一種緩釋型他克莫司眼用制劑及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，更具體涉及一種他克莫司眼用制劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 他克莫司（Tacrolimus)又名 FK506，是從鏈霉菌屬（streptomyces tsukubaensis)中分離出的發酵產物，其化學結構屬23元大環內酯類抗生素。為一種強力 的新型免疫抑制劑，主要通過抑制白介素-2 (L-2)的釋放，全面抑制T淋巴細胞的作用，較 環孢素（CsA)強100倍。它幾乎不溶于水，任意溶于乙醇，且易溶于甲醇和氯仿。
[0003] 他克莫司是具有有用的免疫抑制活性、抗微生物活性、和其它藥理學活性的大環 內酯化合物，而且對于器官或組織移植的排斥反應、移植物抗宿主疾病、自身免疫疾病、和 傳染病的治療或預防很有價值。近年來，作為肝、腎移植的一線用藥，已在日本、美國等14 個國家上市。臨床實驗表明，其在心、肺、腸、骨髓等移植中應用有很好的療效。同時FK506 在治療特應性皮炎（AD)、系統性紅斑狼瘡（SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也 發揮著積極的作用。
[0004] 對于眼部疾病而言，局部用藥較之全身用藥具有諸多好處。結膜下和玻璃體內注 射用藥可以在眼組織內達到有效的藥物濃度，但眼內注射給藥畢竟是一種創傷性的給藥方 法，多次重復注射給藥會大大增加感染性眼內炎的發生率。眼科局部用藥的最佳方式是滴 眼液，但他克莫司難溶于水，而且在水溶液中很容易降解，限制了其在臨床上尤其是眼科臨 床上的廣泛應用。
[0005] 添加黃芪和/或三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，可以將水和活性分子他克 莫司包埋在其中，形成穩定的水性凝膠狀滴眼液，解決他克莫司在單純水溶液中溶解性和 穩定性差的問題。同時，黃芪內含而多種抗菌有效成分，能增強機體的免疫功能，而三七則 具有增強機體免疫功能、活血化瘀、促進蛋白質、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)合成 等療效。將其用于制備他克莫司眼用制劑，有助于增強他克莫司的免疫抑制效果和眼組織 穿透性。按本發明方法制備的他克莫司滴眼劑眼局部外用具有良好的眼內穿透性，眼內生 物利用度較高，毒副作用小，治療及預防自身免疫性葡萄膜視網膜炎、同種異體兔角膜緣移 植排斥反應、眼過敏性炎癥反應等眼部免疫相關性疾病，提高了臨床用藥安全性。
[0006] 因此，添加黃芪和/或三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，將他克莫司制備成 一種緩釋型眼用制劑具有一定科學性。

【發明內容】

[0007] 本發明的目的在于提供一種輔料配方，用其與主藥他克莫司制作成適當劑型，既 方便臨床使用，又能夠保留他克莫司的藥效。
[0008] 以他克莫司為藥效原料，以黃芪和三七作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統所配以眼 局部可以接受的藥劑學上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型制劑，其中每100重量份藥劑 中他克莫司的含量為0. 01~1. 0重量份，他克莫司與黃芪以及三七的用量按其重量比表示 為：他克莫司：黃芪和/或三七=1 : 0. 5~5. 0,如添加黃芪和三七混合物，黃芪和三七 的重量比為：黃芪：三七=1 : 3。本發明所涉及的劑型為滴眼液、眼用凝膠、眼藥膏或藥 劑學上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。
[0009] 三七和黃芪均為我國常用中草藥，是一種優良的天然增稠劑，是安全性較高的醫 藥原料、性能卓越的藥用輔料和有相當發展前景的生物醫學材料。將三七和黃芪混合或單 獨制成水提液或醇提液，在進行水提取前，白芨原料采用80%乙醇流提取5h，藥渣回收乙 醇后用廢水提取3次，提取液減壓濃縮后，進行醇沉回收，而后對所述的提取液進行初步澄 清處理；進一步對所述的提取液進行超濾處理后，將超濾液濃縮制成浸膏，與他克莫司混 合。
[0010] 應用以上藥用原料和輔料制備的緩釋型他克莫司眼用制劑包括滴眼液、眼用凝 膠、眼藥膏或藥劑學上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。就其功能，屬于緩釋型眼科 免疫抑制劑。
[0011] 制備本發明緩釋型他克莫司眼用制劑的輔料包括滲透壓調節劑、pH調節劑、抑菌 劑、增稠劑、助溶劑。它們的品種選擇和用量分別敘述如下。
[0012] 1.當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，原料組分還包括抑菌劑。所述抑菌 劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、三梨酸中任何一種或所 述品種的任意組合；抑菌劑的用量以與他克莫司的重量比表示為，他克莫司：抑菌劑= 1. 0 : 0. 002 ~0. 5。
[0013] 2.當所制作的劑型為滴眼液時，原料組分還包括增稠劑。所述增稠劑為羥丙甲 纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、羧甲基纖維素、卡波 姆、硫酸軟骨素中的任何一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與他克莫司的重量 比表示為，他克莫司：增稠劑=1.0 : 0. 1~1.0。可采用不同聚合度，最終使滴眼液達到 合適黏度。
[0014] 3.當所制作的劑型為眼用凝膠時，原料組分還包括增稠劑；所述增稠劑選自羥丙 甲纖維素、甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、卡波姆、硫酸 軟骨素、聚卡波非中的一種或所述品種的任意組合；增稠劑的用量以與他克莫司的重量比 表示為，他克莫司：增稠劑=1. 〇 : 〇. 5~5. 0。
[0015] 4.當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用pH調節劑調節成品藥劑的pH值 為5. 5~7. 5 ;所述pH調節劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的任何一 種或所述品種的任意組合。
[0016] 5.當所制作的劑型為滴眼液時，使用滲透壓調節劑調節滴眼液的滲透壓摩爾濃度 為250~350m0smol/kg。所述滲透壓調節劑為氯化鈉、甘露醇的一種或兩品種的任意組合。
[0017] 6.當所制作的劑型為滴眼液或眼用凝膠時，使用助溶劑促進西莫羅司溶解，所述 助溶劑為聚山梨酯-80、氫化蓖麻油的一種或兩品種的任意組合。
[0018] 7.當所制作的劑型為眼藥膏時，原料組分還包括以下品種和用量的輔料：他克莫 司：無水羊毛脂：液狀石蠟：黃凡士林=1 : 8~15 : 2~10 : 75~95。
[0019] 本發明由于添加黃芪和三七混合物作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，可以將水和 活性分子他克莫司包埋在其中，形成穩定的水性凝膠狀滴眼液，解決他克莫司在單純水溶 液中溶解性和穩定性差的問題。同時，黃芪和三七均為我國常用中草藥，黃芪內含而多種抗 菌有效成分，能增強機體的免疫功能，而三七則具有增強機體免疫功能、活血化瘀、促進蛋 白質、核糖核酸（RNA)、脫氧核糖核酸（DNA)合成等療效。將其用于制備他克莫司眼用制劑， 有助于增強他克莫司的免疫抑制效果和眼組織穿透性。按本發明方法制備的他克莫司滴眼 劑眼局部外用具有良好的眼內穿透性，眼內生物利用度較高，毒副作用小，治療及預防自身 免疫性葡萄膜視網膜炎、同種異體兔角膜緣移植排斥反應、眼過敏性炎癥反應等眼部免疫 相關性疾病，提高了臨床用藥安全性，而且原料易得，制備工藝簡單可行，產率高不良反應 發生率低，、成本低，可以實現工業化大規模生產，具有顯著的經濟效益。
【具體實施方式】
[0020] 以下通過實施例以及實驗例對本發明作進一步說明。
[0021] 實施例1-3制備緩釋型他克莫司滴眼液原料組分和用量
[0023] 按本發明技術方案，配制他克莫司滴眼液可選用的輔料不限于上表所列品種，還 可以有多種選擇，例如抑菌劑，可以使用藥劑學上所稱的任何抑菌劑，其用量按藥劑學上常 規劑量。如，①0. 002%~0. 005%硫柳汞；②季銨鹽類（包括苯扎氯銨、苯扎溴銨）、杜米 芬、冼必泰等，有效濃度為〇· 002%~0· 01% ;③醇類，常用0· 3~0· 6%三氯叔丁醇；④尼 泊金類，常用〇. 03~0. 06%羥苯乙酯；⑤酸類，如0. 01~0. 08%三梨酸。以上各物質濃度 均為容積-重量百分比，即每百毫升含有克數。
[0024] 制備方法為，用黃芪三七浸膏溶解他克莫司全量，將增稠劑用注射用水使其分散 放冷，另用注射用水溶解pH調節劑、滲透壓調節劑、抑菌劑，攪勻過濾，合并二液，再加入已 溶解好的他克莫司，加注射用水至全量，過濾，分裝，即得。使用pH調節劑調節成品滴眼液 的pH值為5. 5~7. 5。
[0025] 實施例4-6制備緩釋型他克莫司眼用凝膠原料組分和用量
[0027] 按本發明技術方案，配制他克莫司眼用凝膠可選用的輔料品種不限于上表所列品 種，還可以有以下多種選擇：
[0028] 其中，抑菌劑的品種選擇和用量同實施例1~3。
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