可發泡耳用藥物組合物的制作方法
【專利說明】可發泡耳用藥物組合物 發明領域
[0001] 本發明涉及包含水包油乳劑和氣體推進劑的耳用可發泡藥物組合物，所述水包油 乳劑包含抗生素試劑。該藥物組合物以泡沫的形式施用至耳部用于治療耳部紊亂。
[0002] 發明背景
[0003] 涉及外耳的耳道部分的外耳炎是在熱和潮濕天氣中主要發生在人類中的常見耳 科問題。外耳炎在游泳者中比在非游泳者中頻繁五倍。它是外耳道的上皮的急性或慢性炎 癥。它可從鼓膜至耳廓的任何地方發展。它可變地表征為紅斑、水腫、增加的皮脂或漏出液， 和上皮脫落。在后期，化膿發生在耳道中且聽力可下降。超過90%的急性外耳道炎（A0E) 病例都起因于細菌感染。
[0004] 外耳炎是在狗和貓的耳道的最常見的疾病，且偶爾見于兔中（其中它通常由于螨 Psoroptescuniculi)〇
[0005] 中耳炎包括中耳感染，它是成人和特別是兒童中的非常普遍的耳科問題。估計， 直到9歲全部兒童近95%經歷耳炎的一個或更多個發作，而所有就診兒科醫生的兒童的約 15%是由于中耳炎。在兒童中，該疾病通常與觸發咽鼓管和中耳中的漏出液分泌響應的上 呼吸道病痛相關。細菌和病毒經由咽鼓管從鼻咽迀移至中耳，且可引起咽鼓管受阻，防止通 風和中耳引流。
[0006] A0E的普通治療由以下組成：局部抗生素、有或沒有類固醇、鎮痛和避水。耳用制 劑通常以滴耳劑的形式提供。滴耳劑中的抗生素試劑包括氨基糖苷類（主要是新霉素）與 多粘菌素B和氫化可的松或氟喹諾酮類藥物諸如環丙沙星和氧氟沙星組合。
[0007] 環丙沙星是安全和有效的抗廣譜革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌活性的抗菌 氟喹諾酮。環丙沙星作為環丙沙星堿和作為鹽酸環丙沙星而存在。
[0008] 由于其經過驗證的安全性和缺乏耳毒性，無菌環丙沙星滴耳劑被開處方以治療患 有具有完整或不完整鼓膜的A0E的患者。包含環丙沙星與氫化可的松或環丙沙星與地塞米 松的組合的局部耳用組合物分別在CIPROHC?和CIPRODEX?名下由AlconLaboratories 有限公司出售。
[0009] 屬于Purwar等人的美國專利號5, 843, 930公開了用于治療外耳炎和中耳炎的液 態非耳毒性、局部、耳用藥物組合物，其包括環丙沙星、非離子粘度增強劑、防腐劑、足以產 生水性組合物的水、水性懸液中的氫化可的松、卵磷脂和聚山梨醇酯20至80。美國專利號 5, 843, 930還公開了包括局部施用耳用藥物組合物進入耳的用于治療耳炎的方法。
[0010] 屬于Singh等人的美國專利號6, 359, 016,公開了包含環丙沙星、地塞米松、作為 離子張力劑的氯化鈉、非離子聚合物、和非離子表面活性劑的含水懸浮液制劑。根據美國專 利號6, 359, 016的制劑具有可通過NaOH/HCl來調整的3-5的pH，并包括乙酸鈉和乙酸的緩 沖系統。根據美國專利號6, 359, 016,該制劑還可包括季銨鹵化物作為防腐劑和螯合劑。
[0011] 屬于Singh的美國專利號6, 462, 033公開了用于制備包含環丙沙星和氫化可的松 的局部組合物的方法。美國專利號6, 462, 033的組合物具有歸因于它們的制備的方法的卓 越物理穩定性，即，氫化可的松隨卵磷脂并任選地隨聚山梨醇酯表面活性劑而分散，持續大 于45分鐘，然后將氫化可的松與組合物的剩余物組合。
[0012] 屬于Abram的美國專利號6, 730, 288公開了藥物氣溶膠泡沫組合物，其包括藥物 活性成分、閉塞劑、水性溶劑和有機共溶劑，其中所述藥物活性成分是不溶于水和閉塞劑兩 者。根據美國專利號6, 730, 288的藥物組合物有益于在皮膚上局部施用藥物活性成分。
[0013] 屬于Jones等人的美國專利號7, 078, 058公開了包含皮質類固醇、速斷發泡劑、推 進劑和緩沖劑的可發泡藥物組合物。根據美國專利號7, 078, 058,速斷發泡劑包括脂族醇、 水、脂肪醇和表面活性劑。美國專利號7, 078, 058的組合物特別良好適合用于在治療各種 皮膚疾病，且特別是在治療頭皮銀肩病中的用途。
[0014] 屬于Popp等人的美國專利號7, 186,416公開了可發泡遞送系統，其包含溶劑組 合物、表面活性劑組合物、推進劑和酸，特別是有助于皮膚病學施用的皮質類固醇和抗真菌 劑。
[0015] 屬于Tamarkin等人的美國專利號7, 700, 076公開了包含水、疏水性溶劑、表面活 性劑、膠凝劑，選自尿素、羥基酸、和治療增強劑和推進劑的組的活性組分的無醇化妝品或 藥物泡沫組合物。根據美國專利號7, 700, 076的泡沫還包括具有增強的皮膚滲透的治療性 質的活性劑和賦形劑。
[0016] 屬于Eilat的美國專利號8, 030, 362公開了用于以選自泡沫和摩斯（mousse)的 形式治療耳部紊亂的藥物組合物，包括：已知影響耳部紊亂的藥物試劑；包含是發泡成形 劑的分散劑的藥學上可接受的載體；和適合于將與載體混合的藥物試劑分配至外耳道的分 配設備。
[0017] 轉讓給本發明的申請人的國際專利申請公布號W0 2010/143186,公開了可發泡耳 用藥物組合物，包含水包油乳劑，所述水包油乳劑包含氟喹諾酮、疏水性溶劑、乳化劑和/ 或合成的表面活性劑、穩定劑、極性共溶劑，和水；和壓縮的氣體推進劑，其中包裝在容器中 的組合物適于在從容器分配后形成泡沫，所述泡沫具有約0.lgr/ml至約0. 5gr/ml的密度。
[0018] 美國專利申請公布號2006/0233721公開了可發泡水包油乳劑組合物，其包含： (a)選自由油體和亞微米油滴（sub-micronoilglobule)組成的組的油滴系統；(b)按重 量約0. 1%至約5%的選自由具有在9和16之間的HLB值的非離子表面活性劑、離子表面 活性劑和聚合劑組成的組的至少一個穩定劑；和（c)液化或壓縮的氣體推進劑。
[0019] 存在對包含在從容器分配后形成保留在患者的耳部以治療耳部紊亂的穩定劑型 的抗生素試劑的臨床有效組合物的制劑的未滿足的需要。
[0020] 發明概述
[0021] 本發明提供了有益于耳部施用的可發泡藥物組合物，其包含水包油乳劑，所述水 包油乳劑包含抗生素試劑，所述可發泡藥物組合物任選地還包含類固醇抗炎劑和氣體推進 劑。具體地，本發明提供了包含水包油乳劑和氣體推進劑的耳用可發泡藥物組合物，所述水 包油乳劑包含喹諾酮抗生素試劑諸如環丙沙星；及其用于治療中耳炎的用途。與旨在用于 相同用途的先前已知的組合物比較，本發明具有改進的性能，特別是關于停留時間和粘附 性，使得該泡沫制劑表現更好并具有臨床試驗中的增加的效力。
[0022] 現公開了，本發明包含水包油乳劑和壓縮的氣體推進劑的可發泡組合物，當從容 器分配時形成在耳道中崩解比當相同泡沫應用于皮膚時更快的泡沫。因此，公開了這樣的 可發泡組合物，其被應用進耳道必須形成具有比通常局部泡沫更高的泡沫密度的泡沫，以 防止泡沫快速崩解以及隨后液化的組合物快速從耳部泄漏，以及促使施用治療劑量的活性 劑進入小體積耳道。因此，本發明提供了形成具有比商購可得的局部泡沫的泡沫密度更高 的泡沫密度的泡沫的可發泡藥物組合物，并因此高度有益于耳部施用。
[0023] 本發明現公開了，應避免某些非活性成分來產生具有在耳中所期望的停留時間的 穩定的泡沫。根據本發明的原理，泡沫將足夠穩定以保持在耳朵內最少至少一小時。根據本 發明的原理，在施用泡沫進入耳道的一小時至三小時內，泡沫崩解。因此，雖然應避免短鏈 醇，因為這些醇加速泡沫崩解，白凡士林優選地存在于可發泡組合物中以穩定形成的泡沫， 以便獲得在耳道中期望的泡沫崩解率。
[0024] 本發明的可發泡藥物組合物包含少量的賦形劑，所述賦形劑的所有被批準用于耳 部和/或局部使用。憑借少數賦形劑，本發明公開了具有成本效益的耳用可發泡組合物。 本發明的組合物產生可容忍的感覺，并不顯著減少用該組合物治療的人受試者的聽覺能 力。另外，發現本發明包含環丙沙星的可發泡組合物在長期存儲后是穩定的，即，在室溫下 兩年，保持喹諾酮抗生素的含量。由于本發明的可發泡組合物在耳道中形成穩定的泡沫，這 樣的可發泡組合物提供受試者向喹諾酮抗生素的延長的暴露，從而促使減少喹諾酮抗生素 的施用頻率并因此防止處理的受試者暴露于較高劑量的抗生素。此外，發現了，與商購可得 的包含環丙沙星和地塞米松兩者的滴耳劑比較，本發明包含環丙沙星作為唯一活性劑的可 發泡藥物組合物以更低劑量的抗生素治愈患有急性外耳炎的患者。因此，不僅發現了，本發 明的可發泡組合物提供了具有改進依從性的喹諾酮抗生素的劑型，且此外這種組合物改進 了抗生素治療外耳炎的效力并出人意料地避免了使用類固醇抗炎劑的需要。
[0025] 本發明的可發泡藥物組合物對治療外耳道紊亂和中耳紊亂有用。向耳道分配泡沫 促使治療外耳紊亂，而通過非完整耳鼓膜分配泡沫可促使治療中耳紊亂。因此，本發明的可 發泡組合物包含批準用于外耳紊亂以及安全用于中耳紊亂的非活性成分。因此公開了，本 發明的可發泡組合物缺乏丙二醇以及其他潛在耳毒性賦形劑。
[0026] 根據第一個方面，本發明提供了可發泡耳用藥物組合物，所述可發泡耳用藥物組 合物包含：
[0027] (a)水包油乳劑，其包含：
[0028] ⑴有效用于抗菌作用的量的抗生素試劑；
[0029] (ii)至少75% (w/w)的量的水；
[0030] (iii)不超過15% (w/w)的量的礦物油；
[0031] (iv)用于耳部應用的藥學上可接受的合成表面活性劑；
[0032] (v)選自脂肪醇和脂肪酸的發泡劑；
[0033] (vi)白凡士林；和
[0034] (b)壓縮的氣體推進劑；
[0035] 其中水包油乳劑缺乏有機極性共溶劑，水包油乳劑具有約280m0sm/L至約 320m0sm/L的摩爾滲透壓濃度，且其中包裝在容器中的組合物適合于在從容器分配后形成 泡沫。
[0036] 應理解，本發明的可發泡耳用藥物組合物存儲為氣溶膠容器或壓力容器中的液 體。在從氣溶膠容器中分配后，可發泡耳用藥物組合物形成適合于應用進耳部的泡沫。因 此，當施用至受試者，例如，人或動物的耳部時，本發明的藥物組合物呈泡沫的形式。
[0037] 根據一些實施方案，水以乳劑總重的從82%至88% (w/w)范圍的量，可選擇地，以 83 %至87% (w/w)范圍的量存在于組合物中。
[0038] 根據另外的實施方案，礦物油以乳劑總重的從7%至10% (w/w)范圍的量存在于 組合物中。根據某個實施方案，礦物油以9%至10% (w/w)的量存在。
[0039] 根據一些實施方案，合成的表面活性劑選自由以下組成的組：聚山梨醇酯80、聚 山梨醇酯60、聚山梨醇酯20、PEG-40硬脂酸酯、四丁酚醛，及其組合。每種可能性是本發明 的獨立實施方案。根據另外的實施方案，合成的表面活性劑是以乳劑總重的約1%至約5% (w/w)的量存在的聚山梨醇酯80。根據另外的實施方案，合成的表面活性劑是以乳劑總重 的約0.25%至約2% (w/w)的量存在的PEG-40硬脂酸酯。根據一些實施方案，表面活性劑 是分別以乳劑總重的約1%至約5% (w/w)和約0. 25%至約2% (w/w)的量存在的聚山梨 醇酯80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。可選擇地，聚山梨醇酯80和PEG-40硬脂酸酯分別 以乳劑總重的約3%至約5% (w/w)和約1%至約2% (w/w)的量存在于乳劑中。根據某個 實施方案，表面活性劑是分別以乳劑總重的3% (w/w)和1% (w/w)的量存在的聚山梨醇酯 80和PEG-40硬脂酸酯的混合物。
[0040] 根據仍另外的實施方案中，發泡劑是碳鏈中具有至少12個碳原子的脂肪醇或脂 肪酸。根據一些實施方案，發泡劑選自由以下組成的組：鯨