一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物。
【背景技術】
[0002] 頭孢孟多酯鈉是對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的種疾病都有效的一種廣 譜抗菌素，在臨床中應用比較廣泛，但是頭孢孟多酯鈉的結構中含有不穩定的內酰胺 環，易發生水解和重排反應，導致結構的破壞而失去抗菌活性，有些降解產物可能會產生過 敏反應，因此這類抗生素在輸液中的穩定性應引起廣泛注意。同時，由于其基本結構同已上 市的許多半合成的β -內酰胺內抗生素一樣，也會形成高分子聚合物，也會在臨床使用中 引發速發型過敏反應，對患者危害極大。同時，頭孢孟多酯鈉極易引濕，對其穩定性有很不 利的影響。現有技術大多從提尚含量、降低雜質等方面來提尚其穩定性。
[0003] 研究證明，引發β -內酰胺類抗生素速發型過敏反應的過敏原是與其中存在的高 分子聚合物含量有關。降低頭孢孟多酯鈉原料藥中存在的高分子聚合物含量，提高穩定性， 使其在長期貯存過程中都能保證其存在的高分子聚合物的含量較低是降低過敏性休克反 應發生的有效途徑。因此，有必要提供一種高分子聚合物含量低、性能更加優越的頭孢孟多 酯鈉化合物。
[0004] 本發明經過大量的研究，得到了一種不同于現有技術的新晶型化合物，通過試驗 驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，聚合物含量低，不易引濕， 臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性 好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。

【發明內容】

[0005] 本發明的發明目的在于提供一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物。
[0006] 為了完成本發明的目的，采用的技術方案為： 本發明涉及一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，所述的組合物的組成為：頭孢孟多酯 鈉0. 5-1. 5重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份；所述的頭孢孟多酯鈉為晶體，使用Cu-K α 射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0007] 本發明的第一優選技術方案為所述的組合物的組成為：頭孢孟多酯鈉1重量份， 精氨酸0.002重量份。
[0008] 本發明的第二優選技術方案為所述的組合物的劑型為注射劑，所述的注射劑的制 備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取頭孢孟多酯鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0009] 本發明的第三優選技術方案為本發明組合物中的頭孢孟多酯鈉晶體的制備方法 包括以下步驟： 配制30°C的頭孢孟多酯鈉粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的5 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:1. 5,攪拌均勻后，邊 降溫邊攪拌，降溫速度為5°C /小時，攪拌速度為130轉/分鐘，同時加入體積為混合溶劑體 積4倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后得到頭孢孟多酯 鈉晶體化合物。
[0010] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態，又稱為物質的多晶型狀態，物質的多晶型 狀態也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0011] 頭孢孟多酯鈉為β-內酰胺類藥物，其單酰胺環易開環，形成雜質且開環后易發 生自身聚合，形成高分子聚合物，從而降低藥物含量，導致藥物效價降低，使頭孢孟多酯鈉 的殺菌和抑菌效果降低，并且高聚物會引起內源性過敏反應。本發明制備得到的頭孢孟多 酯鈉化合物的穩定性好，不易開環分解，其聚合物含量微量。
[0012] 頭孢孟多酯鈉具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理 化性質的變化，從而影響產品穩定性、有效性、安全性等內在品質。而據文獻報道，許多抗生 素在干燥狀態下穩定，但受潮后就會分解。因此，吸濕性對于頭孢孟多酯鈉的穩定性具有非 常重要的影響。因此，如果可以降低頭孢孟多酯鈉的吸濕性，則對于頭孢孟多酯鈉的穩定性 具有極為重要的意義。同時，吸濕性強的藥物在制劑生產過程中需要嚴格控制分裝間的相 對濕度，不超過臨界相對濕度，從而保證產品質量和穩定性。如果不易吸濕，則更加方便制 劑的生產，同時保證穩定性。 本發明的一種殺菌藥物頭孢孟多酯鈉化合物，使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉 末衍射圖如圖1所示。通過對其吸濕性的研究，發明人驚喜的發現，本發明的化合物其吸濕 性大大低于現有的晶體化合物。從而說明本發明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物更加穩定，并 且更加適應制劑的制備。
[0013] 本發明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的純度可達到99. 9%，其結構經核磁共振氫譜 確證。本發明頭孢孟多酯鈉晶體化合物的制備方法簡單，并且純度高，收率高，非常合適大 規模的工業化生產。
[0014] 本發明的頭孢孟多酯鈉晶體化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定 性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發明實施例1制備的頭孢孟多酯鈉晶體用Cu-K α射線測量得到的X-射 線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發明的
【發明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發明的內容。
[0017] 實施例1:頭孢孟多酯鈉晶體的制備 配制30°C的頭孢孟多酯鈉粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的5 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:1. 5,攪拌均勻后，邊 降溫邊攪拌，降溫速度為5°C /小時，攪拌速度為130轉/分鐘，同時加入體積為混合溶劑體 積4倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后得到頭孢孟多酯 鈉晶體化合物。
[0018] 制備得到的頭孢孟多酯鈉晶體使用Cu-Κα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0019] 實施例2:頭孢孟多酯鈉組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發明制備的頭孢孟多酯鈉晶體1重量份，精氨酸0. 001重量份。
[0020] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢孟多酯鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0021] 實施例3:頭孢孟多酯鈉組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發明制備的頭孢孟多酯鈉晶體1重量份，精氨酸0. 002重量份。
[0022] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢孟多酯鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0023] 實施例4:頭孢孟多酯鈉組合物的制備方法，步驟如下： 組成為：本發明制備的頭孢孟多酯鈉晶體1重量份，精氨酸〇. 003重量份。
[0024] 制備方法為： (1) 按比例稱取頭孢孟多酯鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0025] 實驗例1:流動性實驗 本實驗例對本發明實施例1的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的流動性進行檢測，采用固定 漏斗法，將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，使頭孢孟多酯鈉晶體化合物從漏斗口自由流下， 直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測出頭孢孟多酯鈉晶體化合物堆積層的斜邊與水平 線的夾角(休止角Θ)。實驗結果如表1所示。
[0026] 表1流動性實驗結果
從表1的實驗結果分析，本發明實施例1制備得到的頭孢孟多酯鈉晶體化合物的流動 性很好。
[0027] 實驗例2:加速試驗 取實施例1以及市售頭孢孟多酯鈉原料，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于溫度 40°C ±2°C、相對濕度70%±5%條件下放置6個月，在試驗期間分別于1、2、3、6個月末取樣 一次，對各穩定性重點考察項目進行檢驗。結果見表2所示。
[0028] 表2加速實驗結果
由上述試驗結果可知，本發明實施例1制備得到的頭孢孟多酯鈉晶體化合物在高溫、 高濕條件下水分、聚合物及總雜含量低，穩定性好。
[0029] 實驗例3:吸濕性試驗 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養箱、HH-400SD藥品穩定性試驗箱； 2方法 取底部盛有鹽過飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應有過量的 鹽存在)，干燥器內置稱量瓶，在恒溫箱內放置48h至恒濕。取實施例3制備的頭孢孟多酯 鈉組合物以及市售頭孢孟多酯鈉原料，各2g，置稱量瓶中，精密稱定，將瓶蓋打開，放入干燥 器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養箱或20°C穩定性試驗箱內保存，平行操作3 份，在不同時間分別稱重，計算不同時間的吸濕率。
[0030] >uodi〇 結 果如表2 : 表3吸濕性試驗結果
根據上述實驗可知，本發明制備的頭孢孟多酯鈉組合物的吸濕性低，穩定性好。
【主權項】
1. 一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，其特征在于：所述組合物由頭孢孟多酯鈉 0. 5-1. 5重量份，精氨酸0. 001-0. 003重量份組成；所述的頭孢孟多酯鈉為晶體，使用 Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據權利要求1所述的抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，其特征在于：所述組合物由 頭孢孟多酯鈉1重量份，精氨酸〇. 002重量份組成。3. 根據權利要求1或2所述的抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，其特征在于：所述的組 合物的劑型為注射劑， 根據權利要求3所述的抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，其特征在于：所述的注射劑的 制備方法包括以下步驟： (1) 按比例稱取頭孢孟多酯鈉晶體和精氨酸，充分混合； (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。4. 根據權利要求1所述的抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，其特征在于，所述頭孢孟多 酯鈉的晶體制備方法為： 配制30°C的頭孢孟多酯鈉粗品飽和甲醇溶液，然后加入體積為飽和甲醇溶液體積的5 倍的異丁醇和石油醚的混合溶劑，所述的異丁醇、石油醚的體積比為2:1.5,攪拌均勻后，邊 降溫邊攪拌，降溫速度為5°C /小時，攪拌速度為130轉/分鐘，同時加入體積為混合溶劑體 積4倍的乙醚，降溫至0°C后停止攪拌，靜置養晶3小時，過濾，減壓干燥后得到頭孢孟多酯 鈉晶體化合物。
【專利摘要】本發明涉及一種抗菌藥物頭孢孟多酯鈉組合物，屬于醫藥技術領域。所述的組合物由頭孢孟多酯鈉、精氨酸組成，所述的頭孢孟多酯鈉為晶體，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明所提供的頭孢孟多酯鈉的新晶型不同于現有技術的晶型結構，通過試驗驗證，驚喜地發現該新晶型化合物純度高，流動性好，穩定性好，聚合物含量低，不易引濕，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的粉針劑，穩定性好，與溶劑配伍后穩定性好，不溶性微粒含量極低，非常適于臨床應用。
【IPC分類】A61K31/198, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/36, A61K31/546
【公開號】CN104997785
【申請號】CN201510454737
【發明人】劉學鍵
【申請人】青島藍盛洋醫藥生物科技有限責任公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月30日