通過添加制造生產的抗微生物物品的制作方法
【技術領域】
[0001] 文中公開的各實施方案廣泛涉及可植入的醫療裝置。更具體地講，本公開書涉及 在其整個結構及其表面上提供有抗微生物性質的可植入的醫療裝置。
[0002] 背景
[0003] 已經研發多種類型的醫療裝置用于植入患者體中。例如，牙醫為其患者提供定制 的牙修復體和/或植入物以替代無功能的或缺少的牙齒，已成為常規做法。可將置換假體 和/或植入物單獨進行設計和生產，用于精確安裝到具體的預定位點。對于患有異常或不 規則心臟收縮頻率的患者，在其胸部或者替代地在其腹部皮膚下安裝起搏器裝置已成為慣 例。通過用人造的人工植入物例如置換髖組件、膝關節組件、肩組件等代替令人痛苦的結 構，能讓患有影響其關節和/或骨骼元件的衰弱退行性疾病的患者在很大程度上恢復其生 活質量。通常為已罹患引起嚴重骨折的極端外傷的患者提供骨折固定板、夾具、栓（Pins)、 釘、髓內棒等，以在愈合過程中將骨折的骨片段固定在一起和/或替換損壞或缺失的骨片 段。然而，所有所述類型的可植入裝置使患者暴露于安裝后伴隨的感染風險和/或暴露于 作為建群位點的裝置外表面。特別有問題的是在植入的裝置的表面上建立感染性生物膜。 更嚴重的感染事件通常致使微生物滲透到植入物的內部結構組件中，需要移去和替代它 們。
[0004] 已采取了多種策略，嘗試預防在植入的醫療裝置的表面上和附近發生安裝后感 染。例如，已研發具有抗微生物和/或抗真菌添加劑的柔軟的有彈力的基于硅酮的包衣，用 于在植入物生產時，包住醫療植入物的外表面。所述包衣通常如下生產：首先將適當的硅 酮例如甲基三 -甲氧基硅烷類、甲基三-乙氧基硅烷類、四氯硅烷類、乙烯基trimetho-ryl 硅烷類、y-脲基丙基三甲氧基硅烷類等溶解于適當的溶劑例如甲苯、己烷、二甲苯、四氫呋 喃、環己酮等溶劑中。其次，將抗微生物化合物和/或抗真菌化合物溶解于適當的溶劑例如 n-甲基吡咯烷酮、Q12羧酸的烷基酯等中。第三，將硅烷溶液和抗微生物和/或抗真菌溶 液混合在一起。第四，將醫療植入物浸入混合溶液中后，移出和風干包被的植入物，然后在 大約90°C烘焙至多1小時，以便固定包衣和完全蒸發溶劑。所述抗生素包被的植入物旨在 植入后，一旦醫療植入物與組織接觸，就釋放抗微生物和/或抗真菌化合物。
[0005] 另一種常見方法是將抗微生物化合物和/或藥物在生產期間引入到包含聚合物 材料的植入物中，以便抗微生物化合物從植入物洗脫到周圍環境中。所述類型的植入物通 常稱作藥物洗脫（drug-eluting)植入物。通過將抗微生物化合物溶解于用于溶解所選聚 合物材料的一種或多種溶劑中，生產一些所述植入物。將溶解的聚合物材料和抗微生物化 合物混合在一起，然后倒入或分配到固化其的模具中，然后形成最終植入物。其他策略涉及 首先制備植入物，然后在外表面的所選位置形成一個或多個壁凹和/或裂縫，然后用藥物 遞送基質填充壁凹和/或裂縫，所述基質應至少是半硬化的。歷經一段時間，藥物于是從基 質洗脫出。在一些植入物組合中，例如用于全髖關節置換的"球"和"窩"組合或全膝關節 置換包裝（其含有大腿骨組件、脛骨托架、脛骨插入物和膝蓋骨組件）中，可將藥物釋放基 質引入到一個或多個組件的承重面，以便正常關節發揮作用期間，通過兩個或更多個植入 物組件互相摩擦產生的摩擦力，釋放藥物。其他植入物藥物洗脫策略具有鑄造于植入物內 部結構的貯存池。向患者安裝植入物之前，將貯存池里充滿藥物溶液。將一些植入物進行 配置，以與含有藥物溶液的外部貯存池溝通和協作，如此根據預防給藥日程或替代地當檢 測到感染時，將藥物溶液從外部栗入植入物中和/或植入物周圍。對于安裝矯形外科植入 物，使用裝載抗生素的接合劑例如PROSTALAC：0 (PR0STALAC是D印uy0rth〇Paedic Inc.，華沙，IN，USA的注冊商標）和爾(SIMPLEX是Ho碰edicaOsteonics Corp.，Mahwah，NJ，USA的注冊商標）是常規實踐。雖然對于最小化安裝矯形外科植入物后 立即發生的手術后感染而言，所述接合劑具有重要價值，但是它們的長期益處是有限的，因 為一旦暴露于哺乳動物組織，抗生素趨向于快速從接合劑的表面逸散。
[0006]對于通常可獲得的和常用的植入物仍存在與多種感染易感性相關的問題。存在 這樣的擔心：一些抗微生物化合物和/或藥物的功效被溶劑改變或危害，所述溶劑用于所 述微生物化合物和/或藥物的溶解和/或用于溶解用來鑄造植入物的聚合物材料。此外， 已知：藥物洗脫（drug-eluting)植入物的功效隨時間推移逐漸降低，并受植入物生產過程 中的藥物"裝載"限量限制。具有載藥壁凹/縫隙的植入物可為縫隙位點周圍提供一段時 間的感染防護，但非常易于在遠離壁凹/縫隙位點的表面積上發生微生物建群和生物膜形 成。伴隨所述問題的是除去被感染的植入物、擦除周圍被感染的骨骼結構、切除周圍被感染 的組織和安裝替代植入物的外科挑戰。
[0007]概要
[0008] 本公開書涉及可植入的抗微生物醫療裝置，其具有均勻隱蔽于其整個結構基質并 貫穿其表面分布的抗微生物化合物。醫療裝置埋植到哺乳動物個體之后，抗微生物化合物 可從表面和從結構基質內洗脫。本公開書還涉及生產可植入的醫療裝置的方法，所述醫療 裝置包含隱蔽于結構基質內并貫穿其表面分布的可洗脫的抗微生物化合物。
[0009] 詳述
[0010] 本公開書涉及生產可植入的抗生素洗脫的（antibiotic-eluting)聚合物醫療裝 置的方法，該醫療裝置具有均勻分布和隱蔽于它們的整個結構基質且貫穿其表面的抗微生 物化合物和/或殺菌化合物。本公開書還涉及可植入的抗生素-隱蔽和洗脫的醫療裝置， 其是通過文中公開的示例方法生產的。
[0011] 本公開書的示例方法特別可用于生產實質上剛性的（rigid)物品，該物品適合于 手術植入到哺乳動物例如人類、靈長類、家畜類、反芻類、馬科、犬科、貓科等的體中。
[0012] 示例方法還可用于生產用于可植入裝置例如心臟起搏器、脊髓刺激器、神經刺激 系統、用于向脊髓液中遞送藥物的鞘內藥物栗、用于遞送化療藥物和/或鎮痙藥的輸注栗、 胰島素栗、滲透栗、肝素栗等的外部硬殼套。示例方法還可用于生產牙修復體、含有一個或 多個置換牙組件的牙植入物等。示例方法還可用于生產經皮的皮膚表面治療裝置例如用于 提供經皮電神經刺激的裝置和用于提供用于長期經皮通路（access)的裝置。示例方法還 可用于生產傷口治療表面裝置例如U形釘和縫合線。示例方法特別可用于生產三維復雜矯 形骨骼組件包括但不限于有關節的（articulating)關節置換物、髖關節間隔器、膝關節間 隔器、肩關節間隔器等。三維復雜矯形骨骼組件可以是臨時結構或者替代地是永久的結構。
[0013] 通常將示例方法引入到下述制造方法中，所述制造方法利用添加制造技術 (additivemanufacturingtechnologies)，含有基本原料的一種或多種抗微生物劑和/或 殺菌劑組合物的共沉積，形成包括本公開書的可植入抗微生物物品的三維物理結構。可將 所述物品形成為固體和致密的非孔狀三維結構。或者，可將所述結構形成為含有實體區和 多孔區的異質三維結構。或者，所述結構可含有具有異質三維結構的內核，所述三維結構覆 蓋含有一種或多種固體致密層的包層。可將一種或多種所選的抗微生物組合物引入到內核 和/或包層中。或者，所述結構可包含具有第一孔隙度的第一異質三維結構的內核，所述第 一異質三維結構覆蓋一層或多層具有第二孔隙度的第二種異質三維結構。可將一種或多種 所選的抗生素組合物引入到內核和/或外層中。如果需要，可使所述物品形成具有從內核 到外表面的超過三個孔隙度區。
[0014] 適當的添加制造技術包括恪融聚合物沉積例如恪化沉積成型（fuseddeposition modeling)等；顆粒材料粘合例如選擇性激光燒結、選擇性激光熔化、選擇性熱燒結、電 子束恪化等；溶解的聚合物材料的光聚合例如數字光處理（digitallightprocessing process)、光固化立體造型術（stereolithography)等。將一種或多種抗生素組合物與聚 合物材料共沉積，致使抗生素組合物隱蔽于聚合物材料形成的基質內部和周圍。可將抗 生素組合物以將在本公開書的物品中提供占抗微生物物品總重量的大約〇. 01%w/w至大 約25%w/w的抗生素活性成分的比率沉積。例如，大約0. 01%w/w、大約0. 05%w/w、大約 0? 1%w/w、大約 0? 2%w/w、大約 0? 3%w/w、大約 0? 4%w/w、大約 0? 5%w/w、大約 0? 75%w/ w、大約L0%w/w、大約L25%w/w、大約L5%w/w、大約L75%w/w、大約 2. 0%w/w、大約 2. 25%w/w、大約 2. 5%w/w、大約 2. 75%w/w、大約 3. 0%w/w、大約 3. 25%w/w、大約 3. 5% w/w、大約 3. 75%w/w、大約 4. 0%w/w、大約 4. 25%w/w、大約 4. 5%w/w、大約 4. 75%w/w、 大約 5. 0 %w/w、大約 5. 25 %w/w、大約 5. 5 %w/w、大約 5. 75 %w/w、大約 6. 0 %w/w、大約 7. 0%w/w、大約 8. 0%w/w、大約 9. 0%w/w、大約 10. 0%w/w、大約 15. 0%w/w、大約 20. 0% w/w、大約25. 0%w/w，以及其間的值。
[0015] 文中所有的術語"抗微生物劑"意指抗生素、殺菌劑、消毒劑。可用于用于生產 抗微生物可植入的醫療裝置的本公開書的方法中的抗生素組合物類別尤其包括氨基糖苷 類例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素等；唑類（azoles)例如氟康唑、伊曲康唑等； 內酰胺抗生素例如青霉烷類、頭孢烯類、碳青霉烯類、單環內酰胺類、內酰胺酶抑制 劑等；頭孢菌素類例如頭孢賽曲、頭孢輕氨節（cefadroxyl)、頭孢氨節、頭孢唑啉、頭孢羅 齊（cefproxil)、頭孢拉宗等；氯霉素；克林霉素；夫西地酸；糖肽類例如萬古霉素、替考拉 寧、雷莫拉寧等；大環內酯類例如阿奇霉素、克拉霉素、dirithromysin、紅霉素、螺旋霉素、 泰洛星等；甲硝唑；莫匹羅星；青霉素類例如芐基青霉素、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青 霉素V等；多烯類例如兩性霉素B、制霉菌素、納他霉素等；喹諾酮類例如環丙沙星、氧氟 沙星、達氟沙星等；利福霉素類例如利福平、利福布丁、利福噴汀、利福昔明等；磺胺類例如 sulfacetamine、磺胺多辛等；四環素類例如多西環素、米諾環素、替吉環素等；和甲氧芐啶 等。據預期妥布霉素和/或慶大霉素和/或新霉素和/或萬古霉素特別適合于與聚合物材 料共沉積（concurrentdeposition