專利名稱：新的6－脫氧紅霉素衍生物、其制備方法以及作為藥物的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的6-脫氧紅霉素衍生物、其制備方法以及作為藥物的應用。
本發明的目的是式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽 其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任選被取代的芳基或雜芳基，-W表示氫原子或鹵原子，-Z表示氫原子或酸的殘基。
可以提及的酸加成鹽是與下列酸形成的鹽乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸以及特別是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
芳基優選苯基或萘基。
取代的或非雜環基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基，例如4-(3-吡啶基)、1H-咪唑基、噻二唑基、吡唑基或異吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，還有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
這些芳基可以含有一個或多個選自下列一組的基團羥基、鹵原子、NO2、C≡N、烷基、鏈烯基或炔基、O-烷基、O-鏈烯基或O-鏈炔基、S-烷基、S-鏈烯基或S-炔基和N-烷基、N-鏈烯基或N-炔基，這些烷基、鏈烯基或炔基含有多達12個碳原子并且任選地被一個或多個鹵原子取代，下式基團 其中Ra和Rb相同或不同，它們表示氫原子或含有多達12個碳原子的烷基，下式基團 其中R3表示含有多達12個碳原子的烷基、或者任選取代的芳基或雜芳基、芳基、O-羧基芳基或S-羧基芳基或芳基、含有一個或多個雜原子、任選被一個或多個下述取代基取代的5或6元O-雜環芳基或S-雜環芳基。
其中可以提及的優選的雜環是下列雜環基以及在EP 487411、596802、676409和680967中給出的雜環基 這些優選的雜環基可以被一個或多個官能團取代。
Hal優選表示氟、氯或溴原子。
在優選的本發明化合物中，可以提及的是其中Z表示氫原子、其中W表示氫原子、其中X表示CH2、其中Y表示(CH2)3或(CH2)4、并且尤其是其中Ar表示下列結構的那些化合物 本發明一個非常具體的目的是實施例2的產物。
通式(I)的產物對格蘭氏陽性菌例如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌具有非常好的抗生活性。
因此，本發明化合物可用作治療細菌敏感性感染的藥物，特別是葡萄球菌感染例如葡萄球菌敗血病、面部或皮膚噁性葡萄球菌感染、膿性皮炎、膿毒性或化膿性創傷、癤、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡，葡萄球菌感染例如原發性或流感后急性咽峽炎、支氣管肺炎、肺化膿，鏈球菌感染例如急性咽峽炎、耳炎、竇炎、猩紅熱，肺炎雙球菌例如肺炎、支氣管炎、波狀熱、白喉、淋病雙球菌感染。
本發明產物還具有抗細菌引起感染的活性，所述細菌是例如流感嗜血菌、立克次氏體屬、肺炎枝原體、衣原體屬、軍團菌屬、尿枝原體、弓形體屬，或具抗分支桿菌屬的細菌引起感染的活性。
因此，本發明的目的還包括如上定義的式(I)產物及其與可藥用無機酸或有機酸的加成鹽，作為藥物，特別是抗生藥物。
本發明更具體的目的是各實施例的產物及其可藥用鹽，作為藥物，特別是抗生藥物。
本發明的目的還包括藥物組合物，其中含有至少一種如上定義的藥物作為活性成分。
這些組合物可以經口腔、直腸、腸胃道外途徑，或者經局部途徑、局部施用到皮膚和粘膜上，但是優選的給藥途徑是口腔。
這些組合物可以是固態或液態的，并且可以以常用于人用藥的藥物形式存在，例如裸片或糖衣片、明膠膠囊、顆粒、栓劑、可注射制劑、油膏、軟膏、凝膠；這些組合物可以按照常用的方法制備。可以將活性成分與常用于這些藥物組合物的賦形劑混合在一起，所述賦形劑是例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、含水或非水賦形劑、動物或植物來源的脂肪物質、石蠟衍生物、二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
這些組合物還可以呈粉末形式，這些粉末用于即時溶解在合適的載體例如不致熱的無菌水中。
給藥劑量根據所治療的疾患、接受治療的患者、給藥途徑和所用的產物變化。對于實施例2的產品，成人可以例如每天口服50-300mg。
本發明的目的還包括制備方法，其特征在于在含水介質中使式(II)化合物與二脫氧甲基已糖水解劑作用， 得到式(III)化合物， 用阻斷劑與式(III)化合物的2′位羥基官能團作用，得到式(IV)化合物 其中OM表示被保護的羥基，用氧化劑使式(IV)化合物的3位羥基作用，得到式(V)化合物 然后，根據需要，釋放出2′位的羥基，得到式(VI)化合物 然后，根據需要，將式(V)或(VI)化合物中任何一個與能夠在11、12位產生雙鍵的試劑反應，得到式(VII)化合物 其中OM′表示游離的或被保護的羥基，將式(VII)化合物與羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物 式(VIII)化合物與其中Y、X和Ar如上所定義的式ArYXNH2化合物作用，得到相應的式(IA)化合物 其中W表示氫原子，根據需要，將式(IA)化合物與鹵化試劑作用，得到其中W表示鹵原子的式(IB)化合物， 然后，根據需要釋放出2′位的羥基和/或根據需要將該化合物與酸作用，形成鹽。
用作本發明方法原料的式(II)化合物是已知產物，描述于EP0216169、EP 41355和EP 0180415的實施例中。-使用鹽酸水溶液或者在甲醇中進行二脫氧甲基已糖水解。-用酸或酸的功能衍生物例如酸酐、酰鹵或硅衍生物阻斷2′位的水解。-在二甲基亞砜DMSO存在下、用二酰亞胺(diimide)使3位羥基氧化。-通過與CDI和DBU反應，首先將式(V)或(VI)產物的11、12位轉化為碳酸鹽，然后在30℃±5℃攪拌，轉化為產物(VII)。-在溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺或者還有四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亞砜中，將化合物(VIII)與ArYXNH2反應。-用甲醇或鹽酸水溶液使2′位酯官能團水解。-采用標準方法，用酸成鹽。-使用下式化合物，可以進行2位的鹵化，例如氟化 在該方法中所用的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是新的，并且其本身也是本發明的目的。
下列實施例用于說明、而非限制本發明。實施例13-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基(ribo-hexopyranosyl))-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]-6，11，12-三脫氧-紅霉素和(10S)3-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]-6，11，12-三脫氧-紅霉素步驟A6-脫氧-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-紅霉素將100ml去離子水、50ml鹽酸標準溶液和9.58g的6，12-二脫氧-紅霉素和3″-O-脫甲基-6，12-二脫氧-紅霉素的混合物在室溫攪拌3小時。
用乙酸乙酯萃取并用水洗滌后，收集水相，并在10℃將其倒入氫氧化銨溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過濾并濃縮。所得產物經硅膠色譜純化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物(95-5-0.5)洗脫。回收Rf＝0.4的餾分。由此得到0.246g所需產物。步驟B6-脫氧-3-O-脫(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-紅霉素的2′-乙酸鹽將18ml乙酸乙酯、0.42ml乙酸酐和1.755g步驟A產物的溶液在室溫攪拌1小時45分鐘。將反應物倒入水中，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至9/10，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥，過濾并濃縮。由此得到1.826g所需產物。步驟C6-脫氧-3-O-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-紅霉素的2′-乙酸鹽在室溫，向含有55ml二氯甲烷和3.5ml DMSO的溶液中加入3.45g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽。在室溫攪拌反應物25分鐘。然后加入1.82g前一步驟的產物，之后再攪拌15分鐘。冷卻至15℃后，加入在25ml二氯甲烷中的3.47g三氟乙酸吡啶。攪拌30分鐘，然后經硅膠色譜純化，用丙基醚/異丙醇/TEA混合物(8-1-1)洗脫。(Rf＝0.38)。用在乙酸乙酯中的氫氧化銨洗滌并干燥后，得到156mg所需產物。步驟D6-脫氧-3-O-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-紅霉素將含有0.5ml甲醇和61mg步驟C產物的溶液在5℃攪拌40小時。使反應物恢復到室溫，然后在室溫攪拌8小時，并蒸發溶劑。所得產物經硅膠色譜純化，用CH2Cl2/異丙醇/NH4OH(94-4-0.5)洗脫。得到14mg所需產物。步驟E6-脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-紅霉素的環狀2′-乙酸鹽和11，12-碳酸鹽以及10，11-二脫氫-6，11-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-紅霉素的2′-乙酸鹽將3.5ml乙酸乙酯、0.346g步驟C產物、9μl DBU、0.127g 1，1′-羰基二咪唑的溶液在室溫攪拌5小時。在30℃攪拌15小時，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過濾并濃縮，得到0.301g產物。該產物經硅膠色譜純化，用二氯甲烷、異丙醇、氫氧化銨混合物(95-5-0.5)洗脫。CCM監測表明餾分是同質的。將該產物濃縮，溶于乙酸乙酯中，干燥，過濾并濃縮。得到0.162g所需產物。步驟F10，11-二脫氫-6，11-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-紅霉素的2′-乙酸鹽和12-[(1H-咪唑-1-基)甲酸鹽]將含有2ml THF、0.155g前一步驟的產物、6μl DBU和0.064g1，1′-羰基二咪唑的溶液在0℃攪拌3小時。然后在10℃攪拌15小時，之后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過濾并濃縮。由此得到所需產物。步驟G3-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]-6，11，12-三脫氧-紅霉素(產物A)和(10S)3-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]-6，11，12-三脫氧-紅霉素(產物B)將含有1.5ml乙腈、0.15ml水、0.17g前一步驟的產物和0.199g 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺在60℃攪拌4小時。將反應物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過濾并濃縮。得到0.184g產物，將該產物倒入2ml甲醇和25μl DBU溶液中。在室溫攪拌16小時，然后蒸發甲醇，經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物(93-7-0.5)洗脫。收集Rf＝0.38的餾分，用在乙酸乙酯中的氫氧化銨洗滌，并用硫酸鎂干燥，得到37mg產物A。還收集Rf＝0.36的餾分，再經硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨混合物(93-7-1)洗脫，然后用二氯甲烷、異丙醇、氫氧化銨混合物(9-1-0.5)洗脫，并濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷中，干燥，過濾并濃縮。得到13mg產物B。藥物組合物的實施例制備含有以下成分的片劑實施例1的產物 150mg賦形劑 適量至 1g賦形劑具體的是淀粉，滑石，硬脂酸鎂。
也用成鹽產物制備可感染溶液。
本發明產物的藥學研究A-在液體基質中的稀釋液方法準備一系列其中含有同樣量無菌營養培養基的試管。向每只試管中加入增加量的試驗產物，然后向每只試管中接種細菌菌株。在加熱室中、于37℃孵育24小時后，通過透照對生長抑制進行評價，測出最小抑制濃度(C.M.I.)，以微克/厘米3表示。
用實施例的產物得到以下結果(24小時后讀數)
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽 其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任選被取代的芳基或雜芳基，-W表示氫原子或鹵原子，-Z表示氫原子或酸的基團。
2.權利要求1的式(I)化合物，其中Z表示氫原子。
3.權利要求1和2中任何一項的式(I)化合物，其中W表示氫原子。
4.權利要求1、2和3中任何一項的式(I)化合物，其中X表示CH2。
5.權利要求1-4中任何一項的式(I)化合物，其中Y表示(CH2)3或(CH2)4。
6.權利要求1-5中任何一項的式(I)化合物，其中Ar表示下式基團
7.作為權利要求1所定義的新化學產物的3-脫-[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]-6，11，12-三脫氧-紅霉素。
8.作為藥物的權利要求1-6中任何一項的化合物及其可藥用鹽。
9.作為藥物的權利要求7的化合物及其可藥用鹽。
10.藥物組合物，含有至少一種權利要求8或9的藥物作為藥物。
11.權利要求1-7中任何一項定義的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，在含水介質中使式(II)化合物與二脫氧甲基己糖水解劑作用， 得到式(III)化合物， 用阻斷劑與式(III)化合物的2′位羥基官能團作用，得到式(IV)化合物 其中OM表示被保護的羥基，用氧化劑使式(IV)化合物的3位羥基作用，得到式(V)化合物 然后，根據需要，釋放出2′位的羥基，得到式(VI)化合物 然后，根據需要，將式(V)或(VI)化合物中任何一個與能夠在11、12位產生雙鍵的試劑作用，得到式(VII)化合物 其中OM′表示游離的或被保護的羥基，將式(VII)化合物與羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物 式(VIII)化合物與其中Y、X和Ar如權利要求1所定義的式ArYXNH2化合物作用，得到相應的式(IA)化合物 其中W表示氫原子，根據需要，將式(IA)化合物與鹵化試劑作用，得到其中W表示鹵原子的式(IB)化合物， 然后，根據需要釋放出2′位的羥基和/或根據需要將該化合物與酸作用，形成鹽。
12.作為新化學產物的權利要求11中所定義的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽,其中:X表示(NH)a、CH
文檔編號A61P31/04GK1359386SQ9980893
公開日2002年7月17日 申請日期1999年7月20日 優先權日1998年7月21日
發明者J.－M.奧格爾, A.德尼斯 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司