S1p受體激動劑的給藥方案的制作方法
【專利說明】S1P受體激動劑的給藥方案
[0001] 本申請為2009年12月21日提交的、發明名稱為"S1P受體激動劑的給藥方案"的 PCT申請PCT/EP2009/067618的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2011 年6月22日，申請號為200980151942. 7。 發明領域
[0002] 本發明設及S1P受體調節劑或激動劑的給藥方案。更具體地講，本發明設及用S1P 受體調節劑或激動劑對患有自身免疫疾病或病癥例如多發性硬化的患者進行治療的給藥 方案。
[0003] S1P受體激動劑是作為激動劑向一種或多種1-憐酸-銷氨醇受體例如S1P1至 S1P8發信號的化合物。激動劑與S1P受體結合可使得例如細胞內的異源S聚體G-蛋白離 解成Ga-GTP和GP丫 -GTP和/或增加激動劑占據的受體的憐酸化作用和下游信號途徑/ 激酶的活化。
[0004] S1P受體調節劑或激動劑是有用的治療性化合物，可用于治療哺乳動物、特別是人 類的各種病癥。例如，已在大鼠（皮膚、屯、臟、肝臟、小腸）、狗（腎臟）和猴子（腎臟）模型中 證實了S1P受體調節劑或激動劑在預防移植排斥中的效力。此外，由于它們的免疫調節作 用，S1P受體調節劑或激動劑還可用于治療炎性和自身免疫疾病。具體地講，已經在人類中 證實了S1P受體激動劑FTY720在治療多發性硬化中的效力（記載于例如"FTY720therapy exertsdifferentialeffectsonTcellsubsetsinmultiplesclerosis"。 MehlingM,BrinkmannV,AntelJ,Bar-OrA,GoebelsN,VedrineC,KristoficC,Kuhle 11^;[]1化6巧化，1(日卵〇8 1^.化111'〇1〇邑7.2008 年10月14日；71(16):1261-7;和"化日1 fingolimod(FTY720)forrelapsingmultiplesclerosis"。KapposL,AntelJ,Comi G,MontalbanX, 0'ConnorP,PolmanCH,HaasT,KornAA,KarlssonG,RadueEW； FTY720D2201 研究小組。N化glJMed.2006 年9月14日；355(ll):1124-40)。 陽0化]多發性硬化是年輕人神經殘疾的主要原因并且是最常見的中樞神經系統脫髓銷 疾病。現有的治療藥物例如干擾素a和醋酸格拉替雷僅有中等效力，因此對于疾病的進展 僅顯示邊緣效應。此外，運些生物學試劑是通過胃腸外給藥的，因此伴有一些不利的作用例 如在注射部位的局部反應和發熱癥狀。因此，在醫學上強烈需要一種有效的口服治療多發 性硬化的方法。
[0006] S1P受體調節劑或激動劑可在例如治療劑量下產生負性頻率作用，即，它們可 降低屯、臟節律，如例如"FTY720:安慰劑對照的在健康個體中進行的對屯、率和屯、臟節律 的影響的研究"，R〇be;rtSchmouder,DeniseSe;rra,YibinWang,JohnM.Kova;r;Lk,John DiMarco,ThomasL.Hunt和Marie-ClaudeBastien。J.Clin.F^harmacol. 2006 ;46 ;895 中 所述。施用1. 25mg的FTY720可使屯、率降低約8次/分度PM)。
[0007] 作為該副作用的一個結果，S1P調節劑或激動劑療法可能不得不在密切的醫學監 視下開始W確保屯、律保持在可接受的水平。運可能設及患者的入院治療，從而使得治療更 加昂貴和復雜。
[0008] 因此，需要減少可由施用SIP受體調節劑或激動劑引起的負性頻率副作用，并且 仍能保證施用足夠的劑量W治療或預防通過施用該化合物來治療或預防的疾病。此外，還 需要增強患者的依從性。
[0009] 發巧概沐
[0010] 第一方面，本發明提供了S1P受體調節劑或激動劑在生產藥物中的用途，其中所 述的S1P受體調節劑或激動劑在治療的起始階段W低于所述S1P受體調節劑或激動劑的標 準每日劑量的劑量給藥，然后增加劑量（任選逐步地增加）至所述S1P受體激動劑的標準 每日劑量。
[0011] 根據本發明，該藥物可用于治療長期慢性病癥。例如，該藥物可用于治療自身免疫 病癥如多發性硬化。
[0012] 在本發明的另一方面，提供了可在患者中誘導負性頻率作用（例如在治療劑量 下）的S1P受體調節劑或激動劑在生產藥物中的用途，其中，在開始W其標準每日劑量施用 S1P受體調節劑或激動劑之前，將所述S1P受體調節劑或激動劑在治療的起始階段W低于 標準每日劑量的日劑量給藥。
[0013] 在本發明的另一方面，提供了對有需要的患者（例如患有慢性病癥、自身免疫病 癥例如多發性硬化的患者）進行治療的方法，該方法包括向個體施用可對屯、率引起負性頻 率作用的S1P受體調節劑或激動劑，其中在治療的起始階段W低于標準每日治療劑量的日 劑量給藥，然后開始W所需的標準每日治療劑量施用所述的S1P受體調節劑或激動劑。
[0014] 在本發明的另一方面，提供了緩解或預防與使用S1P調節劑或激動劑（例如化合 物A或其鹽或前藥）對患有自身免疫疾病的個體進行治療有關的負性頻率副作用的方法， 包括在治療的起始階段向有此需要的個體W低于標準每日治療劑量的日劑量施用所述的 S1P受體調節劑或激動劑并逐步增加每日劑量至標準每日劑量。
[0015]在本發明的另一方面，提供了一種藥盒，其包含變化日劑量的S1P受體調節劑或 激動劑例如化合物A或其鹽或前藥的每日給藥單位，其中所述的劑量低于標準每日劑量。
[0016] 在本發明的另一方面，提供了一種藥盒，其包含化合物A或其鹽或前藥的給藥單 位，所述給藥單位用于按照本發明的任一方面或實施方案中所定義的給藥方案進行給藥， 從而在治療的起始階段提供一個或多個低于所述化合物的標準每日劑量的低劑量單位。
[0017] 在發明詳述中提供了其它方面和實施方案。 W化]附圖描沐
[0019] 圖1顯示了在不同的滴定方案下施用安慰劑和施用化合物A的患者每日最低屯、率 的變化。
[0020] 圖2顯示了在健康個體中施用多次日劑量的化合物A后絕對淋己細胞計數的平均 變化。
[0021]發巧詳沐
[0022] 現已出人意料地發現，通過按照特定的給藥方案施用S1P受體調節劑或激動劑， 可降低與施用所述化合物有關的副作用。例如，按照本發明的特定給藥方案施用S1P受體 激動劑或調節劑可顯著降低或者甚至完全消除負性頻率副作用。特別是它可避免屯、率的突 然下降。
[0023] 按照本發明的特定給藥方案施用S1P受體激動劑或調節劑還可顯著降低或者甚 至完全消除服用SIP受體激動劑或調節劑的患者發生房室傳導阻滯或屯、臟停博的風險。
[0024] 此外，本發明的特定給藥方案還允許向在其它情況下風險/獲益比可能不太有利 的患者類型施用S1P受體激動劑或調節劑。所述患者是例如易患或患有屯、衰或屯、律失常的 患者、患有高度房室傳導阻滯或病態竇房結綜合征的患者、有暈厥史的患者、或服用P阻 滯劑或進行抗屯、律失常治療的患者，例如服用抗屯、律失常藥的患者；或經歷過停藥或使用 維持給藥方案的治療假期（treatmentholiday)，例如大于4天、大于6、8、10、12或14天的 假期的患者。
[0025] 本發明的給藥方案是用于開始S1P受體調節劑或激動劑治療的方案，其能夠獲得 S1P受體的標準每日治療劑量范圍并具有最低的可能與S1P受體調節劑治療有關的負性頻 率作用和/或房室傳導阻滯作用。
[0026] S1P管體調節劑或激動劑
[0027] 優選的S1P受體激動劑或調節劑是那些例如除其S1P結合性外還具有加速淋己細 胞復位特性的化合物。例如可引起由于淋己細胞從循環系統向次級淋己組織的再分布（優 選可逆性再分布）而導致的淋己細胞減少并同時不會引起全面免疫抑制的化合物。適宜 地，隔離NaiVe細胞，來自血液的CD4和CD8T-細胞W及B-細胞被刺激遷移到淋己結（LN) 和派伊爾氏淋己集結（P巧中。
[0028] 本發明的適宜的S1P受體激動劑或調節劑的例子是，例如W0 04/103306、W0 05/000833、W0 05/103309或W0 05/113330中所公開的化合物，例如式la或扣的化合物
[0029]
[0030] 其中 陽的1] Ak是-COORsk、-〇P〇(〇R5k)2、-P〇(〇R5k)2、-S〇2〇R5k、-PORskORsk或1H-四挫-5-基，Rsk 是H或Cl e烷基；A k特別是-COOR5k，例如-COOH ;Wk是鍵、C1 3亞烷基或C 23亞鏈締基；在某 些實施方案中，Wk是亞甲基或亞乙基； 陽03引 Yk是Cei。芳基或Csg雜芳基，其任選地被1至3個選自下列的基團取代：面 素、-0H、-N02、Cle烷基、C1e烷氧基、面素取代的C1e烷基和面素取代的C1e烷氧基；Y特別 是苯基或Ce雜芳基，它們均任選地如上所述被取代。