皮質類固醇組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 對有關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求于2013年6月3日提交的且題為皮質類固醇組合物的U.S.臨時專利 申請No. 61/830, 531的優先權。通過援引將上述專利申請的全部內容并入本文。
技術領域
[0003] 本公開涉及藥物皮質類固醇組合物和制備其的方法。
【背景技術】
[0004] 皮質類固醇在許多藥學上可接受的溶劑中具有受限的溶解度并且常常制備為濃 度高于其溶解度限制的懸浮液。將類固醇懸浮于局部產品中能夠降低生物利用度，和在貯 藏時導致懸浮藥物顆粒尺寸的變化，其又能夠導致高度變化的生物利用度。從而，需要藥學 上適宜的溶劑和系統，其具有改善的局部類固醇溶解和/或能夠以典型的商業產品濃度水 平完全溶解類固醇。
[0005] 說明書背景部分所包括的信息僅出于技術目的并不視為限定如權利要求中所定 義的本發明范圍的主題。 發明概要
[0006] 本公開涉及藥物組合物，包含至少一種脂肪酸酯和至少一種皮質類固醇。脂肪酸 酯是丙二醇單酯或二酯比如丙二醇一辛酸酯或丙二醇一月桂酸酯，或甘油基單酯或二酯。 藥物組合物還能夠包括溶劑比如二甘醇一乙基醚，己二醇，丙二醇或水。
[0007] 制備藥物組合物的方法，包括將至少一種皮質類固醇溶于至少一種脂肪酸酯中。
[0008] 提供該概要的目的是引入一批簡單形式的概念，并對其進一步詳細描述如下。該 概要并不期望用來鑒定所要求保護的主題的關鍵特征或必需特征，也不期望用來限制所要 求保護的主題的范圍。
【附圖說明】
[0009] 圖1描述氫化可的松在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二 醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。
[0010] 圖2描述氫化可的松在丙二醇和丙二醇一月桂酸酯的混合物中的溶解度。
[0011] 圖3描述氫化可的松在乙氧基二甘醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度。
[0012] 圖4描述曲安奈德在丙二醇和丙二醇一辛酸酯的混合物中的溶解度，或在丙二 醇、丙二醇一辛酸酯和乙氧基二甘醇的混合物中的溶解度。
[0013] 發明詳述
[0014] 本公開提供藥物皮質類固醇組合物和制備其的方法。藥物組合物包含皮質類固醇 和脂肪酸酯。在某些方面，與預先已知的溶劑、組合物和組合相比，脂肪酸酯任選與其它組 分組合地以令人驚訝地高濃度溶解皮質類固醇。在各種方面，在與脂肪酸酯和任選其它組 分相組合的情況下，皮質類固醇的溶解度出乎意料地增加。
[0015] 本發明組合物和方法提供改善的生物利用度（在增加的生物利用度和更一致的 遞送藥物水平兩個方面）、更可靠的處理和減少或消除藥物顆粒隨貯藏熟化（也即增加的 顆粒尺寸），其全部是與已知組合物和方法相比。
[0016] 皮質類固醇
[0017]目前公開的藥物組合物包含一種或多種皮質類固醇。
[0018]皮質類固醇的實例包括但不限于愛克維特（aclovate)，阿氯米松二丙酸酯，安西 法爾，安西非特，安西奈德，去炎松及其衍生物制劑（aristocort)A，增強型二丙酸倍他米 松，倍氯米松，丙酸倍他米松，倍他米松，倍他米松苯甲酸酯，倍他米松-17-苯甲酸酯，二丙 酸倍他米松，倍他米松乙酸和磷酸鈉，倍他米松戊酸酯，倍他米松-17-戊酸酯，氯潑尼松， 丙酸氯倍他索，氯倍他松丙酸酯，氯可托龍，氟氫縮松（cordran)，皮質酮，皮質醇，皮質醇乙 酸酯，皮質醇環戊丙酸酯，皮質醇磷酸鈉，皮質醇琥珀酸鈉，可的松，可的松乙酸酯，可托多 松，環戊炎松（cyclocort)，地夫可特，二氟潑尼酯，地西龍，地奈德，地奈德乳膏（desowen)， 去羥米松，去氧皮質酮乙酸酯，去氧皮質酮特戊酸酯，11-去氧皮質醇，地塞米松，地塞 米松乙酸酯，地塞米松磷酸鈉，二氯松，二氟拉松雙乙酸鹽，二氫可的松，丙酸倍他米松 (diprolen)，丙酸倍他米松（diprolene)，丙酸倍他米松制劑（diprosone)，倍他米松的酯， 雙醋二氟松（florone)，氟氯奈德（flucetonide)，氟氯奈德，氟可龍（flucortolone)，氟氫 可的松，氟氫可的松乙酸酯，氟米松（flumethalone)，氟米松，氟米松特戊酸酯，氟尼縮松， 氟輕松，氟輕松乙酸酯，醋酸氟輕松，氟米龍，氟可的松（fluorocortisone)，氟培龍，氟潑 尼龍，氟氫縮松，氟氫縮松丙酮化合物，丙醋氟替卡松，氟潑尼龍，哈西奈德，鹵倍他索丙酸 酯，氯氟舒松（halog)，氫可他酯，氫化可的松，乙酸氫化可的松，丁酸氫化可的松，氫化可 的松戊酸酯，氫化可的松-17-戊酸酯，丙酮縮去炎松（kenalog)，氟輕松醋酸酯（lidex)， 氫化可的松丁酸酯（locold)，特戊酸氟地塞米松制劑（locorten)，醋酸二氟拉松制劑 (maxiflor)，甲羥松，甲潑尼松，甲基潑尼龍，6α-甲潑尼龍，甲潑尼龍乙酸酯，甲潑尼龍琥 ?白酸鈉，甲基潑尼龍，糠酸莫米松，帕拉米松，帕拉米松乙酸酯，潑尼松（prednidone)，潑尼 松（prednisone)，潑尼松龍，潑尼松龍乙酸酯，潑尼松龍磷酸鈉，潑尼松龍琥珀酸鈉，潑尼 松龍叔丁乙酯，潑尼松，雙醋二氟拉松（psorcon)，醋酸膚輕松制劑（synalar)，丙酸氯氟 美松制劑（temovate)，四氫可的索，去輕米松（topicort)，去輕米松LP，曲安西龍，曲安 奈德，曲安西龍雙乙酸鹽，己曲安奈德，輕潑尼縮松制劑（tridesilone)，倍他米松戊酸酯 (valisone)和氫化可的松戊酸酯（westcort)。應理解的是任意單一皮質類固醇能夠分開 使用，或與任意其它一種或多種皮質類固醇組合使用。
[0019] 在一個方面，皮質類固醇是二丙酸倍他米松。在又一方面，皮質類固醇是丙酸氯倍 他索。在又一方面，皮質類固醇是丙醋氟替卡松。在又一方面，皮質類固醇是氫化可的松。 在又一方面，皮質類固醇是丁酸氫化可的松。在又一方面，皮質類固醇是曲安奈德。
[0020] 脂肪酸酯
[0021 ]目前公開藥物組合物能夠包含一種或多種脂肪酸酯。
[0022] 脂肪酸酯制備自醇和根據下述通式（I)的一種或多種脂肪酸的組合：
[0023]
[0024] 醇的羥基氧與脂肪酸的羧基碳形成鍵，在此反應中釋放水和形成在醇與脂肪酸之 間的醋鍵。
[0025] 脂肪酸酯的脂肪酸能夠是飽和或不飽和的。脂肪酸酯的飽和脂肪酸能夠包括但不 限于庚（ethantic)酸（7個碳原子），辛酸（8個碳原子），壬酸（9個碳原子），癸酸（10個 碳原子），十一酸（11個碳原子），月桂酸（12個碳原子），十三酸（13個碳原子）和肉豆蔻 酸（14個碳原子）。脂肪酸酯的不飽和脂肪酸能夠包括但不限于棕櫚油酸（16:1(Δ9))，油 酸（18:1(Δ9))，亞油酸（18:2(Δ9'12))，和亞麻酸（18:3(Δ9'12'15))。
[0026] 脂肪酸酯能夠在室溫下是液體或固體。它們的熔化溫度至少部分基于碳鏈長和一 種或多種組分脂肪酸的飽和水平。長鏈脂肪酸和相應脂肪酸酯的熔點傾向于隨雙鍵引入鏈 中而降低。
[0027] 丙二醇酯
[0028] 在一種實施方式中，脂肪酸酯是丙二醇酯。
[0029]丙二醇酯是酯，其制備自丙二醇和一個脂肪酸（丙二醇單酯）或兩個脂肪酸（丙 二醇二酯）的組合。丙二醇二酯的脂肪酸部分能夠是相同或不同的。在丙二醇單酯中，于 丙二醇的一個羥基取代的脂肪酸形成一個酯連接，如下式（III)所示。在丙二醇二酯中，兩 個脂肪酸均取代在丙二醇的羥基上，形成兩個酯連接，如下式（IV)所示：
[0031] 丙二醇酯中的脂肪酸部分包括但不限于庚（enthantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸， 十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕櫚油酸，油酸，亞油酸和亞麻酸。
[0032] 丙二醇單酯的實例包括但不限于丙二醇一乙酸酯，丙二醇一辛酸酯，丙二醇一壬 酸酯，丙二醇一癸酸酯，丙二醇一（十一酸）酯，丙二醇一月桂酸酯，丙二醇一（十三酸）酯， 丙二醇一肉豆蔻酸酯，丙二醇一棕櫚酸酯，丙二醇一油酸酯，丙二醇一亞油酸酯，和丙二醇 一亞麻酸酯。
[0033] 丙二醇二酯的實例包括但不限于丙二醇二乙酸酯，丙二醇二辛酸酯，丙二醇二壬 酸酯，丙二醇二癸酸酯，丙二醇二（十一酸）酯，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇二（十三酸）酯， 丙二醇二肉豆蔻酸酯，丙二醇二棕櫚酸酯，丙二醇二油酸酯，丙二醇二亞油酸酯，和丙二醇 二亞麻酸酯。丙二醇二酯的其它實例包括任意兩種不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的丙 二醇二酯，辛酸和月桂酸的丙二醇二酯，以及癸酸和月桂酸的丙二醇二酯。
[0034] 在一種實施方式中，丙二醇酯是丙二醇一辛酸酯。在又一實施方式中，丙二醇酯是 丙二醇一月桂酸酯。
[0035] 可商購的丙二醇脂肪酸酯包括但不限于丙二醇一辛酸酯（Capmul908P，Capmul PG-8NF，Abitec)，丙二醇二辛酸酯（NikkolSefsol228，Nikko)，丙二醇二壬酸酯，丙二 醇辛酸酯癸酸酯（LABRAFACPG，Gattefosse)，丙二醇二癸酸酯（Captex100，Abitec)，丙 二醇二辛酸酯二癸酸酯（Captex200，Abitec)，丙二醇一月桂酸酯（CapmulPG-12EP/NF， Abitec)，丙二醇二月桂酸酯（CapmulPG-2LEP/NF，Abitec)，和丙二醇肉豆蔻酸酯。
[0036] 甘油基酯
[0037] 在一種實施方式中，脂肪酸酯是甘油基酯。
[0038] 甘油基酯是酯，其制備自甘油和一個脂肪酸（甘油基單酯或一酰基甘油），兩個脂 肪酸（甘油基二酯或二酰基甘油）或三個脂肪酸（甘油基三酯或三酰基甘油）的組合。甘 油基二酯或三酯的脂肪酸部分能夠是相同或不同的。在甘油的一個羥基取代的脂肪酸形成 一個酯連接，如下式（VI)所示。在甘油的兩個羥基取代的脂肪酸形成兩個酯連接，如下式 (VII)所示，和在甘油三個羥基取代的脂肪酸形成三個酯連接，如下式（VIII)所示：
[0040] 甘油基酯的脂肪酸部分包括但不限于庚（ethantic)酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一 酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，棕櫚油酸，油酸，亞油酸和亞麻酸。
[0041] 甘油基單酯的實例包括但不限于甘油基一乙酸酯，甘油基一辛酸酯，甘油基一壬 酸酯，甘油基一癸酸酯，甘油基一（十一酸）酯，甘油基一月桂酸酯，甘油基一（十三酸）酯， 甘油基一肉豆蔻酸酯，甘油基一棕櫚酸酯，甘油基一油酸酯，甘油基一亞油酸酯和甘油基一 亞麻酸酯。
[0042] 甘油基二酯的實例包括但不限于甘油基二乙酸酯，甘油基二辛酸酯，甘油基二壬 酸酯，甘油基二癸酸酯，甘油基二（十一酸）酯，甘油基二月桂酸酯，甘油基二（十三酸）酯， 甘油基二肉豆蔻酸酯，甘油基二棕櫚酸酯，甘油基二油酸酯，甘油基二亞油酸酯和甘油基二 亞麻酸酯。甘油基二酯的其它實例包括任意兩種不同脂肪酸的二酯比如辛酸和癸酸的甘油 基二酯，辛酸和月桂酸的甘油基二酯，以及癸酸和月桂酸的甘油基二酯。
[0043] 甘油基三酯的實例包括但不限于甘油基三庚酯，甘油基三辛酸酯，甘油基三壬酸 酯，甘油基三癸酸酯，甘油基三（十一酸）酯，甘油基三月桂酸酯，甘油基三（十三酸）酯， 甘油基三肉豆蔻酸酯，甘油基三棕櫚酸酯，甘油基三油酸酯，甘油基三亞油酸酯，甘油基三 亞麻酸酯。甘油基三酯的其它實例包括脂肪酸的任意組合的三酯比如辛酸、癸酸和月桂酸 的甘油基三酯。
[0044] 可商購的甘油基脂肪酸酯包括但不限于甘油基一辛酸酯（Capmul708G，Capmul MCMC8，CapmulMCMC8EP，Abitec)，甘油基一癸酸酯（CapmulMCMC10，Abitec)，和甘油基 辛酸酯 / 癸酸酯（CapmulMCMNF，CampulMCMEP，Abitec) 〇
[0045] 組合物溶劑組分
[0046] 藥物組合物能夠包含能夠充當皮質類固醇溶劑的一種或多種組分。在一種實施方 式中，脂肪酸酯，任選地與一種或多種額外的脂肪酸酯組合，充當皮質類固醇溶劑。在又一 實施方式中，脂肪酸酯，任選地與一種或多種藥學上可接受的溶劑組合，充當皮質類固醇溶 劑。在又一實施方式中，