專利名稱：他克莫司滲透泵型控釋片的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種他克莫司滲透泵型控釋片，采用こ基纖維素-聚維酮作為半透膜材料，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
他克莫司為免疫抑制劑，用于治療器官移植后的排斥反應。本品最早上市的是日服2次的普通制劑，腎毒性、神經毒性、心血管、胃腸道不良反應嚴重，患者依從性差。另外，長效抑制免疫排斥反應，是防治器官移植后排斥反應的基本要求。因此，國外又上市了日服I次的普通緩釋制劑。 由于他克莫司緩釋制劑是非恒速釋藥，藥物的釋放和吸收速率還受到病人體內胃腸液等因素的影響，故其血藥濃度仍有較大的波動，難以控制和預料，具有一定的不確定性，其有效作用持續時間和副作用大小也因人而異，個體差異大，具有不可控性。滲透泵型控釋制劑是以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋放動力學為特征的ー種制劑技木，應用最廣的是雙室型滲透泵控釋片，具有含藥層和助推層，分別構成藥室和動カ室。含藥層是由藥物和滲透促進劑及其他輔料組成，助推層是由ー種或幾種可溶脹的高分子材料及滲透促進劑組成。服用后水分由半透膜進入片芯，使含藥層吸水軟化，而助推層的高分子材料吸水膨脹，對藥室產生擠壓，使藥物由釋藥小孔釋放。保持滲透壓恒定，即能保持水分進入片芯的速度恒定，進而使高分子材料吸水膨脹的速率恒定，維持持久恒定的滲透壓，達到釋藥速率恒定。他克莫司適于制成雙室型滲透泵控釋片，有效血藥濃度維持時間長、血藥濃度波動小、副作用小、個體差異小、病人依從性好。半透膜在ロ服滲透泵制劑中對藥物釋放的控制相當重要。不同材料組成的半透膜，對水的滲透性不同，也就是與膜的滲透系數有關，最普遍使用的是醋酸纖維素，其它如こ基纖維素等也有文獻提到。采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纖維素+聚こニ醇、乙基纖維素+聚こニ醇制備的滲透泵型控釋片，在剛制備好的一段時間內，其釋放性能良好，但儲存一段時間后，其釋放性能開始下降，儲存時間越長，下降越明顯，往往在藥品規定有效期的后半期，釋放性能明顯下降，通俗的說法為老化。

發明內容
為了克服現有技術的缺陷，本發明提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定釋放性能的新型雙室型他克莫司滲透泵控釋片。我們經過對半透膜材料的仔細研究和選擇，意外地發現，半透膜采用こ基纖維素和聚維酮組合作為半透膜成膜材料，可以克服老化現象，使用該種材料的半透膜制成的雙室型他克莫司滲透泵型控釋片，不但可以使藥物緩慢而恒定的釋放，延長有效血藥濃度時間，并可使血藥濃度更加平穩，減少不良反應，而且能夠在其藥品有效期內保持釋放性能穩定，釋藥殘留小。因此，本發明的目的首先在于提供了一種能夠不受儲存時間限制而在有效期內始終保持穩定的釋放性能的雙室型他克莫司滲透泵型控釋片。為了考察膜組成與膜老化之間的關系，我們設計了膜減重試驗。膜減重試驗是通過測定半透膜經過水浸泡處理后重量減少的程度來考察膜通透性的試驗。具體的說，一般半透膜由成膜高分子材料(如醋酸纖維素和こ基纖維素，在水中不溶解)和增塑劑(如在水中溶解的聚こニ醇或在水中不溶的鄰苯ニ甲酸ニこ酷)或致孔劑(例如聚こニ醇、聚維酮，溶于水)組成，當膜在體內或體外遇水時，半透膜中的可溶性成份(未與成膜高分子材料結合的增塑劑或致孔劑)即會溶解，使膜產生微孔，水即從這些微孔(還有成膜高分子材料本身的微孔)進入片芯促使藥物釋放。其溶解的比例直接與膜的通透性相關，溶解越多，通透性越好。如果藥物在放置過程中，增塑劑或致孔劑與成膜高分子材料不斷相互結合，將造成可溶性成份的比例下降，膜的通透性下降，水進入片芯的速度下降，藥物的釋放速度也隨之降低，此時膜減重試驗的結果是減重下降。反之，如果在放置過程中，可溶性成份的比例始終保持不變，膜通透性即保持不變，水進入片芯的速度不變，藥物的釋放速度也保持不變，此時膜減重試驗的結果是減重也保持不變。膜減重試驗可以很好的反映膜的通透性和增塑劑(或致孔劑)與成膜高分子材料結合的程度，也就是說，膜減重試驗可以直接反映膜的老化程度。 膜減重試驗表明，醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇組合的半透膜在放置過程中均存在成膜高分子材料與聚こニ醇的持續相互結合，致使膜減重不斷下降，膜通透性不斷下降，釋放速度也不斷下降。其原因在于在放置過程中聚こニ醇與成膜高分子材料的相互結合不斷加強，而通過自身溶解產生的致孔作用不斷減弱；こ基纖維素+聚維酮的膜組合，在放置過程中二者不存在相互結合，膜減重試驗結果表明在整個放置過程中，膜減重的比例始終保持恒定，膜通透性也保持恒定，釋放速度也恒定，其原因在于聚維酮在膜中只有致孔作用，與成膜高分子材料的相互作用很小，在放置過程中，從膜中溶出的可溶性成份比例始終保持恒定，從而使膜的通透性保持恒定。綜上，是否與成膜高分子材料持續結合，是由物質的性質決定的，聚維酮可以有效改善半透膜的老化。對比試驗表明，在同樣片芯的情況下，使用常見的半透膜材料包衣而得到的他克莫司滲透泵控釋片，例如采用醋酸纖維素+聚こニ醇、こ基纖維素+聚こニ醇作為半透膜材料包衣，均不同程度地存在老化現象；與之相比，本發明所述的采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料的他克莫司滲透泵控釋片，消除了老化現象，能夠在藥物制劑的有效期內提供穩定的釋放性能。こ基纖維素和聚維酮聯用，通常是作為緩釋微丸的成膜材料，至今沒有見到用于滲透泵型控釋片的半透膜的報道。究其原因，在于兩種劑型的機理不同，因而要解決的技術問題也不同。緩釋微丸的釋藥機理是基于擴散機理，由于緩釋微丸的粒徑很小，一個制劑單位內往往包含成百上千個微丸，因而表面積很大，膜控的目的在于提供合適的膜擴散系數，從而使藥物緩慢釋放，其釋放特性符合Higuchi方程。其中最關鍵的一點，此時的膜并不是半透膜，不僅水能進入，藥物也能經膜釋放出來。而本發明所說的滲透泵型控釋片，其機理是基于滲透壓原理，其解決的技術問題是如何采用合適的半透膜來控制水分進入膜內，而藥物不能從半透膜釋放，必須從預先打好的釋藥孔來釋放，其釋放行為符合零級釋放。由于二者機理不同，釋放特性不同，要解決的技術問題不同，再加上こ基纖維素滲透性偏低的特性，使得本領域的普通技術人員無法意識到在滲透泵型控釋片中，半透膜可以采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，井能夠有效地克服半透膜老化現象。本發明所述的他克莫司滲透泵控釋片采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚維酮 占的比例越大，膜通透性越大，釋放越快；包衣增重越大，膜擴散阻カ越大，釋放越慢。其中，對于こ基纖維素和聚維酮的重量比而言，如聚維酮的比例過大，則膜通透性過好導致釋放會過快，反之，聚維酮的比例過小，則膜通透性太小釋放會過慢，或半透膜的通透性隨包衣增重變化過于敏感，使エ藝難于控制。一般可以選擇二者的重量比為30 15 19，優選二者的重量比為30 17。對于半透膜的包衣增重而言，增重過小膜過薄容易導致包衣不均勻，同時存在釋放過程中膜破裂的危險；增重過大膜過厚導致エ藝冗長，經濟性差。一般こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 15 19時包衣增重可以選擇為10% 18%，二者的重量比為30 17時優選半透膜的包衣增重為12% 14%。こ基纖維素/聚維酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以綜合考慮，如釋放偏快，可以適當減小聚維酮的比例或増加包衣增重，反之，如釋放偏慢，可以適當増加聚維酮的比例或減小包衣增重。本發明所述他克莫司滲透泵控釋片的片芯，為雙層片，一層為含藥層，另ー層為助推層，可以采用本領域公知的雙室滲透泵控釋片的輔料來構成。其中，上層含藥層由藥物、促滲透活性物質和其他輔料組成；下層助推層由親水膨脹聚合物、促滲透活性物質和其他輔料以及染色劑組成，再在雙層片外包以半透膜，并在上層(含藥層)用激光打ー小孔，可選地進行薄膜包衣。上述輔料中，促滲透活性物質包括乳糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、甘露醇等；親水膨脹聚合物常用的有高分子量聚氧こ烯(PEO)、高黏度級別的羥丙甲纖維素(HPMC)、卡波姆(Carbomer)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)等；其他輔料包括填充劑、助懸劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑等。本發明所述他克莫司滲透泵控釋片的片型，可以是常規的對稱型，即片劑的兩面是對稱的(見附圖
I)，含藥層和助推層的外表面與片劑側面的夾角的角度相同且均較小，例如本領域最常用的淺凹沖(即中華人民共和國制藥機械行業標準JB20022-2004中的A型沖頭)壓制出來的片型，一般小于120°。或者是含藥層凸起度比助推層更大ー些的不對稱型(見附圖2)，優選不對稱型，其含藥層的外表面與片劑側面的夾角角度130-150°，例如采用本領域最常用的深凹沖(即中華人民共和國制藥機械行業標準JB20022-2004中的B型沖頭)壓制出來的片型，優選135°。所述含藥層和助推層的外表面與片劑側面的夾角，具體來說指的是在片劑縱向剖面上，含藥層或助推層的外表面與片劑側面相交處的外表面曲線的切線與片劑側面直線的夾角(見附圖3，分別為θρ θ2)。我們研究發現，不對稱型相對于對稱型，可以進一歩降低藥物釋放末期的殘留量，并且由于兩側曲率差異較大，可以在外形上區分含藥層和助推層，凸鼓起的含藥層和平坦的助推層使得藥片在傳輸震動過程中就可以自動使含藥層朝上，無需圖像識別系統，極大的降低了激光打孔的エ藝成本。作為本發明優選的實施方式之一，本發明提供了ー種具有抗老化性能的他克莫司滲透泵控釋片，具有如下處方I、片芯處方(以1000片計):含藥層
權利要求
1.一種他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是半透膜采用こ基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料。
2.如權利要求I所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 : 15 19。
3.如權利要求I所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是こ基纖維素和聚維酮的重量比為30 17。
4.如權利要求2所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是半透膜包衣增重為10% 18%。
5.如權利要求3所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是半透膜的包衣增重為12% 14%。
6.如權利要求I 5任ー權利要求所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是片型為片芯含藥層凸起程度更大ー些的不對稱型，含藥層的外表面與片劑側面的夾角角度為130° 150°。
7.如權利要求6所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是含藥層的外表面與片劑側面的夾角角度為135°。
8.ー種改善他克莫司滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，其中こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 15 19，包衣增重為10% 18%。
9.如權利要求8所述的方法，其特征是為こ基纖維素/聚維酮的重量比為30 17，半透膜的包衣增重為12% 14%。
10.こ基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的他克莫司滲透泵型控釋片的用途，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中こ基纖維素-聚維酮的重量比為30 15 19,包衣增重為10% 18%。
11.如權利要求10所述用途，其特征是采用こ基纖維素-聚維酮組合物作為半透膜材料，組合物中こ基纖維素-聚維酮的重量比為30 17，半透膜的包衣增重為12% 14%。
12.—種具有抗老化性能的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是具有如下處方 I、片芯處方(以1000片計) 含藥層
13.如權利要求12所述的他克莫司滲透泵型控釋片，其特征是具有如下半透膜包衣液處方
全文摘要
本發明提供了一種新型他克莫司滲透泵型控釋片，采用乙基纖維素和聚維酮作為半透膜成膜材料，優選具有不對稱的片型，可以克服半透膜老化現象，降低藥物殘留。本發明還提供了一種改善他克莫司滲透泵型控釋片抗老化性能的方法，其特征是采用乙基纖維素-聚維酮作為半透膜材料。此外，本發明還提供了乙基纖維素-聚維酮組合物用于制備具有抗老化性能的他克莫司滲透泵型控釋片的用途。
文檔編號A61P37/06GK102670556SQ20111006077
公開日2012年9月19日 申請日期2011年3月14日 優先權日2011年3月14日
發明者劉玉璐, 呂玉珠, 姜慶偉, 梁希, 狄媛, 王麗紅, 葛振中, 衣偉鋒, 黃翠玲 申請人:北京天衡藥物研究院