。

【發明內容】

[0008]技術問題
[0009]本發明意在提供用于治療、預防或改善痤瘡的藥物組合物或化妝品組合物。
[0010]技術方案
[0011]在一個方面，本發明提供用于治療和預防痤瘡的藥物組合物，其含有二氫卟吩e6作為活性成分。
[0012]在另一個方面，本發明提供用于預防和改善痤瘡的化妝品組合物，其含有二氫卟吩e6作為活性成分。
[0013]有益效果
[0014]目前可用的大多數痤瘡藥物是合成的抗生素，如過氧化苯甲酰、四環素、紅霉素和克林霉素，它們在副作用和安全性方面具有問題。相反，二氫卟吩e6是一種天然產物，并且與人體是相容的。
[0015]另外，由于二氫卟吩e6具有抗菌、抗炎和抗氧化活性，其作為活性成分用于治療、預防和改善各種皮膚疾病是有用的，特別是針對痤瘡具有顯著的作用。
[0016]此外，由于二氫卟吩e6是由日光、熒光等活化的光敏化合物，當將二氫卟吩e6涂抹于皮膚上并暴露于自然光下時，其通過破壞皮脂細胞和引起痤瘡的細菌，表現出治療、預防和改善痤瘡的作用。
【附圖說明】
[0017]圖1顯示二氫B卜吩e6對抗革蘭氏陽性的痤瘡丙酸桿菌(Prop1nibacteriumacnes)的抗菌作用。
[0018]圖2顯不二氫卩卜吩e6對抗革蘭氏陽性的金黃色葡萄球菌(Staphy 1coccusaureus)的抗菌作用。
[0019]圖3顯不二氫卩卜吩e6對抗革蘭氏陰性的大腸桿菌(Escherichia coli)的抗菌作用。
【具體實施方式】
[0020]本發明涉及用于治療、預防或改善痤瘡的藥物組合物或化妝品組合物，其含有二氫P卜吩e6作為活性成分。
[0021]本發明的組合物中所含有的作為活性成分的二氫卟吩e6是一種從葉綠素(chlorophyll)提取物中分離并純化的天然產物。例如，在韓國專利登記號I，180，695中，公開了用于從葉綠素提取物中分離并純化高純度二氫卟吩e6的方法。
[0022]1.藥物組合物的制備
[0023]除了二氫卟吩e6作為活性成分之外，可以通過進一步包含制藥領域中常用的合適的載體、賦形劑或稀釋劑，將本發明的藥物組合物制成用于外用的制劑，如液體、懸浮劑、軟膏劑、貼劑、噴霧劑等。本發明的組合物中可以含有的載體、賦形劑或稀釋劑可以為，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、褐藻膠、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥苯甲酯、羥苯丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。可以通過使用常用的稀釋劑或賦形劑如填充劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等，制備藥物組合物。
[0024]可以經皮施用本發明的藥物組合物，并且可以由本領域技術人員適當地選擇藥物組合物的具體施用劑量，盡管其依據患者的身體狀況和體重、疾病的嚴重程度、藥物類型、施用途徑和施用周期而變化。可以以0.0001-lg/kg，特別地0.001-200mg/kg的每日劑量施用本發明的組合物，以達到期望的效果。可以每日一次或每日數次進行施用。但是，本發明的范圍不受施用劑量以任何方式的限制。
[0025]2.化妝品組合物的制備
[0026]本發明的化妝品組合物可以為水性的、含水醇的或油性的溶液，水包油、油包水或多重乳劑，水性或油性凝膠，液體，糊狀或固態無水產品，或者在水性相中使用小球體的油性分散體的形式。更特別地，其可以為離子和/或非離子脂質囊泡的形式。
[0027]本發明的化妝品組合物可以為流體的形式。其還可以為白色或彩色霜劑、軟膏、乳洗劑、精華素(serum)、精油、糊劑或摩絲的形式。其可以以氣霧劑的形式涂抹于皮膚，或者其可以為固體的形式，例如棒狀物。其可以用作皮膚護理產品和/或化妝產品。
[0028]根據本發明的化妝品組合物可以進一步含有化妝品領域中常用的佐劑，例如親水性或親脂性膠凝劑、親水性或親脂性活化劑、防腐劑、抗氧化劑、溶劑、芳香劑、填充劑、阻斷劑、顏料、除臭劑和染料。可以含有相關領域中常用量的這些不同的佐劑，例如，基于化妝品組合物的總重量0.0001-10重量％。基于其性質，可以將佐劑引入油性相、水性相、脂質囊泡和/或納米顆粒。在任何情況下，應當挑選佐劑及其數量，使得它們不會不利地影響根據本發明的化妝品組合物的期望效果。
[0029]將通過實施例更詳細地描述本發明。但是本發明的范圍并不受它們的限制。
[0030][實施例]二氫卟吩e6的作用
[0031 ] 實施例1 ?對抗痤瘡丙酸桿菌(Prop1nibacterium acnes，KCTC3314)的抗菌作用
[0032]痤瘡丙酸桿菌是一種主要棲息于毛孔周圍或毛囊的漏斗部中的細菌。其主要以皮脂為食，將皮脂的主要成分(即，甘油三酯)降解為脂肪酸和甘油。所產生的游離脂肪酸嚴重刺激皮膚，引起毛囊壁或毛孔周圍細胞的炎癥。當在黑暗條件下在200μΜ的濃度處理時，相比于未處理的對照組，二氫卟吩e6抑制痤瘡丙酸桿菌的生長約50%。作為結果，僅有約50%的細菌可以增殖。相反，在相同的條件下5-ALA抑制細菌的生長約25%，并且約85%的細菌可以增殖。當使用鹵素燈向痤瘡丙酸桿菌照射3，000Lux的光線持續I小時時，二氫卟吩e6在
1.562μΜ的濃度抑制約45%的細菌生長，并且僅有約55%的痤瘡丙酸桿菌可以增殖。在相同的條件下，即使在200μΜ的濃度，5-ALA僅抑制細菌的生長約10%。當照射30，000Lux的光線持續I小時時，二氫卟吩e6在1.562μΜ的濃度抑制約55%的細菌生長，并且僅有約45%的細菌可以增殖。然而在相同的條件下，即使在200μΜ的濃度，5-ALA僅抑制細菌的生長約25%
(Sl)0
[0033]3，000Lux的光照條件相當于晴天窗戶旁邊的光線強度，而30，000Lux則相當于下午3至5時室外條件的光線強度。
[0034]實施例2.對抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抗菌作用
[0035]金黃色葡萄球菌是一種與敗血癥、腸感染、皮膚感染和關節感染相關的細菌。其可以通過受污染的手、眼睛或皮膚傳播，并且可以引起炎癥或食物中毒。近期，已發現耐抗生素的金黃色葡萄球菌。圖2顯示測定二氫卟吩e6和5-ALA對抗金黃色葡萄球菌的抗菌作用的結果。在黑暗條件下，相比于對照組，二氫卟吩e6在ΙΟΟμΜ的濃度抑制金黃色葡萄球菌的生長約35%。在相同的條件下，5-ALA抑制細菌的生長約10%。當照射3000LUX的光線持續I小時時，二氫卟吩e6在12.5μΜ的濃度抑制約45%的細菌生長，并且僅有約55%的