基于氧化硅的材料用于生物活性劑的改進釋放的用圖
【專利說明】基于氧化硅的材料用于生物活性劑的改進釋放的用途
[0001] 近年來有序的多孔材料作為藥物遞送系統的應用已經越來越多地被研宄。這種材 料中中孔的二氧化硅特別令人感興趣。
[0002] 使用中孔二氧化硅用于藥物遞送系統制劑的一種主要途徑是增加水溶性差的或 水不溶性活性藥物成分的溶出率。水溶性差的或不溶性活性藥物成分由于它們在胃腸液如 胃液和腸液中的低溶解性導致不完全吸收通常具有非常低的生物利用度。使用中孔二氧化 硅用于藥物遞送系統的原理是增加水溶性差的或水不溶性活性藥物成分的溶出率并藉此 改善它們的生物利用度。此外，就晶體活性藥物成分而言，中孔二氧化硅可用于產生活性藥 物成分的過飽和現象。更進一步地，中孔二氧化硅可用于穩定這種過飽和狀態使活性藥物 成分不沉淀。
[0003] 已經被廣泛地研宄的中孔材料是有序的二氧化硅如MCM-41和SBA-15。這些有序 的材料顯示其中均一尺寸的中孔有規律地排列的結構。
[0004] Zhao等首次描述了 SBA-15,是基于兩親性嵌段共聚物六邊形排列的模板程序 (procedure)的結果（D. Y. Zhao 等：Triblock copolymer syntheses of mesoporous silica with periodic 50to 300angstrom pores, Science 279(1998)548-552)〇 MCM-41 通過長鏈烷基按表面活性劑分子的模板作用獲得（J.S. Beck等：A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates, J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 10834-10843)。典型地，MCM-41 孔徑在 2 至 6nm 之間變化，而 SBA-15 在 4 至 13nm之間變化。除明確定義的中孔系統之外，SBA-15具有由微孔構成的補充孔系統（孔徑 尺寸<2mn)。這些微孔位于相鄰中孔之間的壁內且不跨過壁；因此，它們構成死端（dead end)孑匕隙（J. S. Beck等：A new family of mesoporous molecular sieves prepared with liquid-crystal templates，J. Am. Chem. Soc. 114(1992) 10834-10843)〇
[0005] Vallet-Regi等是最早探究這些材料的藥物釋放特性的研究組之一，試 圖用MCM-41作為載體延長布洛芬的釋放（M. Vallet-Regi等：A new property of MCM-41:drug delivery system，Chem. Mater. 13(2001)308-311)。藥物自中孔二氧化娃 載體中的釋放動力學依賴于若干材料特性包括孔徑尺寸（P. Horcajada等：Influence of pore size of MCM-4lmatrices on drug delivery rate, Microporous Mesoporous Mater. 68(2004) 105-109)、孔隙連通性（J. Andersson 等：Influences of material characteristics on ibuprofen drug loading and release profiles from ordered micro-and mesoporous silica matrices，Chem. Mater. 16 (2004) 4160-4167)和二氧化 娃表面的化學組成（B. Munoz 等：MCM_41organic modification as drug delivery rate regulator，Chem. Mater. 15(2003)500-503)〇
[0006] 在用疏水性基團官能化之后，有序的中孔二氧化硅還用于藥物遞送。
[0007] Doadrio等描述了與非官能化的材料相比，在用辛基甲氧基甲娃焼（C8)官能化 之后萬古霉素自SBA-15中降低的釋放動力學，自0. 890min-l/2降至0. 068min-l/2(A. L.Doadrio 等：A rational explanation of the vancomycin release from SBA_15and its derivatives by molecular modeling,Microporous Mesoporous Mater. 132 (2010) 559-566)。Doadrio 等進一步描述了用 C8 和 C18 官能化的 SBA-15 中紅霉素的釋放并觀察到釋放速度隨疏水性-CH2-部分的總數（population)的增 加而降低（A. L. Doadrio 等：functionalized of mesoporous materials with long and can change as strategy for controlling drug delivery pattern, J. Mater. Chem. 16 (2006) 462-466)。Izquierdo-Barba 等研宄了用 C8 和 C18 改性的具有 3. 6 和 5. 7nm 孔徑尺寸的有序中孔材料MCM-48和LP-Ia3d中紅霉素和布洛芬的釋放，并觀察到當材料的 表面被改性時遞送速率降低（I. Izquierdo-Barba等：Release evaluation of drugs from ordered three-dimensional silica structures, Eur J Pharm Sci 26 (2006)365-373)〇 Qu等證明了卡托普利的釋放速度隨著MCM-41的Cl硅烷化程度的增加而降低（F. Qu等： Effective controlled release of captopril by silylation of mesoporous of MCM-4 1，ChemPhysChem. 7(2006)400-406)。
[0008] Bdgershiiusen等描述了作為聚合物系統的替代方法的由具有有機基團的二 氧化硅混合凝膠（hybrid gels)構成的藥物-載體系統，其中藥物分子嵌入在有序的中孔 系統中。在由原硅酸四乙酯（TEOS)和提供甲基或丙基官能化的單體前體的溶膠-凝膠合 成的過程中將藥物潘生丁（persantin)原位摻入二氧化硅混合凝膠中。釋放實驗顯示隨著 甲基或丙基官能化的數量增加藥物釋放受到抑制（A. BSgershausen等：Drug release from self-assembled inorganic-organic hybrid gels and gated porosity detected by positron annihilation lifetime spectroscopy, Chem. Mater. 18(2006)664-672)〇 描 述了雙模二氧化硅系統為有序硅膠的替代物。然而，孔隙的建立強烈地依賴于藥物的性 質，以致該材料的合成必須單獨地適用每種藥物和使其最佳化，導致這種系統的低靈活性 (flexibility)〇
[0009] US 6207098B1公開了制備具有中孔和大孔的二氧化硅的方法及其用不同基團 包括疏水性基團C18-、C8-烷基、丁基、苯基的官能化和這種材料在色譜中的應用。US 7648761B2公開了具有中孔和大孔的二氧化硅襯里（clad)模制及其用不同聚合物包括疏 水性聚合物的包衣，其應用于色譜中。這些文獻中、或任何后者的專利中沒有任何文獻，教 導這種材料用于遞送生物活性劑的應用。
[0010] Shi等描述了中孔二氧化硅微粒（該微粒除中孔之外還含有大孔）的合成、及其 通過與十八烷基共價鍵合的官能化以及這種材料用于液相色譜應用的用途（Z. G. Shi等： Synthesis and characterization of hierarchically porous silica microspheres with penetrable macropores and tunable mesopores,Micropor. Mesopor. Mater. 116(2008)701-704。為了提供微粒中的大孔隙度將溶膠-凝膠轉變和相分離技術與 乳化法結合。Shi等沒有教導十八烷基官能化的材料用于遞送生物活性劑的應用。
[0011] 已經發現如果二氧化硅材料含有中孔和大孔且它通過提供疏水性表面性質的聚 合物的包衣被官能化，則二氧化硅材料提供用于生物活性劑改進釋放的有用工具。因此，本 發明涉及基于復合氧化硅的材料用于生物活性劑的改進釋放的用途，其中基于復合氧化硅 的材料為基本上無定形的氧化硅材料，其含大孔和中孔且其用聚合物包衣以提供疏水性表 面性質。在本申請的含義范圍內術語"包衣"將指聚合物粘附于基于氧化硅的材料上，藉此 在形成共價鍵或不形成共價鍵的情況下產生這種對基于氧化硅的材料的粘附。該基于氧化 硅的材料可通過采用下文中描述的包衣加工進行"包衣"。
[0012] 有利地這種材料
[0013] ?在其合成中不使用生物活性劑而提供，因此就其用于各種生物活性劑的改進釋 放的應用而言是靈活的；
[0014] ?可容易地通過本領域已知的適宜技術裝載生物活性劑，例如，通過其從在適宜的 溶劑中的溶液中吸附或通過濕浸漬；
[0015] ?提供較好的中孔的可進入性用于裝載生物活性劑、和由于大孔的存在而釋放生 物活性劑；
[0016] ?可以不同級別的中孔率和/或微孔率、其不同的烴部分及級別而提供，使得可提 供許多具有不同釋放特性的不同材料。
[0017] 本申請中所使用的術語"復合材料"指由兩種具有不同化學和物理性質的組成物 質制成的材料，其以層狀方式排列并在最終的結構中保持分離和獨特。在這種復合材料中 一種組成物質構成基質材料，其被另一種與基質材料相比具有不同化學和物理性質的組成 物質以層狀方式覆蓋。術語復合材料包括其中基質材料的整個表面被覆蓋的材料、以及其 中基質組成物質的表面僅被另一種組成物質部分覆蓋的材料。表面的包覆程度的變化提供 其物理性質變化的有用工具因此針對生物活性劑的特定需求來調整改良的釋放特性。
[0018] 本申請中所使用的術語"基于氧化硅的復合材料"指含有作為基質組成物質的氧 化硅材料的復合材料，其中基質組成物質被提供一層另一種材料。在適宜的基于氧化硅的 復合材料中基質組成物質的表面被不同材料覆蓋至〇· 1至10 ymol/m2、優選0· 1至4 μπιο?/ m2、更優選0. 1至3 ymol/m2的程度。
[0019] 本申請中所使用的術語"生物活性劑"指能在生物系統例如活細胞、組織、器官、和 生物（being)中激發響應的任何試劑。生物活性劑可包括天然的和/或合成的試劑。優 選地生物活性劑為治療劑，即用于疾病的治療、治愈、預防、或診斷的試劑或用于在其它方 面增強身體的或精神的健康的試劑。生物活性劑優選的實例為藥物、維生素或礦物質。就 其活性而言生物活性劑可以是例如起作用控制或預防感染或炎癥、增強細胞生長和組織再 生、控制腫瘤生長、充當鎮痛藥、促進抗細胞附著或增強骨生長連同其它功能的試劑。其它 適宜的生物活性劑可包括抗病毒劑、激素、抗體、或治療性蛋白。還有其它生物活性劑包括 前藥，其