亞錫口腔組合物的制作方法
【專利說明】亞錫口腔組合物
[0001] 本申請是申請日為2008年11月04日、發明名稱為"亞錫口腔組合物"的中國專 利申請No. 200880115025. 9的分案申請。 發明領域
[0002] 本發明涉及包含錫（II)和鋅離子的口腔組合物。
[0003] 發明背景
[0004] 在口腔組合物中由氟化亞錫和/或其它亞錫鹽提供的錫（II)(亞錫）離子因它們 可提供多重有益效果而受到重視，所述有益效果包括抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生長和 代謝抑制、緩解齒齦炎、減緩牙周病的發展、緩解牙齒超敏、以及減少牙冠和牙根齲齒和磨 損。然而伴隨著有益效果的是一些眾所周知的問題。氟化亞錫常規應用的一個最顯著的副 作用是黃褐色的牙齒變色。這種變色源自于薄膜、牙斑和飲食組分與用有效氟化亞錫制劑 處理期間沉積在牙齒表面上的可利用亞錫的反應。有效氟化亞錫制劑使用期間典型遭遇的 第二副作用是不可取的制劑收斂性。此外，配制穩定的亞錫離子同樣呈現出挑戰，因為錫 (II)離子既傾向于氧化成錫（IV)，又趨于作為氫氧化亞錫從水溶液中沉淀出來。后者是依 賴于PH的現象，并且通常可通過在低pH下配制和/或在無水組合物中配制來避免。然而 當在二氧化硅牙齒研磨劑的存在下使用氟離子源時，由于低PH增大了氟離子與二氧化硅 反應的趨勢，因此在低PH下配制是不優選的。而在含水組合物中配制由于諸如成本和配 制靈活性的原因，因此是有利的。另一種穩定亞錫的方法是在組合物中包含螯合劑，如US 3, 282, 792、WO 96/17587、US 5, 004, 597、US 5, 213, 790 和 US 2007/0025928 中所公開的。
[0005] 在口腔組合物中包含鋅離子也是有利的。將鋅離子與亞錫離子組合可提供更廣譜 的抗微生物活性，但是鋅離子通過與用于穩定亞錫的螯合劑競爭，還使得配制難度提高。鋅 的收斂性也是熟知的，并且已發現，收斂度取決于鋅在所述組合物中的存在形式。
[0006] EP 426 213公開了包含鋅與亞錫的組合作為抗牙斑體系的口腔組合物。
[0007] WO 94/14406和WO 94/14407描述了以指定的比率配制鋅離子源（優選氧化鋅或 硝酸鋅）以及檸檬酸根和焦磷酸根離子源。WO 00/61092公開的是，可通過在3至5. 5的 PH下緩沖牙粉來增加鋅在牙粉中的生物利用率。其中的鋅由微溶性鋅化合物（尤其是檸檬 酸鋅）來提供。
[0008] WO 2007/076001公開了包含基本水不溶性鋅化合物和植酸鹽的口腔護理組合物。 其某些實例組合物包含亞錫離子。
[0009] 盡管已進行了所有上述工作，但是在將鋅配制到口腔組合物方面仍需要改進以遞 送抗牙斑功效和可接受味道的組合。
[0010] 現已發現，通過仔細選擇螯合劑含量，可在比通常所用的pH更高的pH下配制包含 氟化物、鋅和亞錫的口腔組合物，而不會損害亞錫穩定性。這提供了穩定氟化物的優點，并 且還發現可避免由鋅造成的味道問題。
[0011] 發明概沐
[0012] 本發明涉及含水口腔組合物，所述組合物包含：
[0013] a) 0.2 %至3 %的二價金屬離子，所述二價金屬離子包含：
[0014] (i)0. 1%至 1. 5%的鋅離子；
[0015] (^)0.1%至2%的錫（11)離子；和 [0016] b)氟離子源；
[0017] c)二氧化硅牙齒研磨劑；
[0018] d) -種或多種具有小于1000分子量的螯合劑，其中所述螯合劑包含小于0. 2% 的、鏈長為四或更長的直鏈多磷酸鹽；
[0019] e)包含至少20 %總水量的口部可接受的載體；
[0020] 其中所述組合物的pH為5至6. 5,所述螯合劑與所述二價金屬離子的摩爾比為至 少0. 70:1，并且至少80重量％的總鋅離子溶解于所述組合物中。
[0021] 如果存在正磷酸根離子，則正磷酸根離子與鋅離子的摩爾比小于0. 2:1。
[0022] 已發現，與具有低含量螯合劑的組合物相比，本發明的組合物可由鋅/亞錫組合 提供改善的抗微生物活性，而無明顯的味道、牙齒變色或穩定性問題。
[0023] 發明詳沐
[0024] 除非另外指明，本文中所有百分比和比率均以總組合物的重量計，并且所有的測 量均在25 °C進行。
[0025] 本發明涉及含水口腔組合物。所述含水口腔組合物可為口噴劑、漱口水或牙膏或 凝膠形式。所述組合物優選為適用于刷牙的牙膏或牙膠形式。
[0026] 本發明的口腔組合物包含0. 2 %至3 %，優選0. 3 %至2 %，更優選0. 4 %至1. 5 % 的二價金屬離子，所述二價金屬離子包括鋅和錫（II)離子。未排除其它二價金屬離子，并 且可包括例如銅（I I)，但是優選至少80 %，更優選至少90 %的所述二價金屬離子為亞錫和 鋅離子。亞錫離子與鋅離子的摩爾比優選為0.2:1至3:1，更優選為0.5:1至3:1，并且甚 至更優選為1:1至2:1。
[0027] 鋅離子
[0028] 本文口腔組合物的第一成分為鋅離子源，所述鋅離子源足以提供按所述組合物的 重量計0. 1%至1. 5%，優選0. 1%至1%，更優選0. 15%至0. 5%的鋅離子。本發明的優點 在于，通過使鋅離子基本上溶解于所述組合物中而使其易于被生物利用。然后加入到所述 組合物中的鋅離子源自身不必是水溶性的，因為當制備所述組合物時，某些螯合劑諸如檸 檬酸具有溶解鋅的能力。因此，不溶性或微溶性鋅化合物諸如氧化鋅或碳酸鋅可用作鋅源。 然而優選的鋅源是可溶性鋅源，諸如氯化鋅或硫酸鋅。更優選的鋅源是其中鋅已經與適宜 的螯合劑以鹽或其它復合物的形式組合的那些，諸如檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅和甘氨 酸鋅。尤其優選的鋅離子源是檸檬酸鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、以及它們的混合物。
[0029] 亞錫離子
[0030] 本發明口腔組合物的第二成分是亞錫離子源，所述亞錫離子源足以提供按所述組 合物的重量計〇. 1%至2%，優選0. 1%至1%，更優選0.2%至0.7%的亞錫（錫（II))離 子。當與鋅離子一起時，本發明的優點在于，雖然通過使亞錫離子基本上溶解于所述組合 物中而使其易于被生物利用，但是起始亞錫離子源并不是關鍵性的。適宜的亞錫源包括氟 化亞錫、氯化亞錫、乙酸亞錫、葡糖酸亞錫、草酸亞錫、硫酸亞錫、乳酸亞錫和酒石酸亞錫。尤 其優選的錫（II)離子源是氯化亞錫、氟化亞錫、葡糖酸亞錫、以及它們的混合物。
[0031] 氟離子
[0032] 本文高度優選的成分是氟離子源。在牙粉和其它口腔組合物中存在水溶性氟化物 是常見的，其含量足以提供可充分賦予防齲功效的氟離子濃度。本文的口腔組合物優選包 含足以提供0.01%至 0.35% (100 至 3500ppm)，優選0.03%至0.2% (300 至 2000ppm)氟離 子的氟離子源。多種產生氟離子的物質可用作本發明組合物中可溶性氟化物的來源。適宜 產生氟離子材料的實例公開在1970年10月20日授予Briner等人的美國專利3, 535, 421 和1972年7月18日授予Widder等人的美國專利3, 678, 154中。代表性的氟離子來源包 括：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟化銦、以及多種其它的來源。然而已發現，單 氟磷酸鈉可與鋅離子反應生成不溶性鹽。因此，所述氟離子源優選包含小于0. 2%，優選小 于0. 1 %的單氟磷酸鈉。優選的氟離子源是氟化亞錫和氟化鈉、以及它們的混合物。
[0033] 研磨劑
[0034] 牙齒研磨劑因其可移除表面色斑和表膜并且將牙齒拋光的能力而可用于諸如牙 膏和牙膠的口腔組合物中。牙齒