一種非洛地平緩釋片及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物制劑技術領域，屬于緩釋制劑技術，具體涉及一種非洛地平 緩釋片及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 非洛地平（felodipine)，為白色至淡黃色結晶或結晶性粉末，無臭無味；遇光不 穩定，在水中幾乎不溶，其化學名為2,6_二甲基_4_ (2, 3_二氣苯基）_1，4_二氛_3, 5_ [!比 啶二甲酸甲乙酯，分子式為C18H19C12NO 4，分子量為384. 2538,結構式如下：
[0003]
[0004] 國內外大型臨床試驗（如HOT國際研究、HOT中國研究、中國FEVER研究等）證 明，非洛地平能有效預防和降低高血壓引起的腦卒及其它并發癥的發生。作為選擇性二氫 吡啶類鈣離子拮抗劑，非洛地平在臨床使用過程中具有劑量小、血管選擇性高、能顯著降低 血壓及總外周血管阻力、增加冠狀動脈血流量、不影響脂類和糖代謝、改善心功能和側枝循 環、無負性傳導及負性肌力作用、有明顯消退左心室肥大的作用，及降壓平穩、維持時間長、 耐受性好、毒副作用小等明顯優點，已成為國內治療高血壓的支柱藥物之一。該藥的原研廠 家為阿斯利康制藥有限公司，已批準在中國上市銷售，商品名：波依定。
[0005] 非洛地平制劑存在兩方面的問題：一是由于藥物的水溶性差，溶出慢，生物利用度 低，首過效應明顯；二是由于非洛地平的半衰期短，速釋制劑難以長時間維持有效的血藥濃 度，而現有的緩釋制劑存在口服后難以迅速起效、釋藥不完全等問題，這也是國內仿制藥普 遍存在的缺陷。
[0006] 如前所述，為解決非洛地平緩釋制劑的生物利用度低、藥物釋放不完全、難以達到 平穩控制血壓的技術瓶頸，國內外諸多學者、研發機構、制藥廠商等殫心竭慮、嘗試各種處 分及工藝的改進，歸納而言，主要包括如下三種方式：（1)在藥物組方中直接加入陰離子表 面活性劑類增溶劑，經制粒、混合、壓片、包薄膜衣制得；（2)使用有效的非離子增溶劑與非 洛地平制成溶液、混懸液、微乳或熔融后，在適宜的釋放體系中粒化，制成緩釋制劑；(3)采 用適宜的溶劑（如無水乙醇溶液、或60%以上的乙醇水溶液等），將非洛地平和黏合劑先溶 解，再與骨架緩釋材料和其他輔料潤濕制粒，制成緩釋制劑。上述三種方式，均可以達到提 高和改善非洛地平在體內溶解度和釋放度的目的，但方法一中陰離子表面活性劑類型溶劑 的直接加入，導致了非洛地平制劑的氧化產物增加，并隨時間變化氧化產物會持續增加，不 利于制劑的質控，甚至嚴重時可能產生不良反應；方法二制成的制劑藥物釋放時會出現前 期釋放快、中后期釋放慢甚至釋放不完全的問題；方法三制成的制劑在一定程度上解決了 前快后慢的問題，但并未解決非洛地平在水中溶解度低的問題，難以達到與原研制劑的溶 出一致。
[0007] 根據國務院發布的《國家藥品安全"十二五"規劃》及國家食品藥品監督管理總局 發布的《關于2013年度仿制藥質量一致性評價方法研究任務的通知》，要求今后國內仿制 藥的開發必須嚴格進行仿制藥的質量一致性評價，即需要進行在四種溶出介質下的溶出曲 線比較，以提高國內仿制藥產品的質量水平。
[0008] 因此，綜上所述，如何提供一種與原研制劑溶出一致、生物利用度高、藥物釋放完 全的產品，是目前國內仿制藥商千方百計要解決的技術難題。

【發明內容】

[0009] 本發明提供了一種非洛地平緩釋片及其制備方法，緩釋原理迥異于現有的非洛地 平緩釋片，溶出行為與原研制劑一致，并且充分釋藥，大幅提高生物利用度，解決了現有技 術存在的上述缺陷。
[0010] 本發明所采用的技術方案具體如下：
[0011] -種非洛地平緩釋片，由緩釋素片外包緩釋層制得，緩釋素片含有如下重量百分 比的組分：非洛地平1~4%，增溶劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油占2~8%，填充劑63~ 72. 5 %，粘合劑1~5 %，骨架緩釋材料10~25 %，吸收劑1~6 %，潤滑劑0. 2~1. 5 % ; 緩釋層含有如下重量百分比的組分：包衣材料為乙基纖維素，增重為緩釋素片總重的6~ 12% ;增塑劑，增重為包衣材料重量的0~20% ;抗粘劑，增重為包衣材料重量的0~50% ; 著色劑，增重為包衣材料重量的0~10%。
[0012] 優選的，增溶劑為聚氧乙烯40氫化蓖麻油，填充劑為預膠化淀粉、淀粉、乳糖、甘 露醇、微晶纖維素中的一種或幾種；粘合劑為10%羥丙甲纖維素的50%乙醇溶液、7%羥丙 甲纖維素的水溶液、7 %羥丙甲纖維素的75 %乙醇溶液、5 %羥丙甲纖維素的75 %乙醇溶液 中的一種或幾種；緩釋骨架材料為羥丙甲纖維素 K4M、羥丙甲纖維素 K100、羥丙甲纖維素 E50中的一種或幾種；吸收劑為二氧化硅、β環糊精、白陶土的一種或幾種；潤滑劑為硬脂 酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉中的一種或幾種。
[0013] 優選的，包衣材料為黏度15~45CP的乙基纖維素，增塑劑為聚乙二醇6000、檸檬 酸三乙酯或其組合，抗粘劑為滑石粉、硬脂酸鎂或其組合，著色劑為二氧化鈦、三氧化二鐵、 朽1檬黃中的一種或幾種。
[0014] 更優選的，緩釋素片中，聚氧乙烯40氫化蓖麻油與非洛地平的含量比值為2 :1或 1 :1 ;粘合劑為5%羥丙甲纖維素的75%乙醇溶液，羥丙甲纖維素在緩釋素片中質量比重為 2~4%，優選為2. 5%。
[0015] 更優選的，緩釋素片中，填充劑為微晶纖維素與乳糖的混合，微晶纖維素與乳糖的 含量比值為1 :4 ;或為微晶纖維素與甘露醇的混合，甘露醇與微晶纖維素的含量比值為3 : 2 ;或為甘露醇與預膠化淀粉的混合，甘露醇與預膠化淀粉的含量比值為4 :1。
[0016] 更優選的，緩釋素片中，吸收劑為二氧化硅或白陶土，在緩釋素片中質量比重為 2%〇
[0017] 更優選的，緩釋素片中，骨架緩釋材料為Κ4Μ或Κ100,在緩釋素片中質量比重為 10~20%，優選為15%。
[0018] 更優選的，緩釋素片中，潤滑劑為硬脂富馬酸鈉或硬脂酸鈉，在緩釋素片中質量比 重為0· 5~1 %，優選為0· 5 %。
[0019] 更優選的，緩釋層中，包衣材料為黏度45CP的乙基纖維素，增重為緩釋素片總重 的6~12 %，優選10 % ;增塑劑為檸檬酸三乙酯，抗粘劑為滑石粉或硬脂酸鎂，著色劑為檸 檬黃。
[0020] -種如權前所述的非洛地平緩釋片的制備方法，包括如下步驟：
[0021] (1)將增溶劑水浴加熱至液體，加入90%乙醇溶解后，加入非洛地平得到藥液；
[0022] (2)將填充劑、骨架緩釋材料、吸收劑加入到濕法制粒混合機，混合均勻后，加入粘 合劑、步驟（1)所得的藥液，用整粒機制粒；
[0023] (3)將步驟⑵制得的濕顆粒經沸騰床干燥，干燥控溫在35~40°C，用整粒機整 粒，加入潤滑劑；總混后，壓片，得到非洛地平素片；
[0024] (4)將包衣材料加入到80%乙醇溶液中，再加入增塑劑、抗粘劑、著色劑，配制成 緩釋層包衣液；在高效包衣機內，對步驟（3)所得的非洛地平素片進行緩釋層包衣，即得。
[0025] 本發明提供的非洛地平緩釋片，通過構建緩釋素片和包衣緩釋材料，實現雙重緩 釋，且與原研制劑生物等效，本發明的研發思路具體如下：首先，發明人經影響因素考察比 較，選擇特定的增溶劑（聚氧乙烯40氫化蓖麻油，簡稱RH40,下同）溶解于乙醇溶劑，再加 入主藥非洛地平，得到非洛地平藥液，使均勻分散；然后通過緩釋骨架技術制粒，得到的顆 粒均勻分散，確保了緩釋素片的穩定性；并在緩釋素