含卡巴拉汀的經皮給藥系統的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及含卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽的經皮給藥系統及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 癡呆是一種以多個區域的認知障礙為表征的臨床綜合征，這無法通過正常老化、 明顯的功能減退，以及精神錯亂來解釋。阿爾茲海默氏癥和帕金森氏癥是癡呆隨著時間逐 漸惡化的形式。它影響記憶、思維和行為。
[0003] 在大腦中，神經元在突觸處連接并通訊，其中被稱為神經遞質的化學物質的微小 脈沖攜帶信息從一個細胞到另一個細胞，阿爾茲海默氏癥干擾這一過程，并最終破壞突觸 并殺死神經元，從而破壞了大腦的通訊網絡。
[0004] 阿爾茲海默氏癥損害或破壞產生和使用乙酰膽堿的細胞，從而減少了可攜帶的信 息量。膽堿酯酶抑制劑通過阻斷乙酰膽堿酯酶的活性減慢乙酰膽堿的分解。通過保持乙酰 膽堿的水平，藥物可有助于補償功能性腦細胞的損失。
[0005]目前的藥物幫助掩蓋阿爾茨海默氏癥或帕金森氏癥的癥狀，但不治療潛在疾病。FDA已經批準了以下膽堿酯酶抑制劑治療阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥，其通過破壞一 種關鍵的神經遞質減緩疾病活動而發揮作用：多奈哌齊（安理申）、加蘭他敏（Nivalin， Razadyne，RazadyneER，Reminyl，Lycoremine)、卡巴拉汀（艾斯能，Exelon)。多奈哌齊被 批準用于治療阿爾茨海默氏癥的各個階段，而卡巴拉汀和加蘭他敏被批準用于治療輕度至 中度阿爾茨海默氏癥。
[0006] 在乙酰膽堿酯酶抑制劑中，卡巴拉汀自1997年以來一直以膠囊和液體制劑形式 獲得。在2006年，它成為全球范圍內批準用于輕度到中度帕金森病相關癡呆治療的第一款 產品，且在2007年，卡巴拉汀透皮貼劑成為治療老年癡呆癥的第一種貼劑。在患有任一類 型的癡呆（例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥患者）的患者中，卡巴拉汀已經被公知為提 供有意義的對癥效果，可使患者保持獨立和"是自己"更長的時間。卡巴拉汀被認為通過阻 斷參與破壞乙酰膽堿的另一種酶的活性而發揮作用。
[0007] 卡巴拉汀透皮貼劑以商品名艾斯能銷售，其是雙層組合物，其中第一層包括聚丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯基質中的卡巴拉汀與抗氧化劑如α_生育酚，并且其中第二層包括 硅基粘合劑。然而，艾斯能貼劑可引起胃腸道不良反應，包括嚴重惡心、嘔吐、食欲下降和體 重減輕。其他副作用包括皮膚過敏。
[0008] 仍然需要制備經皮給藥系統的簡單有效的方法，其具有在治療輕度至中度的癡呆 例如阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥中被遞送的有效量的藥物。本發明解決了這一需要。
[0009] 發明概述
[0010] 本發明提供了一種含卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽的經皮給藥系統。本發明不 僅提供了高皮膚滲透率而且持續維持治療有效的血藥濃度至少24小時。此外，本發明提供 了一種甚至在長期存儲中仍能夠抑制卡巴拉汀重結晶同時維持皮膚滲透率完整的經皮給 藥系統。此外，本發明能維持穩定性和粘合強度而無需任何抗氧化劑和其他的粘合層。
[0011] 因此，本發明提供了一種含卡巴拉汀的經皮給藥系統，其具有高皮膚滲透率持續 達到或超過24小時且具有優異的穩定性。
【附圖說明】
[0012] 圖 1 示出了表 1 可見的制劑RN-3、RN-4、RN-5、RN-6、RN-7 和RN-8 在 60°C和 40°C 下的穩定性研究；
[0013] 圖2示出了與艾斯能貼劑相比，表3可見的制劑RN-1URN-14和RN-17在60°C和 40 °C下的穩定性；
[0014] 圖3示出了與艾斯能貼劑相比，表4可見的制劑RN-18、RN-19和RN-20在60°C和 40 °C下的穩定性；
[0015] 圖4示出了表6可見的RN-18和艾斯能貼劑的體外人體皮膚滲透比較結果；
[0016] 圖5示出了制劑RN-18和艾斯能貼劑的比較數據；以及
[0017] 圖6示出了RN-18和艾斯能貼劑的配方比較和穩定性研究。
[0018] 發明詳述
[0019] 在本發明的一個方面，提供了一種含有含藥基質層的經皮給藥系統，所述含藥基 質層含有卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽和丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑。
[0020] 在本發明的一個實施方案中，經皮給藥系統可包含背襯層、含藥基質層和釋放層。
[0021] 本文所使用的術語"丙稀酸-碳氫混合聚合物（acrylic-hydrocarbonhybrid polymer) "粘合劑是指用碳氫大分子單體接枝的丙稀酸類聚合物。
[0022] 本發明的丙烯酸-碳氫混合聚合物可以是用具有不高于_30°C的玻璃轉化溫度 的碳氫大分子單體接枝的含有C4 18烷基丙烯酸酯單體的丙烯酸類聚合物。基于含藥基質 層的總重量，該丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑可以存在的量的范圍為從約60至約95% (重量），可替代地可為從約70至約90 %，或從約75至約85 %。本發明的丙烯酸-碳氫混 合聚合物粘合劑可選自可商購的丙烯酸-碳氫混合聚合物中的一種或多種，即，Duro-Tak? 87-502B(國民淀粉（nationalstarch))和Duro-Tak? 87-504B(國民淀粉），Duro-Tak? 87-502A(國民淀粉）、Duro-Tak? 87-503A(國民淀粉）和Duro-Tak? 87-504A(國民淀粉）。
[0023] 在本發明的經皮給藥系統中，丙烯酸-碳氫混合聚合物用作粘合劑且丙烯酸-碳 氫混合聚合物粘合劑在含藥基質層中形成基質。換句話說，卡巴拉汀或其藥學上可接受的 鹽均勻地分散在丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑中，從而形成含藥基質層。
[0024] 所用的丙烯酸-碳氫混合物粘合劑的一些實例包括如表A中（如下所示）提供 的三種不同類型，其可以根據交聯劑和增粘劑的存在進行分類。此外，它可以通過兩個組的 溶劑系統（表B)來區別。兩個溶劑系統[A組（502A、503A和504B)&B組（502B和504B) 的組合物在表B中進行了描述。在該制劑的開發中，粘合劑的固體部分溶解在其中藥物和 其他賦形劑可以溶解在其中的溶劑中。
[0025] 表A混合壓敏性粘合劑（PSA)的類型
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[0027] 表B混合PSA的溶劑系統
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[0029] 因此，盡管粘合劑的化學結構可能是已知的，用于開發透皮貼劑的制劑應根據溶 劑組成被顯著改性。由于其物理性質和粘合劑與藥物的相容性發生了變化，貼劑的制劑開 發應通過完全不同的方法實現以使最終配方維持更好的穩定性。
[0030] 令人驚訝地發現，本發明由具有低玻璃轉化溫度的丙烯酸-碳氫混合聚合物形 成的基質能改善聚合物鏈的柔性，增強活性成分即卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽的 擴散速率。因此，當與僅使用不含官能團的丙烯酸粘合劑（例如Duro-Tak? 87-4098、 Duro-Tak? 87-900A、Dur〇-Tak?87-9301等·）或具有羥基或羧基官能團的其他丙烯酸粘合 劑類型（例如Duro-Tak? 87-2516、Duro-Tak? 87-2510、Duro-Tak? 87-2525、Duro-Tak? 87-2596, Duro-Tak? 87-2825、Duro-Tak? 87-2502、Duro-Tak? 87-2979、Duro-Tak? 87-2074、Duro-Tak? 87-2353等）相比時，丙烯酸-碳氫混合聚合物提供了更好的皮膚滲 透率和優異的粘合力。
[0031] 所述丙烯酸-碳氫混合聚合物粘合劑可在其量足以形成基質層時使用，例如其 用量基于所述含藥基質層的總重量為約60%至約90%(重量），或者可為從約70%至約 90 %，或從約75%至約85%。
[0032] 在本發明的經皮給藥系統中，基于所述含藥基質層的總重量，卡巴拉汀或其藥學 上可接受的鹽可以存在的量的范圍為從約5至約40%的。在一個實施方案中，卡巴拉汀或 其藥學上可接受的鹽可以存在的量的范圍從約7%至約30%或從約10%至約20%。
[0033] 如果卡巴拉汀或其藥學上可接受的鹽的量是40%(重量）以上，可在經皮給藥系 統中形成藥物晶體，這導致粘合力降低或藥物吸收率降低。
[0034] 此外，本發明的經皮給藥系統可以包含在經皮給藥系統領域中使用的吸收促進 劑。基于所述含藥基質層的總重量，所述吸收促進劑可以存在的量的范圍為從約1%至約 20% (重量），優選約5%至約15% (重量）。如果所述吸收促進劑的量為20% (重量）以 上，粘合力可被降低或可能會出現由于弱化的凝聚力導致的冷流。
[0035] 本發明的經皮給藥系統可以進一步包括選自下組的一種或多種吸收促進劑：萜 稀、表面活性劑、聚氧乙烯烷基醚、脂肪醇、糖酯、甘油、烷基2-乙基己酸酯（alkyl2-ethyl hexanates)和琥?自酸二乙氧基乙酯。基于所述含藥基質層的總重量，所述吸收促進劑可以 存在的量的范圍為從約1%至約20% (重量）。所述吸收促進劑可以是選自聚乙二醇棕櫚 仁甘油酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚甘油-3-油酸酯、月桂醇和油醇中的一種或多種。
[0036] 萜烯的實例包括桉樹腦、檸檬烯等。
[0037] 表面活性劑的實例可包括肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、2-(2-乙氧基乙氧 基）乙醇、油酸油基酯、癸酰基己酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、二異丙基 dirrerate、己二酸二異丙酯、月桂酸己酯、聚山梨酸酯、山梨糖醇油酸酯等。
[0038] 聚氧乙烯烷基醚的實例包括聚乙二醇棕櫚仁甘油酯、2-乙基己基羥基硬脂酸酯、 聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚等。
[0039] 脂肪醇的實例包括聚甘油-3油酸酯、聚乙二醇杏仁甘油酯、月桂醇、油醇等。
[0040] 糖酯的實例包括蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖山崳酸酯、蔗 糖油酸酯、蔗糖芥酸酯等。
[0041] 烷基2-乙基己酸酯的實例包括2-乙基己酸酯、鯨蠟基2-乙基己酸酯、硬脂酰 2-乙基己酸酯等。
[0042] 在上述提到的吸收促進劑中，可優選使用聚氧乙烯烷基醚和/或脂肪醇。更 優選地，所述吸收促進劑可以是選自下組的一種或多種：聚乙二醇棕櫚仁甘油酯（例如 Crovol?A40)、聚氧乙稀月桂基醚（例如Brij?30、Brij?52等）、聚甘油-3-油酸酯（例如 PLUROLoleique?cc497)、月桂醇和油醇。最優選地，聚氧乙烯月桂基醚（