專利名稱：取代4－苯基－4－氰基環乙烷羧酸的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷羧酸和其類似物的中間體和合成路線。該酸及其類似物選擇性地抑制磷酸二酯酶同功酶IV(命名的)(下文稱PDE IV)中的催化位點，因此該酸用于治療多種可通過影響PDE IV酶及其亞型緩解的疾病。
背景技術：
支氣管哮喘是一種復雜的多因素性疾病，其特征在于氣道的可逆性狹窄和呼吸道對外部刺激的高反應性。
由于多種介導物在該病的發展中起著作用，使得人們難于識別新的哮喘治療藥物。因此，消除一種介導物的作用將會對所有主要的支氣管哮喘成因起明顯作用是看似不可能的。“介導物接進”的另一種含義是相應于疾病病理生理學調節細胞反應活性。
一種途徑是通過提高cAMP(環3’，5’-一磷酸腺苷)的水平。據顯示，環AMP是介導對多種激素、神經遞質和藥物的生物應答的第二信使；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th InternationalCongress Excerpta Medica，17-29，1973]。當適宜的拮抗劑與特異性細胞表面受體結合時，腺苷酸環化酶被激活，Mg+2-AIP被加速轉化為cAMP。
環AMP調節大多數，但不是全部的對外源性(變應性)哮喘的病理生理學產生作用的細胞活性。因此cAMP水平的提高將產生有益作用，包括1)氣道平滑肌松弛，2)抑制肥大細胞介導物的釋放，3)抑制中性細胞脫粒，4)抑制嗜堿細胞脫粒和5)抑制單核細胞和巨噬細胞的活化。因此，激活腺苷酸環化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物將有效抑制氣道平滑肌和各種炎癥細胞的不適當活化。cAMP失活的主要細胞機制是3’-磷酸二酯鍵被一種或多種稱為環核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的一族的同功酶水解。
據示，一種環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶PDE IV對氣道平滑肌和炎癥細胞中的cAMP斷裂起作用。[Torphy，“磷酸二酯酶同功酶新的抗哮喘藥物的潛在靶位”，《哮喘新藥》(New Drugs for Asthma)，Barnes編輯，IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明對該酶的抑制作用不僅使氣道平滑肌松弛，還抑制肥大細胞、嗜堿細胞和中性細胞的脫粒，并且還抑制單核細胞和中性細胞的活化。此外，在體內，當靶細胞的核苷酸環化酶活性由于適宜的激素或內分泌物提高時，將顯著增強PDE IV抑制劑的有益作用。這樣，PDE IV抑制劑將對哮喘性肺有效，哮喘性肺中的前列腺素E2和前列腺環素(腺苷酸環化酶的活化劑)水平是升高的。這類化合物將提供獨特的藥物治療手段以治療支氣管哮喘，與目前市場上的藥物相比，它們具有明顯的治療優越性。
本發明的方法和中間體提供了制備某些4-取代-4-(3，4-二取代苯基)環己烷羧酸的手段，它們用于治療哮喘和其他可通過影響PDE IV酶及其亞型緩解的疾病。在1996年9月3日出版的美國專利5552483中全面描述了特別令人感興趣的終產物。其中公開的對于理解本發明和實踐本發明所必需的信息和內容全部引入本文以供參考。
發明概述本發明涉及制備式I化合物的方法，
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可任選被一個或多個鹵素取代；m是0至2；n是1至4；r是0至6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或包含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中的環烷基和雜環基部分可任選地被1至3個甲基或一個乙基取代；條件是a)當R6是羥基時，則m是2；或者b)當R6是羥基時，則r是2至6；或者c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則m是1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1至6；或者e)當n是1并且m是0時，則-(CR4R5)nO(C3R4R5)m中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NH2或甲酰胺；X2是O或NR8；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2獨立地選自可任選地被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、可任選地被R8’取代的環丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；R8是氫或可任選地被一至三個氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氫或可任選地被一至三個氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；R’和R”獨立地選自氫或-C(O)OX，其中X是氫或者金屬或銨陽離子；該方法包括a)將I(a)族或II(a)族金屬鹵化物與一種無質子偶極酰胺基溶劑和水和式A或B的化合物混合，
式A和B中，R1、R3、X2和X具有式(I)中相同含義；b)將所述混合物在至少60℃加熱數小時，該加熱可任選在惰性氣氛下進行；c)往所述混合物中加入強堿沉淀出式(I)混合物；d)從所述沉淀中除去酰氨基溶劑和水，并任選地1)進一步純化沉淀，或2)使沉淀酸化，獲得游離酸。
發明具體方案本發明的方法涉及某些4-取代-4-(3，4-二取代苯基)環己烷羧酸的合成。通過I(a)族或II(b)族鹽中間體使氰基環氧化物轉化為所需的相應酸。
采用該方法制備的化合物是PDE IV抑制劑。它們用于治療1996年9月3日公開的美國專利5552438中描述的多種疾病。
可采用該方法制備的優選化合物是下列所有命名的分子式化合物中，優選的R1取代基是CH2-環丙基、CH2-C5 -6環烷基、未取代的或被OH取代的C4-6環烷基、C7-11多環烷基、(3-或4-環戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、芐基或者未取代的或被一個或多個氟取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
式(I)或(II)中，優選的X基團是那些其中X是YR2并且Y是氧的基團。式(I)中，優選的X2基團是那些其中X2是氧的基團。優選的R2基團是未取代的或被一個或多個鹵素取代的C1-2烷基。鹵原子優選是氟和氯，更優選是氟。更優選的R2基團是甲基或氟取代的烷基，尤其是C1-2烷基，例如-CF3、-CHF2或-CH2CHF2。最優選的是-CHF2和-CH3。
最優選的是那些化合物，其中R1是-CH2-環丙基、環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；R2是CF2H或甲基；且R3是CN的化合物。
這些化合物的鋰鹽表示一小類優選的化合物。特別是4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸的鋰鹽，即4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰代表了一種優選的方案。特別地，化合物順式4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰是最優選的。
羧酸鹽是這樣制備的用I(a)族或II(a)族金屬鹵化物開環環氧化物，得到酰腈，在水的存在下將酰腈水解為酸。用酰腈制備酸的一個問題是當酰腈形成羧酸鹽時，產生氫氰酸(HCN)。要求采用成本-效率合理的手段除去該HCN。本發明的特點在于可更有效地除去HCN。本發明人發現，如果反應在含水的無質子偶極酰胺基溶劑中進行，當加入強堿時，氰化物鹽形成并保留在溶液中，在溶液同時形成羧酸鹽沉淀。如此收集沉淀并除去溶劑，也即意味著從鏈烷酸鹽沉淀中除去了大部分或基本上所有的氰化物鹽。這避免了不得不進行額外的純化步驟，例如氧化HCN。
本發明中使用的I(a)或II(a)族金屬鹵化物是任何堿金屬或堿土金屬，即鋰、鈉、鉀、銣、銫或鈁；和鈹、鎂、鈣、鍶、鋇或鐳的鹵化物。優選的金屬是鋰和鎂。鹵化物包括氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。優選的鹵化物是溴化物。優選鋰和鎂的鹵化物。溴化鋰和溴化鎂是最優選的。尤其優選溴化鋰。
關于酰胺基溶劑，可列舉二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。DMF是最優選的。除酰胺基溶劑外，還可使用第二種溶劑。例如乙腈被成功地用于下述反應中。通常將水加到反應罐中，就地水解酰腈，得到鏈烷酸。本發明的另一個優選方案是使用水可混溶的無質子偶極溶劑。DMF、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮符合該要求。雖然在反應介質中必需有水，但水的量可以相差很大。甚至當存在較小量的水時，反應仍能進行。在反應容器中，優選存在占容器中任何液體和固體總量的至少0.1％(w/w)的水。更優選的水量至少為約1％w/w，最優選為約1-5％w/w。雖然沒有對所有可能的水和酰胺基溶劑的混合溶劑系統進行試驗，但獲知該反應可在存在20％(w/w)水時進行。因此，認為可使用更高百分比的水。本領域從業者可獲知有機溶劑與水的最佳比例。使用任何量的水與酰胺基溶劑混合均被認為是在本發明的范圍內。
反應可在高于約60℃的任何溫度下進行。由于可以使用多種酰氨基溶劑和水的混合溶劑，因此將溫度限制在一個確定的上限是不切合實際的，因為溫度隨選擇的溶劑和選定溶劑的比例不同而不同。
I(a)或II(a)族金屬鹵化物開環環氧化物，得到酰腈。酰腈在水的存在下被水解為酸。通過往反應容器中加入約2當量或更多的強堿可形成不溶性的羧鹽，而不是分離游離酸。該堿形成兩種鹽，一種環己烷羧酸的鹽和一種HCN的鹽，HCN是在酰腈基的水解中釋放出來的。產生的金屬氰化物溶于溶劑，而鏈烷酸的鹽從溶液中沉淀出來。這樣可通過簡單除去溶劑將鏈烷酸與氰化物鹽分離。本發明可使用少于2當量的堿進行，但這有可能導致鏈烷酸損失，因此這部分鏈烷酸不會從溶液中沉淀出來，從經濟觀點上講，這是不利的。未反應的HCN可能污染從溶液中沉淀出來的鏈烷酸。因此，優選的方案是使用2當量或更多當量的鏈烷酸。
本發明的強堿是可與氰離子形成鹽的任何離子。可使用任何強至足以形成這類鹽的堿；氰化物鹽的形成是在確認該步驟中是否使用特定堿的兩個標準中更具決定性。無機氫氧化物是優選的。例如，可使用氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀。也可使用銨鹽，例如四烷基銨氫氧化物或氫氧化銨。氫氧化鋰是優選的，因為氰化鋰鹽高度溶于含水的無質子偶極酰胺基溶劑，這樣當除去酰胺基溶劑時，可更有效和完全地從酸鹽中除去氰離子。氰化鋰較氰化鈉或氰化鉀更易溶于DMF中。因此在成鹽步驟中，用鋰作為強堿中的陽離子是更有利的。
本發明的優選方案是將溶劑裝入反應容器中，加入溴化鋰，然后加入環氧化物。一旦反應基本上完成，加入兩當量或更多當量的氫氧化鋰水溶液，將環己烷羧酸鹽從沉淀中過濾出來，棄去溶劑。如果需要，環己烷羧酸的鋰鹽可進一步純化除殘留的雜質如氰化物鹽，或者通過將該鹽溶解或懸浮于溶劑中并使其酸化轉化為游離酸。
該方法的代表性反應路線如圖I和圖II所示。這些圖用具體的實例表示來說明本發明的一般方法。


圖1
圖11說明本發明可采用的第二種非常相似的條件。該圖的流程與圖1概括的流程相同，但某些步驟的一些條件有所變化。
圖11
圖I描述的化學反應記載于登記號為USSN 60/061613(1997年2月12日)的共同未結案的美國申請和特別指定美國的申請號為PCT/US98/02749、公開號為WO 98/34584的PCT申請。這些申請均被引入本文中以供參考，它們尤其與第1-7步的化學反應有關。
圖II的化學反應記載于1998年8月26日遞交的申請號為PCT/EP98/05504的PCT申請，該申請特別指定美國為指定國。該申請的全部公開內容引入本文以供參考。下面具體描述圖II的化學反應。
圖I和II中化學反應的一般描述如下在約125℃下，將環戊基氯、異香草醛和碳酸鉀在二甲基甲酰胺中的混合物攪拌直至認為完全形成了環戊氧基產物(約2小時)。將該混合物冷卻到20-25℃，將固體(氯化鉀和碳酸氫鉀)離心除去并用甲醇洗滌后棄去。將二甲基甲酰胺母液和甲醇洗滌液合并用于下步。
將環戊氧基化合物在二甲基甲酰胺和甲醇中的溶液冷卻到約0℃并用硼氫化鈉處理(約1.5小時)。使溫度保持在低于5℃。將該混合物在0-10℃攪拌30分鐘，然后在25-30℃攪拌直至認為還原反應完全(約1小時)。加入乙酸50％以消耗過量硼氫化物，真空蒸餾除去二甲基甲酰胺和甲醇。將混合物冷卻至20-25℃后，分配到水和甲苯中。含醇的甲苯相用軟化水洗滌，通過過濾器后用于下步反應。
在15-25℃下，醇的甲苯溶液用濃鹽酸(最低36％)處理。將含氯化合物的有機相分離并用碳酸氫鈉處理以中和痕量鹽酸。過濾除去固體(氯化鈉、碳酸氫鈉)。
氯化物的溶液經真空蒸餾濃縮。冷卻至約20℃后，加入軟化水、四丁基溴化銨和氰化鈉。該混合物加熱至80℃后，在該溫度下攪拌直至認為氰化反應進行完全(約2小時)。
將混合物冷卻到低于60℃后，將其分配到水和甲苯中。在30-25℃下，將含氰基化合物的甲苯相用軟化水洗滌，真空蒸餾至最小體積，往其中加入乙腈。該產物的乙腈溶液可直接用于下步。
制備丙烯酸甲酯的乙腈溶液和氫氧化四烴銨(TritonB)和乙腈的溶液。在低于25℃下，將約16.6％的丙烯酸甲酯溶液加到氰基化合物溶液中。加入約12.5％的氫氧化四烴銨溶液，該混合物再攪拌數分鐘后，冷卻至低于25℃。按該添加順序重復三次以上，再分兩批加入最后33％的丙烯酸甲酯溶液和最后50％的氫氧化四烴銨溶液。將反應混合物在20-25℃下攪拌直至認為反應完全(約2-3小時)。真空蒸餾至最小體積除去乙腈。在50℃下，將該混合物分配到環己烷/甲苯和水中。在約0℃下，使含庚二酸酯的環己烷/甲苯相陳化約1小時。
將產物離心分離并用冷(低于0℃)環己烷/甲苯洗滌。在最高50℃下，使濕的濾餅真空干燥，得到近白色至米色粉末狀的庚二酸酯。
將29％甲醇鈉的甲醇溶液一次性地加入庚二酸酯的二噁烷溶液中。將該混合物加熱至約75℃(回流)并使其在該溫度下保持直至2-甲氧羰基環己烷-1-酮全部形成(約1小時)。蒸餾掉大部分甲醇后，用二噁烷代替甲醇。往該混合物中加入碳酸氫鈉和軟化水，加熱至回流(約85-88℃)并使混合物在該溫度下保持直至環己烷-1-酮全部形成(約10小時)。
將混合物冷卻至低于60℃后，加入濃鹽酸溶液使pH由高于10降至7.5。
真空蒸餾除去大部分二噁烷和甲醇。之后，在約70℃下，將該混合物分配到環己烷/甲苯和水中。在約70℃下，含酮的有機相用軟化水洗滌兩次。
將產物溶液冷卻至10℃并在9-11℃下陳化約1小時。將產物過濾分離并用冷的(10℃)環己烷/甲苯洗滌，在不超過50℃下，將濕濾餅真空干燥，得到近白色粉末狀的酮。
在無機堿和催化量芐基三乙基氯化銨(BTEAC)的存在下，用氯代乙腈處理酮可由酮制備二腈(dicarbonitrile)。在低溫下，例如約0℃左右，將酮和稍稍過量的氯乙腈在適宜溶劑，如THF中的混合液加到強堿(氫氧化鉀水溶液)和BTEAC及水混溶性溶劑，如四氫呋喃中的混合物中。在反應期間(通常為約1小時)，使反應保持在該溫度下進行。分離產物，或以粗品油形式使用該產物。
用I(a)或II(a)族金屬鹵化物將二腈轉化為環己烷甲酸。該反應如下進行往容器中加入溶劑，在此可列舉DMF、乙腈和水以及I(a)或II(a)族金屬鹵化物(優選約1.5當量)，例如LiBr；將惰性氣體通入該容器；加入二腈A或B或者A和B的混合物；將容器和其中內容物在約100℃加熱數小時，例如8小時。反應物用DMF和任選的水稀釋。加入氫氧化鋰水溶液(約50％摩爾過量是優選的)。懸浮液形成。在稍稍升高的溫度下(40-80℃)攪拌約1小時左右。用常規方法回收鋰鹽。
例如，通過將鋰鹽懸浮在有機溶劑，如乙酸乙酯中，用無機酸的水溶液處理該懸浮液來制備酸。然后除去有機溶劑，洗滌并濃縮。用常規方法分離產物。
用下列實施例來說明、而不是限制本發明的具體方案。本發明者保留所附權利要求書中闡明的范圍。
實施例13-環戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制備在120-125℃下，將環戊基氯(8.48g，0.08mol)、異香草醛(6.12g，0.04mol)和碳酸鉀(1.1g，0.08mol)在二甲基甲酰胺(4.04g)中的混合物在反應器(100ml)中攪拌1.5小時。取樣以鑒定批量轉化情況。結果(GC)0.5面積％異香草醛(目標≤1.0面積％)。將該混合物冷卻到20℃并過濾除去固體(碳酸氫鉀、氯化鉀)。濕濾餅用甲醇洗滌。
實施例23-環戊氧基-4-甲氧基芐醇的制備將實施例1得到的二甲基甲酰胺母液和甲醇洗滌液合并并轉移到清潔的反應器中。再加入甲醇(8.52g)并使該批物料冷卻到0℃。在溫度保持在4-9℃下，用1小時10分鐘以上少量多次地加入硼氫化鈉(0.49g，0.0129mol)。將反應物在7.2-10℃攪拌30分鐘，然后加熱至25℃。在25-31℃攪拌110分鐘后，取樣并進行分析(GC)，認為反應已經完全。往反應器中加入乙酸50％(1.80g)以消耗剩余的硼氫化鈉。操作中將溫度保持在24-25℃。真空蒸餾除去二甲基甲酰胺和甲醇(蒸餾終點58℃，6毫巴).冷卻至20-25℃后，將混合物分配到水(3.13g)和甲苯(28.07g)中。甲苯相(含標題化合物)用軟化水(2.65g)洗滌。
實施例34-氯甲基-2-環戊氧基-1-甲氧基苯的制備將實施例2的甲苯溶液冷卻到20℃，加入濃鹽酸(37.5％；9.80g)，期間使溫度保持在20-22.7℃。添加完40分鐘后取樣并進行分析(GC)，認為反應已經完全。進行相分離并棄去下部的水相。往反應器中加入碳酸氫鈉(1.20g)以中和剩余鹽酸。攪拌15分鐘后，將混合物冷卻到23℃，過濾除去固體(碳酸氫鈉、氯化鈉)。真空蒸餾(蒸餾終點28℃，7毫巴)除去部分甲苯(17.07g)。
實施例44-氰甲基-2-環戊氧基-1-甲氧基苯的制備將實施例3得到的溶液冷卻至低于25℃，加入四丁基溴化銨(0.205g，0.63mol)、軟化水(2.775g)和氰化鈉(1.976g，0.039mol)，并將該混合物加熱到80℃，然后在78.1-80.4℃攪拌1小時50分鐘。取樣以證實反應物的轉化。
加入甲苯(5.841g)和軟化水(8.76g)，進行相分離(在約54℃)并棄去下部水相。甲苯相(含產物)用軟化水(13.32g)洗滌。真空蒸餾(蒸餾終點55℃，1毫巴)除去甲苯。
實施例54-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)庚二酸二甲酯的制備在室溫下，將實施例4制備的氰甲基化合物(純度85.4％的9.05g；純度100％的7.73g；0.0334mol)加到反應器(0.5L)中。將乙腈(28.56g)和軟化水(0.07g)加到該反應器中。制備丙烯酸甲酯(6.88g，0.029mol)的乙腈(4.02g)溶液和甲醇Triton B(40.2％，50.94g，2.269molTriton B)的乙腈(4.06g)溶液。在20℃下，加入第一批約16.6％的丙烯酸甲酯溶液(1.81g)。然后加入第一批約12.5％的Triton B溶液(0.63kg)。添加后的溫度為31℃。在28℃下，加入第二批約16.6％的丙烯酸甲酯溶液(1.82g)。然后加入第二批約12.5％的Triton B溶液(0.63g)。添加后的反應物溫度為36℃。在35℃下，加入第三批約16.6％的丙烯酸甲酯溶液(1.81g)。然后加入第三批約12.5％的Triton B溶液(0.62g)。添加后的反應物溫度為32℃。在32℃下，加入第四批約16.6％的丙烯酸甲酯溶液(1.81g)。然后加入約12.5％的Triton B溶液(0.63g)。添加后的反應物溫度為36℃。在34℃下，加入第五批約33.2％的丙烯酸甲酯溶液(3.64g)。然后加入第五批約25％的Triton B溶液(1.25g)。添加后的反應物溫度為38℃。然后加入最后一批約25％的Triton B溶液(1.25g)。添加后的反應物溫度為36℃。將反應混合物在20-25℃攪拌1.5小時。真空蒸餾(蒸餾終點59℃，20毫巴)除去乙腈。然后將該混合物分配到環己烷/甲苯(1145.9/254.6g)和水(559.8g)中。在50-52℃下，環己烷/甲苯相(含產物)用軟化水(559.8g)洗滌。為使標題產物結晶，用50分鐘使產物溶液冷卻到0℃。然后接種庚二酸酯晶種并在-1-1℃陳化1小時。濾出庚二酸酯，用環己烷/甲苯(6.51g/1.44g)洗滌并用常規方法回收。
實施例64-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-酮的制備將實施例5制備的庚二酸酯(76.52g，1.8112mol)加到反應器(100ml)中。加入二噁烷(2214g)和29.1％甲醇鈉的甲醇溶液(0.44g，24mmol)。將該混合物加熱至回流(77℃)并在該溫度下攪拌1小時。取樣以證實反應物的轉化。蒸餾除去甲醇(16.82g餾出物)至反應器底部溫度為97℃。加入新鮮的二噁烷(121.6g)以補充蒸餾期間損失的二噁烷。加入碳酸氫鈉(22.2g，26.mmol)和軟化水(2.47g)。將該混合物加熱至回流(87℃)并在約87℃下攪拌10小時。取樣以證實反應物的轉化。將反應物冷卻到78℃。加入二噁烷(0.13g)和軟化水(0.12g)以使反應物齊平。冷卻至低于60℃后，加入濃鹽酸(37％，0.265g)以調整pH至7.5。真空蒸餾(蒸餾終點66℃，305毫巴)除去二噁烷、甲醇和部分水(27.73g餾出物)。
攪拌下，將環己烷(180.0g)和甲苯(65.5g)加到反應器中。將反應物加熱到70℃并在70℃或稍低的溫度下進行相分離，棄去水相。在約70℃下，將含標題酮的有機相用兩份軟化水(總計169.4g)洗滌。往反應器中加入環己烷(165.0g)以使反應物齊平。為使產物結晶，用1小時以上使反應物冷卻到10℃。然后在9-11℃陳化6小時以使結晶完全。將產物過濾并用環己烷/甲苯(81.5g/27.2g)洗滌。
實施例7順-6-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺環[2.5]辛烷-2，6-二腈的制備將上端安裝有攪拌器、內部溫度計的500ml園底燒瓶通入氮氣清洗。燒瓶中加入50％氫氧化鉀水溶液(22.0g)和四氫呋喃(55.0ml)。在室溫攪拌下，加入芐基三乙基氯化銨(0.81g，35mmol，0.05當量)。使該溶液冷卻到0℃。在室溫下，往等壓加料漏斗中加入含四氫呋喃(55.0ml)、4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己烷-1-酮(23.0g，73mmol，1.0當量)和氯乙腈(5.9g，78mmol，1.07當量)的溶液。將燒瓶內容物在0℃攪拌下，用15分鐘添加等壓加料漏斗中的溶液。使反應溫度保持在0-5℃并攪拌1小時。將反應物溫熱到25℃，用水(90.0ml)和乙酸乙酯(90.0ml)稀釋。攪拌溶液并使其放置30分鐘。分層，分離有機層并真空濃縮得到殘余物。加入甲基環己烷/THF(5∶1)(54.0ml)，將該溶液加熱到60℃，然后在90分鐘以上再冷卻到20℃；在約40℃時產物開始結晶。然后將該懸浮液冷卻到0℃并在0-5℃保持2小時。在0℃下，將產物過濾并用甲醇混合液(46.0ml)洗滌。干燥產物，得到白色結晶固體狀的標題產物。
實施例8順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰，2的制備
往與堿洗氣器相連的上端安裝有攪拌器、內部溫度計和回流冷凝器的1.0L三頸園底燒瓶中加入二甲基甲酰胺(200ml)、乙腈(200ml)、溴化鋰(32.4g.0.37mol)和水(5.6g，0.31mol)。攪拌該懸浮液直至獲得溶液，之后加入順-6-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺環[2.5]辛烷-2，6-二腈，1(90.0g，0.25mol)。將燒瓶中的反應物在90-95℃下加熱8-12小時。將反應物冷卻到60℃并用二甲基甲酰胺(270ml)稀釋。往該琥珀色溶液(60℃)中快速加入氫氧化鋰水溶液(21.65g，0.51mol一水合氫氧化鋰溶于112.5ml水中)。該懸浮液在60℃攪拌1小時，冷卻至5℃，并在5℃保持1小時。將該懸浮液過濾，用乙酸乙酯(100ml)洗滌并進行空氣干燥，以79.5％校準產率獲得2。
實施例9順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸，3的制備
往上端安裝有攪拌器和內部溫度計的1.0L三頸園底燒瓶中加入順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰，2(58.5g，0.167mol)和乙酸乙酯(500ml)。在室溫攪拌該淺色懸浮液，然后加入3N鹽酸水溶液(70ml，0.21mol)。將反應物攪拌10分鐘后轉移到分液漏斗中。分離有機相并用水洗滌一次(100ml)。分離有機層并過濾至清潔的安裝有蒸餾頭和上端安裝有攪拌器的1.0L三頸園底燒瓶中。蒸除乙酸乙酯(200ml)濃縮反應物。將燒瓶中的濃縮物冷卻至60℃，然后加入庚烷(275ml)。將該懸浮液冷卻至5℃并在5℃保持2小時，過濾并用冷(5℃)庚烷(50ml)洗滌。產物在真空箱中干燥至衡重，得到50.0g(85％)3。
權利要求
1.制備式I化合物的方法，
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可任選地被一個或多個鹵素取代；m是0至2；n是1至4；r是0至6；R4和R5獨立地選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環烷基或包含一個或兩個不飽和鍵的C4-6環烷基，其中的環烷基和雜環部分可任選地被1至3個甲基或一個乙基取代；條件是a)當R6是羥基時，則m是2；或者b)當R6是羥基時，則r是2至6；或者c)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則m是1或2；或者d)當R6是2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時，則r是1至6；或者e)當n是1并且m是0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)m中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NH2或甲酰胺；X2是O或NR8；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；R2獨立地選自可任選地被一個或多個鹵素取代的-CH3或-CH2CH3；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH＝CR8’R8’、可任選地被R8’取代的環丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z’)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10或C≡CR8’；R8是氫或可任選地被一至三個氟取代的C1-4烷基；R8’是R8或氟；R10是OR8或R11；R11是氫或或可任選地被一至三個氟取代的C1-4烷基；Z’是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9或C(-CN)C(O)NR8R8；R’和R”獨立地選自氫或-C(O)OX，其中X是氫或者金屬或銨陽離子；該方法包括a)將I(a)族或II(a)族金屬鹵化物與一種無質子偶極酰胺基溶劑和水和式II(a)或II(b)的化合物混合，
式II(a)和II(b)中，R1、R3、X2和X具有式(I)中相同含義；b)將所述混合物在至少約60℃加熱數小時，該加熱可任選在惰性氣氛下進行；c)往所述混合物中加入強堿沉淀出式(I)化合物；d)從所述沉淀中除去酰氨基溶劑和水，并任選地1)進一步純化沉淀，或2)使沉淀酸化，獲得游離酸。
2.權利要求1的方法，其中產物化合物中，R1是-CH2-環丙基環戊基、3-羥基環戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；并且R2是CF2H或甲基；且R3是CN。
3.權利要求1或2的方法，其中I(a)或II(a)族的金屬鹵化物是鹵化鋰或鹵化鎂。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中I(a)或II(a)族的金屬鹵化物是溴化鋰或溴化鎂。
5.權利要求1-4任一項的方法，其中的無質子偶極酰氨基溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
6.權利要求1-5任一項方法，其中的I(a)或II(a)族的金屬鹵化物是溴化鋰并且酰氨基溶劑是二甲基甲酰胺。
7.權利要求1-6任一項的方法，其中水的存在量占反應容器中內容物重量0.1％(重量)以上。
8.權利要求1-7任一項的方法，其中的強堿是氫氧化鋰。
9.權利要求1-8任一項的方法，其中的式II(a)或II(b)的化合物是順-6-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1-氧雜螺環[2.5]辛烷-2，6-二腈。
10.權利要求1-9任一項的方法的產物，它是順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰。
11.一種化合物，它是順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰。
12.一種組合物，它含有基本上純凈的順-4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-γ-1-環己烷羧酸鋰。
全文摘要
本發明涉及一種制備其中R’或R”中的至少一個是羧基的式(Ⅰ)化合物的方法,該方法包括在無質子偶極酰氨基溶劑和水的存在下,用Ⅰ(a)或Ⅱ(a)族金屬鹵化物處理式(Ⅱ)化合物。
文檔編號A61P11/06GK1275052SQ98810030
公開日2000年11月29日 申請日期1998年10月7日 優先權日1997年10月10日
發明者K·維布, W·門德森, J·陳 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司