組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化妝品、藥品和食品領域，并涉及對皮膚或粘膜具有清涼作用的組合 物，所述組合物包含薄荷醇或薄荷醇類化合物或芳香化合物以及選定的酰胺類。
【背景技術】
[0002] 盡管許多年來已知薄荷醇為清涼物質并且至今其在多種應用中仍是不可缺少的， 但是該物質具有一些缺點：其是易揮發的，具有強烈氣味，并具有苦味。在較高濃度時，其不 再提供舒適的清涼感覺，而是刺痛或灼熱。最后，薄荷醇不能隨意進行制劑加工，因為其會 與其它化學組分相互作用。需要開發多種薄荷醇類化合物，其中多種具有改善的味道性質。
[0003] 國際專利申請W0 2012 061698A2(Senomyx)公開了合成的酰胺類，其可用作為 TRPM8調節劑（瞬時受體電位通道M型成員8(TransientReceptorPotentialChannel MelastinMember8))。其涉及能對皮膚或粘膜產生熱或冷感覺的物質。這些物質尤其被 推薦用于食品或身體護理產品。
[0004] 雖然近年來已取得進展，并開發了越來越有效的具有萜烯結構的清涼劑，然而在 化妝品和食品領域仍需要清涼劑或協同清涼劑混合物，其具有改善的感覺性質，能更容易 地進行制劑加工，具有從應用工程的觀點來看對終端產品的有益作用，以及尤其是，盡管在 低的應用濃度，對皮膚或粘膜具有可被主觀上感覺為同樣強烈的作用。
[0005] 因此，本發明的目的是提供上述類型的組合物。

【發明內容】

[0006] 本發明的第一個目的涉及具有清涼效果的組合物，其包含
[0007] (a)式⑴的酰胺
[0008] A-tBj-CO-Nr-CCH^pA2 (I)
[0009] 其中
[0010] A1表示可選取代的芳基、雜芳基或環烷基，
[0011] B表示 0CRbRb、CHRc-CHRd、CRe=CRf、或環烷基，
[0012] p表示從1至3的數值，
[0013] Ra表示具有1-20個碳原子的可選取代的烷基、雜烷基、鏈烯基、雜鏈烯基、芳基、芳 烷基、雜芳基、環-或雜環烷基，
[0014] Rb、IT、Rd、IT和Rf獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的烷基，以及
[0015] A2表示可選取代的五或六元雜芳基，其具有至少一種選自氮、氧和硫的雜原子，
[0016] 以及其鹽，和
[0017] (bl)薄荷醇和/或式（II)、（III)和/或（IV)的薄荷醇類化合物
[0018]
[0019] 其中X表示-0Y或-C0Z以及Y表示以下基團：
[0020] (i)具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或羥基烷基，或烯丙基；
[0021] (ii)具有1-6個碳原子的羥基烷基或二羥基烷基；
[0022] (iii) -OCR1基團；
[0023] (iv) - 0C0(M)0H基團；
[0024] (v)-〇C〇-S基團；
[0025] (vi) - 0C(CH2)nC0R2基團；
[0026] 其中
[0027] M表示直鏈或支鏈烷基和/或鏈烯基，其具有1-10個碳原子，優選具有1-4個碳原 子；
[0028] S表示具有5-12個碳原子的碳水化合物殘基，優選為果糖、葡萄糖或蔗糖殘基；
[0029] n表示0或數值1-6,優選為2-3 ;
[0030] R1表示直鏈或支鏈烷基或羥基烷基或烯丙基，所述直鏈或支鏈烷基或羥基烷基具 有1-6個碳原子，優選具有1-2個碳原子；
[0031] R2表示羥基或_NR3R4殘基；
[0032] R3和R4彼此獨立地表示氫或直鏈或支鏈的烷基或羥基烷基，所述直鏈或支鏈的烷 基或羥基烷基具有1-6個碳原子，以及優選具有1-2個碳原子，
[0033] 而Z表示以下基團：
[0034] (vii)NR5R6 殘基，或
[0035] (viii)NHR7 殘基，
[0036] 其中
[0037] R5和R6彼此獨立地表示氫、或直鏈或支鏈的烷基或羥基烷基、或苯基、或烷氧基苯 基，所述直鏈或支鏈的烷基或羥基烷基具有1-6個碳原子，和優選具有1-2個碳原子，所述 烷氧基苯基的烷氧基殘基中具有1-6個碳原子，優選具有1-2個碳原子；
[0038] R7表示-(CH2)nC00Rs;
[0039] Rs表示直鏈或支鏈的烷基或羥基烷基，所述直鏈或支鏈的烷基或羥基烷基具有 1-6個碳原子，和優選具有1-2個碳原子，以及
[0040] n表示0或數值1-10,優選為1-4 ;或
[0041] (b2)芳香化合物。
[0042] 出乎意料的是，已發現所述酰胺類（其已公開于W0 2012061698中）和上述類型 的薄荷醇或薄荷醇類化合物的混合物不僅具有協同增加清涼效果的作用，還被使用者發現 具有更好的味道。該發現同樣適用于許多的芳香化合物的組合。
[0043] 在調查口腔護理產品和牙科護理產品的感官性質中，還注意到特別的酰胺類和薄 荷醇或薄荷醇類化合物的混合物協同地降低羥基磷灰石的溶解度和抑制晶體生長，使得所 述組合物還抵制牙釉質脫礦化以及防止牙垢形成。
[0044] 酰胺類
[0045] 組成組（a)的酰胺類是已知的物質，其可由有機化學的相關方法制備得到。對于 它們的制備，我們完全參考國際專利申請號W0 2012 061698A1的內容，且其公開的內容通 過引用的方式被并入到本申請中。
[0046] 在本文中，在式（I)中的兩個芳基或雜芳基A1和A2彼此獨立地優選對應于任 選取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、 pyrinidinyl或三嗪基殘基。這些殘基可被烷基、雜烷基、鏈烯基、烷氧基、羥基、氨基、N-二 烷基氨基、鹵素、硝基、氰基、酰基、羰基、羰基酯或酰胺基取代一次或兩次，其中兩個取代基 可任選地與所述芳基的雜原子形成脂肪族環或芳香族環，產生雙環化合物。
[0047]組[B]優選包含-0CH2 -、- 0CH(CH3) -、0CH(CH2CH2)3-、-CH2CH2-或-CH= CH-殘基，或者組[B]衍生自環丙烷、環丁烷、或環戊烷。
[0048] 在另一優選實施方式中，Ra表示任選取代的具有1-6個碳原子的烷基，或任 選取代的苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、 口71~;[111(1;[1^1或三嗪基殘基，其中所述取代模式可對應于針對4 1和42的取代模式。
[0049] 優選地，p表示2,而Rb、R'Rd、R6和Rf均表示氫。為了避免產生歧義，規定了所述 各個優選的結構要素均分別地為優選的，或者可根據需要與另一個結構要素組合形成特別 優選的實施方式。在下文中，通過結構式A1至A214進一步詳細地解釋所述特別優選的實 施方式：
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[0072] CN 105025870 A 1兄明干i 25/65頁
[0073] 特別優選以下的物質：
[0074] N- (1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0075] N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0076] 2_(對-甲苯氧基）乙酰氯；
[0077] N-(噻吩-2-基甲基）乙胺；
[0078] 2-(2, 3-二氫-1H-茚-5-基氧基）-N-(1H-吡唑-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基） 乙酰胺；
[0079] 2- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基氧基）-N- (4-甲基-1H-吡唑-3-基）-N-(噻吩-2-基 甲基）乙酰胺；
[0080] 2- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基氧基）-N- (3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0081] N- (3-甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰 胺；
[0082] 4-(N_(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰氨基）-lH_吡唑-2-鑰氯化 物；
[0083] N-(異噁唑-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0084] 2_(苯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基）-N_(3-甲基-1H-吡唑-4-基-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0085] 2-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基氧基）-N-(lH-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0086] N-環丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0087] N-烯丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0088] N-丙基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0089] 2_(3_甲氧基苯氧基）-N_(lH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0090] N-(二環[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-N-(lH-吡唑-3-基）-2-(對-甲苯氧基）乙 酰胺；
[0091] N-(二環[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-N-(lH-吡唑-3-基）-2-(對-甲苯氧基）乙 酰胺；
[0092]N-(二環[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-3-苯基-N_(1H-吡唑-3-基）丙酰胺；
[0093] N-乙基-N- ((5-甲基噻吩-2-基）甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0094] N2- (4-乙基苯氧基）-N-(吡啶-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0095] N- (1-甲基-1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰 胺；
[0096] N-(二環[2. 2. 1]庚烷-2-基甲基）-2-苯氧基-N_(1H-吡唑-3-基）乙酰胺；
[0097] N-仲丁基-N-(噻吩-2-基甲基）-2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0098]N-甲基-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0099] 2-(3-甲氧基苯氧基）-N_ (吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0100] 2-(2-異丙基-5-甲基苯氧基）4-(111-吡唑-3-基）4-(噻吩-2-基甲基）乙酰 胺；
[0101]N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(間-甲苯氧基）乙酰胺；
[0102] 2_(4_乙基苯氧基）-N_ (吡啶-2-yl)_N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0103]N-乙基-N-(噻唑-5-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0104] ((R)-N-(l-羥基-3-甲基丁 -2-基）-N-異丙基_2_(間-甲苯氧基）乙酰胺；
[0105] 3, 5-二甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0106]N-(吡嗪-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0107]N-芐基-N-乙基_2_(對-甲苯氧）乙酰胺；
[0108] 2-(2-異丙基-5-甲基環己基氧基）-N-(2-(吡啶-4-基）乙基）乙酰胺；
[0109]N-(呋喃-2-基甲基）-N-(吡啶-2-基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0110]N-乙基-N-(噻唑-2-基甲基）-2-(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0111] 3, 5, 6-三甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0112] N-((5-乙基噻吩-2-基）甲基）-N-苯基_2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0113] 2-苯氧基-N-(吡啶-3-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0114] 2- (3-氯苯氧基）-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）乙酰胺；
[0115] N-((3_甲基噻吩-2-基）甲基）-N_苯基_2_(對-甲苯氧基）乙酰胺；
[0116] (E)-N-(S-甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_對-甲苯基丙烯酰 胺；
[0117] (E)-N-(IH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_對-甲苯基丙烯酰胺；
[0118] (E) -3-對-甲苯基丙烯酰氯；
[0119] (E)-3-(苯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-N-(1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0120] (E)-N-(3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）-3_對-甲苯基丙 烯酰胺；
[0121] (E)-3-(苯并[d] [1，3]二氧雜環戊烯-5-基）-N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）丙 烯酰胺；
[0122] (E)-3_(4-甲氧基苯基）-N_(lH-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0123] 1(3,5-二甲基-111-吡唑-4-基）4-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0124] N- (1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0125] (E) -3- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基）-N- (3, 5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-N-(噻 吩-2-基甲基）丙烯酰胺；
[0126] (+/_)(E)-2_苯基-N_(1H-吡唑-4-基）-N-(噻吩-2-基甲基）環丙烷甲酰胺；
[0127] (E) -3- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基）-N- (1H-吡唑-5-基）-N-(噻吩-2-基甲基） 丙烯酰胺；
[0128]N-乙基-N-(噻吩-2-基甲基）肉桂酰胺；
[0129] 2-(2,3-二氫_111-茚-5-基氧基）-^乙基-^(噻唑-5-基甲基）乙酰胺 ；
[0130] 2-(2,3-二氫_111-茚-5-基氧基）-^乙基-^(噻唑-5-基甲基）乙酰胺 ；
[0131] (+/_) (E)-N-乙基-2-苯基-N-(噻吩-2-基甲基）環丙烷甲酰胺；
[0132]N-(二環[2. 2. 1]庚烷基）(2, 3-二氛-1H-諱基氧基）(1H-P比 唑-5-基）乙酰胺；
[0133]N-(二環[2.2. 1]庚烷-2-基）-2_(環己基氧基）-N_(lH-吡唑-5-基）乙酰胺；
[0134] 2- (2, 3-二氫-1H-茚-5-基氧基）-N-乙基-N- ((5-甲基噻吩-2-基）甲基）乙 酰胺；
[0135] (E)-N-苯基-N-(噻吩-2-基甲基）_3_對-甲苯基丙烯酰胺；
[0136] (+/_) (E)-N，2_二苯基-N-(噻吩-2-基甲基）環丙烷甲酰胺；
[0137] 3, 5-二甲基-N-(吡啶-2-基）-N-(噻吩-2-基甲基）苯并呋喃-2-甲酰胺；
[0138] 出)4-烯丙基-3-(7-氯苯并[(1][1，3]二氧雜環戊烯-5-基）4-(噻吩-2-基甲 基）丙烯酰胺；
[0139] (E)-N-乙基_3-(4-(咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲氧基）苯基）-N_(噻吩-2-基 甲基）丙烯酰胺；
[0140]N-(環己基甲基）-N_乙基_2_(對-甲苯氧）乙酰胺；
[0141] 薄荷醇和薄荷醇類化合物
[0142] 在本發明的定義中可采用的并形成組（bl)的薄荷醇類化合物一除了其基本物質 薄荷醇自身以外一還可選自例如：薄荷醇甲基醚，薄荷酮甘油縮醛（FEMAGRASiSO?)，薄荷 酮甘油縮酮（FEMAGRAS3808)，乳酸薄荷酯（FEMAGRAS3748)，薄荷醇乙二醇碳酸酯（FEMA GRAS3805)，薄荷醇丙二醇碳酸酯（FEMAGRAS3806)，薄荷基-N-乙基草氨酸酯，琥珀酸 單甲基酯（FEMAGRAS3810)，谷氨酸單薄荷酯（FEMAGRAS4006)，薄荷氧基-1,2-丙二醇 (FEMAGRAS3784)，薄荷氧基-2-甲基-1,2-丙二醇（FEMAGRAS3849)，薄荷烷羧酸酯類和 薄荷烷羧酰胺類WS-3、WS-4、WS-5、WS-12、WS-14、和WS-30,及其混合物。
[0143] 組成組分（b)的所述物質的首個重要代表是琥珀酸單薄荷酯（FEMAGRAS3810)， 其早在1963年作為物質由Brown&Wi11iamsonTobacco公司申請并獲得專利權（US 3, 111，127)，以及作為清涼劑，是專利號US5, 725, 865 和 5, 843, 466 (V.ManeFils)的主 題。所述琥珀酸酯和類似物谷氨酸單薄荷酯（FEMAGRAS4006)兩者構成了基于二羧酸和 聚羧酸的單薄荷酯的重要代表：
[0144]
[0145] 這些物質的應用實例可在例如文獻W0 2003 043431 (U