用于治療膀胱癌的含戊柔比星的膀胱內劑型組合物的制作方法
【專利說明】用于治療膀脯癌的含戊柔比星的膀脯內劑型組合物
[0001] 本申請為2010年7月22日進入中國國家階段、申請號為200880125386. 1、申請 日為2008年11月26日、發明名稱為"用于治療膀脫癌的含戊柔比星的膀脫內劑型組合物" 的發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2007年11月30日提交的美國臨時專利申請第60/991，596號的權益， 該臨時專利申請的全部內容在此通過引用并入本文用于任何和全部目的。
技術領域
[0004] 本發明總體上設及癌癥治療領域。具體而言，本發明提供在患者中空體結構內形 成的癌癥的療法，所述中空體結構例如，膀脫、結腸、口腔和胃。
【背景技術】
[0005] 本發明提供W下描述W幫助讀者理解。所提供的信息或引用的參考文獻不被認作 是本發明的現有技術。
[0006] 膀脫腫瘤通常起始為癌前病變并可發展為擴散性癌癥。一些將繼續轉移生長。最 常見的膀脫腫瘤是上皮來源的移形細胞癌。患有淺表性膀脫惡性腫瘤的患者預后良好，但 是底層肌肉組織的深度侵入使五年生存率降低至約50%。
[0007] 手術是主要的治療方法。手術范圍取決于疾病的病理階段。早期的疾病通常通過 膀脫內化療和經尿道切除術來治療。局部侵襲性疾病通常可僅通過根治性膀脫切除術和尿 流改道術來處理。手術通常與化療藥劑或免疫療法藥劑的輔助性膀脫內灌注相結合W降低 膀脫壁上相同位置或另一位置的癌癥復發的發生率和嚴重性。根治性（治愈性）放療通常 留作用于不適于手術的膀脫癌患者。對于淺表性低惡性度疾病而言，W膀脫內方式（直接 灌注入膀脫）使用化療W將藥物集中在腫瘤位置并消除切除術之后任何殘留的腫瘤塊。全 身化療也可用于控制晚期膀脫癌。
[000引用于膀脫癌的一種運樣的化療藥劑是Valsta袍;。Vakta袍;是乙醇中的戊柔比 星（valrubicin)制劑，該制劑被灌注入膀脫W治療膀脫癌。該制劑也可被用于替代膀脫的 經尿道切除術W祀定癌細胞或在膀脫的經尿道切除術之后祀定癌細胞。然而，已知運種制 劑對一些患者有刺激性并且所述制劑在達到充分起效之前從膀脫排出。因此，需要用于戊 柔比星給藥的載體W降低刺激性并且增加治療功效。

【發明內容】

[0009] 在一個方面，用于治療膀脫癌的組合物和方法包括腫瘤藥劑的膀脫內劑型。在另 一方面，本發明提供包括膀脫內劑型的有效量的腫瘤藥劑和二甲亞諷的藥物組合物。在一 些實施方式中，戊柔比星的有效量為約5mg/mL至約lOOmg/mL、約lOmg/mL至約90mg/mL、 約 15mg/mL至約 80mg/mL、約 20mg/mL至約 70mg/mL、約 25mg/mL至約 70mg/mL、約 30mg/mL 至約6〇111旨/1]11^、約35mg/血至約50mg/血或約35mg/血至約45mg/mL。在一些實施方式中， 所述藥物組合物包括一種或一種w上附加的化學促滲劑，所述化學促滲劑選自：乙醇、異丙 醇、二甲基乙酷胺、二甲基甲酯胺、癸甲基亞諷、2-化咯燒酬、N-乙基-2-化咯燒酬、癸酸、亞 油酸、尿素、十二烷基硫酸鋼、月桂基硫酸鋼W及它們任何兩種或兩種W上的混合物。在其 他實施方式中，戊柔比星和二甲亞諷的所述有效量足W治療膀脫癌。
[0010] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包括連接開放劑（junctionopener)。在一 些實施方式中，所述連接開放劑可W是S甲基-殼聚糖、單-N-簇甲基-殼聚糖、N-二乙 基甲基殼聚糖、癸酸鋼、細胞松弛素B、比-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N，0-簇甲基 殼聚糖、封閉帶毒素狂ounlaoccludenstoxin)、l-棟桐酷基-2-戊二酷基-sn-丙S氧 基-3-憐酸膽堿（l-palmit〇}d-2-gluta巧l-sn-glyce;r〇-3-phosphocholine)或它們任何 兩種或兩種W上的混合物。所述連接開放劑可W約1%至約15%存在于制劑中（按劑型的 重量/體積計）。
[0011] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包括聚乙氧基藍麻油。根據其他實施方式，所 述聚乙氧基藍麻油可W是克列莫佛（化emo地or)。在一些實施方式中，所述克列莫佛和二甲 亞諷等量提供。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括連接開放劑。所述連接開放劑可 W是S甲基-殼聚糖、單-N-簇甲基殼聚糖、N-二乙基甲基殼聚糖、癸酸鋼、細胞松弛素B、 比-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N，0-簇甲基殼聚糖、封閉帶毒素、1-棟桐酷基-2-戊 二酷基-sn-丙S氧基-3-憐酸膽堿或它們任何兩種或兩種W上的混合物。
[0012] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包括降解粘蛋白的化合物。在一些實施方式 中，所述降解粘蛋白的化合物選自：膜蛋白酶、透明質酸酶、硫酸魚精蛋白和去甲腎上腺素。
[0013] 在一些實施方式中，所述藥物組合物包括生物粘附劑或粘膜粘附劑。在一些實施 方式中，所述粘膜粘附劑是聚丙締酸。在一些實施方式中，所述藥物組合物進一步包括離子 型表面活性劑或非離子型表面活性劑、聚乙締化咯燒酬、海藻酸鹽、聚丙締酸或它們任何兩 種或兩種W上的混合物。示例性的離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑包括聚氧乙締 藍麻油衍生物、環氧乙燒和環氧丙烷的嵌段共聚物、山梨糖醇酢脂肪酸醋或它們任何兩種 或兩種W上的混合物。示例性的聚丙締酸包括卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941、卡波 姆974P、卡波姆980、卡波姆1342、聚卡波非、聚卡波非巧或它們任何兩種或兩種W上的混 合物。
[0014] 在另一方面，本發明提供包括膀脫內劑型的有效量的戊柔比星和2-徑基-丙 基-P-環糊精的藥物組合物。在一些實施方式中，2-徑基-丙基-P-環糊精的量為按劑型 的重量/體積計的約1%至約5%。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括緊密連接開 放劑。在一些實施方式中，所述連接開放劑是S甲基-殼聚糖、單-N-簇甲基-殼聚糖、N-二 乙基甲基殼聚糖、癸酸鋼、細胞松弛素B、比-1、聚卡波非、卡波普934P、N-硫酸-N，0-簇甲 基殼聚糖、封閉帶毒素、1-棟桐酷基-2-戊二酷基-sn-丙S氧基-3-憐酸膽堿或它們任何 兩種或兩種W上的混合物。在一些實施方式中，所述藥物組合物還包括生物粘附劑或粘膜 粘附劑。在一些實施方式中，所述粘膜粘附劑是聚丙締酸。
[0015] 在另一方面，本發明提供包括脂質體劑型的藥物組合物，所述脂質體劑型包括有 效量的脂質體包埋的戊柔比星，其中，所述脂質體包括至少一種脂質體成型材料，所述脂質 體成型材料選自：憐脂酷膽堿和憐脂酷乙醇胺。在一些實施方式中，所述脂質體成型材料 含有按重量計的約4%至約8%的憐脂酷膽堿。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按 重量計約0. 5%至約2%的膽固醇。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約 1 %至約6 %的一種或一種W上的神經銷脂，所述神經銷脂是D-葡糖基-P1-1'神經酷胺 (C8)、D-葡糖基-M-r神經酷胺（C12)、D-葡糖基-61，rN-棟桐酷基-D-赤型-神經 銷氨醇、D-半乳糖基-P1-1'神經酷胺（C8)、D-半乳糖基-P1-1'神經酷胺（C12)、D-半 乳糖基-P1-1' -N-神經巧脂基-D-赤型-神經銷氨醇、D-半乳糖-P1-1'神經酷胺（C8) 和D-半乳糖-P1-1'神經酷胺（C12)。在一些實施方式中，所述脂質體成型材料包括按重 量計的約2%至約8%的憐脂酷乙醇胺。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量 計的約1%至約5%的憐脂酷肌醇。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約 0. 5%至約1%的油酸。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約0. 5%至約 2%的膽固醇。在其他實施方式中，所述藥物組合物包括按重量計的約3%至約4%的甘油 二醋-班巧酸鹽。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括油。運些油可包括，但不限于紅 花、=醋精和棉巧。在一些實施方式中，所述藥物組合物包括促滲劑。在其他實施方式中， 所述促滲劑包括油酸、癸酸、亞油酸、尿素、十二烷基硫酸鋼、月桂基硫酸鋼或它們任何兩種 或兩種W上的混合物。
[0016] 在另一方面，本發明提供包括有效量的乳液包埋的戊柔比星的藥物組合物；其中， 所述乳液包括至少一種乳液成型材料，所述乳液成型材料選自：憐脂酷膽堿、憐脂酷乙醇胺 和油。在一些實施方式中，所述油選自：紅花、=醋精和棉巧。在其他實施方式中，所述藥物 組合物還包括促滲劑。在一些實施方式中，所述促滲劑是二甲亞諷、油酸、癸酸、亞油酸、尿 素、十二烷基硫酸鋼、月桂基硫酸鋼或它們任何兩種或兩種W上的混合物。
[0017] 在另一方面，本發明提供治療膀脫癌的方法，所述方法包括服用含有有效量的戊 柔比星和二甲亞諷的組合物。在一些實施方式中，在膀脫的經尿道切除術之后，W膀脫內的 形式施用所述組合物。
[0018] 在另一方面，本發明提供治療膀脫癌的方法，所述方法包括施用含有有效量的脂 質體包埋的戊柔比星的脂質體劑型，其中，所述脂質體包括至少一種脂質體成型材料，所述 脂質體成型材料選自：憐脂酷膽堿和憐脂酷乙醇胺。
[0019] 在另一方面，本發明提供治療膀脫癌的方法，所述方