半乳凝集素-3的半乳糖苷抑制劑及其用于治療肺纖維化的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新化合物、所述化合物作為藥物以及用于制造用于治療肺纖維化、如 哺乳動物中的特發性肺纖維化的藥物的應用。本發明還涉及包含所述新化合物的藥物組合 物。另外，本發明涉及肺部給予，特別是霧化器用于提供IPF的優化治療的用途。
【背景技術】
[0002] 特發性肺纖維化（Idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)代表巨大的全球健康負 擔。它是未知病因的慢性疾病，其中重復的急性肺損傷引起進行性纖維化，其導致肺部結構 的破壞，使肺功能惡化與隨之而來的呼吸衰竭和死亡。盡管特發性肺纖維化（IPF)是原型 的（典型的，archetypal)并且是肺纖維化的最常見的原因，但是眾多呼吸系統疾病可以發 展成肺纖維化，并且這通常表示更差的預后。從診斷到死亡的中值時間是2. 5年，并且IPF 的發病率和患病率繼續上升。它仍然是為數不多的呼吸系統疾病中的一個：對該疾病來說 沒有有效的治療方法，并且沒有可靠的生物標志物來預測疾病進展。導致肺纖維化的機制 是不清楚的，但是集中于由于仍未知的原因造成的重復的上皮損傷的異常的傷口愈合。IPF 的特點是包括成纖維細胞/肌成纖維細胞的成纖維細胞灶，該成纖維細胞/肌成纖維細胞 顯示出對纖維化細胞因子如轉化生長因子-M(TGF-M)的增強的活化反應。考慮到IPF 對目前的抗炎治療的許多情況無反應性，在成纖維細胞灶內的肌成纖維細胞代表潛在的新 的治療靶點。存在對用于治療特發性肺纖維化的藥物的巨大的未滿足的需求。
[0003] 肺纖維化的博來霉素模型是最好表征的嚙齒動物模型并且是行業標準模型。博來 霉素處理引起氧化劑介導的DNA損傷并且誘導最初的肺部炎癥，然后是2-4周內的進行性 纖維化。當在損傷的晚期階段給予時，可以評估新化合物的抗纖維化潛能。
[0004] 在早前公開的專利申請中，已由當前的一些發明人描述了半乳凝集素抑制劑，尤 其Gal-3抑制劑。這些半乳凝集素抑制劑均未在博來霉素模型中測試。現有技術半乳凝集 素抑制劑中的一些具有以下通式：
[0005]如在TO/2005/113568 中描述的：
【主權項】
1. 一種用于肺部給予的組合物，其中，所述組合物包含式（I)的化合物
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2. 根據權利要求1所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是為游離形式的雙（3-脫 氧_3_ (3_氣苯基-1H-1, 2, 3_二挫-1-基）-β -D-半乳吡喃糖基）硫燒。
3. 根據權利要求1或2所述的組合物，其中，所述式⑴的化合物是晶體形式。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中，所述肺部給予是通過霧化器進行 的。
5. 根據權利要求4所述的組合物，其中，所述設備是霧化器，所述霧化器選自超聲霧化 器或噴射式霧化器。
6. 根據權利要求4或5所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是在溶液中。
7. 根據權利要求4或5所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是在懸浮液如納米懸 浮液中。
8. 根據權利要求4或5所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是脂質體制劑。
9. 根據權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中，所述肺部給予是通過干粉吸入器 進行的。
10. 根據權利要求9所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物作為納米粒子存在。
11. 根據權利要求9所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是脂質體制劑。
12. 根據權利要求1-3中任一項所述的組合物，其中，所述肺部給予是通過加壓計量吸 入器進行的。
13. 根據權利要求12所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是在溶液中。
14. 根據權利要求12所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物是在懸浮液如納米懸浮 液中。
15. 根據權利要求1-14中任一項所述的組合物，用于在治療肺纖維化的方法中使用。
16. 根據權利要求15所述的組合物，其中，所述肺纖維化是IPF。
17. 根據權利要求1-5、7-16中任一項所述的組合物，其中，所述式（I)的化合物以合適 的粒徑存在，所述合適的粒徑選自具有0. 1 μ m和20 μ m之間的平均質量空氣動力學直徑， 如0·5μL?和ΙΟμL?之間、如ΙμL?和5μL?之間的MMAD的顆粒。
18. 根據權利要求1-17中任一項所述的組合物，其中，所述組合物是藥物組合物。
19. 根據權利要求18所述的組合物，包含藥學上可接受的添加劑。
20. -種用于肺部給予的設備，包含權利要求1-19中任一項所述的組合物。
21. 根據權利要求20所述的設備，其中，所述設備是霧化器或干粉吸入器。
22. 根據權利要求21所述的設備，其中，所述設備是霧化器，所述霧化器選自超聲霧化 器或噴射式霧化器。
【專利摘要】本發明涉及用于肺部給予的通式(I)的化合物。式(I)的化合物適于治療肺纖維化，如哺乳動物中的特發性肺纖維化。此外，本發明涉及用于治療肺纖維化如人類受試者中的特發性肺纖維化的方法。
【IPC分類】A61M15-00, A61K31-7056, A61M11-00, A61P11-00, A61K9-00, A61K31-70
【公開號】CN104755088
【申請號】CN201380057194
【發明人】烏爾夫·尼爾松, 哈康·萊弗勒, 尼爾·亨德森, 塔里克·塞蒂, 艾利森·麥金農
【申請人】格萊克特生物技術公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年10月30日
【公告號】CA2884802A1, EP2914269A1