專利名稱：血管緊張肽轉化酶抑制劑和鈣通道拮抗劑的定量結合物及其制備方法和在心血管疾病的 ...的制作方法
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本發明涉及血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)-依那普利和鈣通道抑制劑(CCI)-尼群地平的定量結合物，包括所述定量結合物的藥物組合物的制備方法及其在治療心血管系統疾病特別是動脈高血壓中的用途。
本發明組合物是以固定量的依那普利和尼群地平的固體單劑形式存在的，因此用其單獨給藥，一天一次，作用可持續24小時。當本發明藥劑的活性成分依那普利和尼群地平的量小于各藥物單獨給藥時的常規治療劑量時，也能對高血壓和其他心血管系統疾病起到治療作用。為了達到同樣的治療效果，與各活性成分分別大劑量給藥相比，本發明制劑所引起的與劑量有關的副作用較低。本發明的藥物組合物簡化了給藥方法且更易為患者接受。
國際上對于輕中度高血壓(AHT)的初期治療意見是一致的。對于高血壓患者所采取的不可避免的首要步驟是健康食譜措施，如果用這些措施不能使血壓值得到適當的控制，就必須開始藥物治療。
近幾年中，所推薦的作為首選的治療藥物已發生了變化。一開始，是采用噻二嗪類利尿劑，然后加入β受體阻斷劑，而現在這種情況已擴展到了其他類藥物如ACE抑制劑，CCAs和α1-受體阻斷劑。上述所有類藥物在控制血壓指數方面都有類似的功效，都可作為首選的。
目前在AHT的藥物治療中必須作為第一步的是單味物療法。初期治療失敗時，各種專家委員會研究了幾種可能性。令人滿意的結果一般是使動脈壓指數維持低于140/90mmHg。如果在經歷1-3個月時間后這一目標沒有達到，則盡管基本上相似，但根據個體的情況應考慮存在不同的可能性。
當初期治療失敗后，WHO推薦用屬于不同類的另一種藥物來代替初始藥物。當出現部分應答時，優選以低劑量加入與此不同的第二種藥物來代替第一種藥物劑量的增加。
盡管這些治療在減少AHT導致的病死率方面有肯定的益處，但不出所料，結果并不總是令人鼓舞的。與動脈壓正常的患者相比，這些患者仍有較高的出現心血管并發癥的危險。一個因素是由于這種抗高血壓的相對失敗的治療在高血壓患者的許多方面未能達到最佳控制，結果導致了與抗高血壓藥劑的高劑量有關的負反應以及由于多次治療而引起的順應性的失敗。
另外，有35-50％的高血壓患者不能對初期的單味藥治療產生令人滿意的應答(Medical Research Council Working Party.Trial of treatment of mildhypertension:principal results.Br.Med.J.,1985；291:97-104和Moser M.The fifthreport on the Joint National Committee on detection,evaluation,andtreatment of highblood tressure:acritique.Prinmary Cardiol.1993；16:66-73)。這種在AHT的治療中缺乏高應答的原因之一是部分限制抗高血壓作用的反向調節機制在起作用。當任何動脈壓調節系統發生變化時，干預所述控制的其他因素會產生補償應答。每類藥物具體按照這些機制之一起作用，因此要采用結合療法的基本合理條件之一是能同時作用于產生動脈高血壓的一個以上的因素。
因此抗高血壓藥劑的定量結合物可實現三層目的由于同時作用于一個以上的調節血壓機制，因此效能提高了；由于它們是以低于各成分分別給藥時的用量給藥的，因此改善了耐受性；以及由于只需要少量攝取而改善了治療適應性。
因此興趣在于通過尋找ACE抑制劑和CCA在降低血壓中的協同作用，減少CCAs所固有的副作用，以及因以單劑藥給藥而改善治療適應性，從而開發ACE抑制劑和CCA的結合物。
兩種活性成分的作用加強的機制是復雜的。CCAs產生激發腎素-血管緊張素系統的負鈉平衡，這一作用得到ACE抑制劑的支持。另外，ACE抑制劑的給藥使得迷走神經緊張性增加，這將彌補交感神經的激活和由二氫吡啶基的CCAs引起的心動過速。
選擇依那普利作為本發明結合物中的ACE抑制劑是因為它能在所有程度的原發性和腎血管高血壓中降低血壓，至少它與其他ACE抑制劑和其他類藥物如利尿劑，β受體阻斷劑，CCAs和α1-受體阻斷劑等的抗高血壓藥一樣有效。它的效能和安全性已在大量臨床對比試驗中得到證明，且它已在許多國家應用了幾年。常規用量是5-40mg，一天一次。對于輕度動脈高血壓來說，通常初始劑量為10mg，一天一次；對于其他程度的動脈高血壓來說，初始用量是20mg，一天一次。一般維持劑量是20mg，一天一次，根據不同患者的個體需要，最高可增加到40mg一天一次。在對單味藥療法通常不產生應答的患者中，為了提供更多的應答可加入不同類的另一種藥物。
ACE抑制劑還可提高充血性心力衰竭患者的存活率，并可防止或延遲有癥狀或無癥狀的左心室機能障礙患者的左心室擴張和心力衰竭。與充血性心力衰竭患者用依那普利進行急性和長期治療有關的血流動力學變化包括全身血管阻力下降(從20％到45％)，平均動脈壓下降(7％-15％)，肺毛細管壓力下降(25％-30％)和心率增加(25％-30％)。輕中度心力衰竭患者經過長期治療后(一年以上)死亡率和患病率改善了約15％(SOLVD研究，新英格蘭醫學雜志1987；316:1429-1435)，重度心力衰竭患者改善了約30％(CONSENSUS研究，新英格蘭醫學雜志1991；325:293-302)。出于這一目的所推薦的依那普利的用量是開始為2.5mg/天，根據臨床應答增加到10-20mg/天。
糖尿病性腎病是一種以持續蛋白尿，腎小球過濾速度逐漸減慢和動脈壓增加為特征的臨床綜合征。在出現這些變化之前，有一段無癥狀的可變持續期，期間糖尿病患者顯示出持續微白蛋白尿。微白蛋白尿的出現的重要性在于它是糖尿病性腎病臨床發展的預兆。對于用硝苯地平控制的正常血壓的非胰島素依賴性或高血壓糖尿病患者，加入5mg/天依那普利在48個月內顯著減少了微白蛋白尿40％-50％。在5年的追蹤監測中，與安慰劑組相比，依那普利更好地穩定了血壓正常的非胰島素依賴性糖尿病患者的微白蛋白尿。
選擇尼群地平作為本發明結合物中的CCA是因為它具有卓越的末梢血管擴張性能，這使得收縮和舒張血壓持續降低。在不同的臨床試驗中已觀察到尼群地平降低了中輕度高血壓患者的血壓且這一作用隨著長期給藥而持續。在與利尿劑，β-受體阻斷劑和其他CCAs的對比試驗中，尼群地平顯示出類似的控制中輕度動脈高血壓的效能。在許多國家這幾年中尼群地平已可作為商品購得。對于中輕度動脈高血壓患者常用初始劑量是5-20mg一天一次。根據應答的情況，劑量可在5-20mg間調整，一天一次或兩次，無論是以單味藥治療還是與利尿劑或β受體阻斷劑結合。
已研究了幾種ACE抑制劑和CCAs的結合物西拉普利和尼群地平(Nakanishi and col.,Curr.Ther.Res.1992；52:514-523)，卡托普利和尼群地平(Gennari and col.,Cardiovasc.Drugs.Ther.1989；3:319-325)，依那普利和費樂地平(Morgan and col.,kidneyintemational 1992；41(增刊36):S78-S81)。在針對ACE抑制劑和CCAs之間的結合物所進行的這些以及其他研究的基礎上可以得出結論結合治療比用各藥物分別進行單味藥治療更有效，耐受性更好。
還描述了用于治療一些患者的動脈高血壓的二氫吡啶型ACE抑制劑和CCAs的不同結合物，如EP488059,EP 180785,EP265685,WO9607400,EP272177。
不過還是必須要考慮到在開發固定劑量的結合物時首先要考慮的需要是這兩種成分從藥物動力學和藥效學的觀點來看是相容的。
考慮到上述情況，本發明提出了血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACE抑制劑)-依那普利，和鈣通道拮抗劑(CCA)-尼群地平的定量結合物，這些藥物單獨給藥，它們在治療動脈高血壓和其他心血管疾病中的效能和安全性已得到廣泛證實。另外，依那普利和尼群地平屬于不同類的有抗高血壓作用的藥物，因此二者結合給藥可以同時作用于一個以上的血壓調節機制。
本發明還涉及口服給藥的用于治療動脈高血壓和其他心血管系統疾病的新的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物是以單劑藥形式存在的，含有定量的依那普利和尼群地平。
與依那普利對應的分子式(式Ⅰ)具有三個手性中心，因此可以八種不同的對映體形式存在。已知的名叫依那普利并用于本發明的對映體是1-(N-((S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-alanil)-L-prolina。也可用依那普利的鹽如與有機和無機酸的鹽(馬來酸鹽，鹽酸鹽等)和與堿的鹽(鈉，鉀，鎂鹽)。
尼群地平(式Ⅱ)有一個手性中心，因此可以兩種對映體形式存在。不過商業產品仍是酸1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-比啶二羧酸的乙基和甲基酯的兩種異構體的外消旋混合物。也可使用尼群地平與有機和無機酸的鹽。
馬來酸依那普利的不穩定性和尼群地平的極難溶性是已知的。出于這個原因已研制出一種方法，也是本發明的一個目的，即制備蓋倫制劑，它可使鈉鹽形式的依那普利的穩定性良好，并可使尼群地平具有良好的可溶性，由此使依那普利-尼群地平結合物迅速釋放。制備該制劑的方法是一方面，將馬來酸依那普利和二羧酸鈉溶于足量的水中而制得粒化用溶液，另一方面，將除了一小部分崩解賦形劑(淀粉，微晶纖維素)和潤滑劑(硬脂酸鎂)外的其余成分混合。所述混合物用上述粒化用溶液粒化。接著將顆粒干燥成團得到高親水性環境，其與濕潤劑(十二烷基硫酸鈉)的作用聯合來促進尼群地平的溶解。凝集劑和濕潤劑(聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸鈉)可作為任選物摻入到粒化用溶液中。由此得到顆粒，然后將其干燥到剩余水分小于1.5％，檢定并加入剩余賦形劑，用常規壓片機壓縮得到兩種活性成分均可迅速釋放的穩定片劑。
在固定劑量形式的單劑結合物中依那普利的劑量為2.5-20mg，優選10-20mg。尼群地平的劑量為5-20mg，優選5-10mg。
這種單劑給藥形式有助于吸收并改善患者的接受性。
下面的實施例1和2描述了本發明的兩種不同的依那普利和尼群地平結合物的藥劑，以及得到它們的方法。實施例3描述了針對在實施例1和2中得到的制劑中依那普利和尼群地平的溶解性所進行的試驗結果。
實施例4描述了以兩種試驗模型a)試驗用高血壓鼠和b)正常血壓的比哥獵狗進行的對依那普利和尼群地平的結合物的藥理學作用的評估。
實施例5描述了在依那普利，尼群地平和依那普利與尼群地平的定量結合物的固體劑型之間進行的臨床對比試驗中的藥物動力學兼容性，實施例6描述了本發明藥劑的有效性。實施例1該實施例描述了本發明結合物的優選制劑的定量組合物及其制造方法。定量組合物馬來酸依那普利10.00mg微粉化尼群地平10.00mg碳酸氫鈉 5.00mg玉米淀粉 64.50mg十二烷基硫酸鈉2.00mg一水乳糖 170.00mg聚乙烯吡咯烷酮8.00mg微晶纖維素33.00mg硬脂酸鎂 1.15mg制造方法a)將馬來酸依那普利和相應量的碳酸氫鈉溶于足夠量的軟化水中。
b)將尼群地平與80％的玉米淀粉，十二烷基硫酸鈉，一水乳糖，聚乙烯吡咯烷酮和20％的單晶纖維素事先過篩后適當混合。
c)利用高速制粒設備，用第1步中得到的溶液將第2步中得到的均勻產物粒化。
d)在流化床設備中干燥該顆粒團直到其剩余水分小于1.5％。
e)檢定該干燥顆粒。加入剩余的已過篩的20％玉米淀粉和剩余的已過篩的80％微晶纖維素和硬脂酸鎂，并與檢定過的顆粒混勻。
f)用常規壓片機壓片。
表1和2顯示了依那普利和尼群地平在該制劑中隨時間變化的穩定性結果。為了這一目的，確定形成的降解產物的數量依那普利的降解產物為二鯨蠟哌嗪(dicetopiperazin)和依那普利酸(enalaprylic acid)，尼群地平為吡啶衍生物。
表1實施例1制劑中依那普利隨時間變化的穩定性結果
表2實施例1制劑中尼群地平隨時間變化的穩定性結果
實施例2該實施例描述了另一種優選的依那普利和尼群地平的結合物的制劑及其制造方法。定量組合物馬來酸依那普利20.00mg微粉化尼群地平5.00mg碳酸氫鈉 10.00mg玉米淀粉 40.00mg十二烷基硫酸鈉7.50mg一水乳糖 116.75mg聚乙烯吡咯烷酮11.20mg微晶纖維素80.00mg硬脂酸鎂 2.20mg制造方法a)將馬來酸依那普利和相應量的碳酸氫鈉溶于足夠量的軟化水中。
b)將尼群地平與90％的玉米淀粉，十二烷基硫酸鈉，一水乳糖，聚乙烯吡咯烷酮和20％的單晶纖維素事先過篩后適當混合。
c)利用高速制粒設備，用第1步中得到的溶液將第2步中得到的均勻產物粒化。
d)在流化床設備中干燥該顆粒團直到其剩余水分小于1.5％。
e)檢定該干燥顆粒，加入剩余的已過篩的10％玉米淀粉和硬脂酸鎂，并與檢定過的顆粒混勻。
f)用常規壓片機壓片。
表3和4顯示了兩種活性成分依那普利和尼群地平在該實施例的制劑中隨時間變化的穩定性結果。
表3實施例2制劑中依那普利隨時間變化的穩定性結果
表4實施例2制劑中尼群地平隨時間變化的穩定性結果
>實施例3從實施例1和2所述的制劑中各取6片進行體外溶解試驗。所得的依那普利和尼群地平的平均結果列于下面的表中。
表6實施例1和2的制劑中尼群地平隨時間的溶解性結果
上述結果顯示于

圖1和2中，表明了6片測試用的實施例1和2制劑中依那普利和尼群地平的體外溶解累積曲線。圖1．進行測試的6片實施例1和2制劑中依那普利的體外溶解累積曲線。圖2．進行測試的6片實施例1和2制劑中尼群地平的體外溶解累積曲線。圖3．對由于主動脈縮窄造成的高血壓鼠的抗高血壓作用，動脈壓(收縮和舒張)，平均值實施例4用兩種試驗模型來評定本發明的依那普利和尼群地平結合物的藥理學作用a)對通過主動脈縮窄造成的試驗性高血壓鼠的抗高血壓活性通過主動脈縮窄造成試驗性高血壓鼠模型，用其測試依那普利和尼群地平結合物的抗高血壓活性并與分開的每種成分進行對比。
用清醒的動物進行動脈壓測量。測試劑量如下馬來酸依那普利1mg/kg(口服)尼群地平3mg/kg(口服)馬來酸依那普利和尼群地平(1和3)mg/kg(口服)馬來酸依那普利和尼群地平(0.5和1.5)mg/kg(口服)對照組接受載體(CMC 1％在蒸餾水中)，給藥量為10mg/kg(口服)。
所得數據顯示于表7和圖3中。馬來酸依那普利(1mg/kg)口服給藥顯示出中等抗高血壓作用，但持續到給藥后6小時。
尼群地平(3mg/kg)口服給藥后產生了非常顯著的抗高血壓作用，但持續時間不長，給藥后4小時恢復到基礎值。
馬來酸依那普利(1m/kg，口服)和尼群地平(3mg/kg，口服)結合給藥產生了大于依那普利單獨給藥(1mg/kg，口服)所產生的抗高血壓作用。以低于馬來酸依那普利和尼群地平結合物中開始所用的劑量(0.5和1.5mg/kg，口服)給藥進行的試驗顯示出與馬來酸依那普利和尼群地平結合物(1和3mg/kg，口服)同等的抗高血壓作用，和用單味藥治療時達到的持續長時間的抗高血壓作用，由此可得出結論結合物具有協同作用。
表7
圖3對由于主動脈縮窄造成的高血壓鼠的抗高血壓作用，動脈壓(收縮和舒張)，平均值b)對正常動脈壓的比哥獵狗的低血壓活性研究依那普利和尼群地平結合物(1∶1)對比哥獵狗的低血壓作用，從26周的長期活性研究中得到生理學數據；馬來酸依那普利和尼群地平(1∶1)以膠囊的形式，以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的劑量口服給藥26周。
在治療期間記錄收縮和舒張動脈壓并計算基礎條件下治療1,4,13和26周后的平均壓。每次都記錄給藥前和給藥后4和8小時時的動脈壓。所得結果見表8。
馬來酸依那普利和尼群地平(1∶1)以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的劑量口服給藥26周，從治療的第1周開始就顯示出明顯的低血壓作用。最大作用出現在給藥后4小時并在給藥后又持續8小時。
這種低血壓作用在治療期間內增強了，13周時記錄到了最低的動脈壓。
因此該研究表明了以1和1,3和3,6和6mg/kg/天的劑量(口服)給藥的馬來酸依那普利和尼群地平結合物(1∶1)的明顯的藥理學作用。
表8馬來酸依那普利和尼群地平化合物(1∶1)對正常動脈壓的beagle狗的低血壓作用給藥20周，動脈壓，平均值和標準誤差()
Sys收縮動脈壓。Dias舒張動脈壓。Mean平均動脈壓實施例5研究單劑的20mg依那普利，20mg尼群地平和依那普利和尼群地平各20mg作為活性成分的定量結合物對24名健康志愿者(男10人，女14人)給藥后的藥物動力學相互作用。出于這一目的設計一個隨機的、開放和交叉的臨床試驗，利用拉丁方3×3，在每次治療期之間有15天非治療期。在每個治療期中，從基礎狀態直到給藥后96小時間，從每個志愿者采集16份血樣，測定依那普利鹽和尼群地平的血漿濃度。以這些數據為基礎計算藥物動力學參數，以數值(AUC0→無窮大)和速度(Cmax,Cmax/AUC0→無窮大和Tmax)衡量生物利用度，進行統計學分析(ANOVA)來評估各參數的平均值間是否有統計學上的顯著差異。該分析顯示尼群地平或依那普利分開攝取和定量結合物的聯合攝取間沒有統計學上的顯著差異。依那普利鹽經聯合攝取相對于分開攝取的相對生物利用度(AUC0→無窮大)是1.12。尼群地平經聯合攝取相對于分開攝取的相對生物利用度(AUC0→無窮大)是0.91。因此可得出結論尼群地平和依那普利各20mg單劑分別給藥和以本發明的藥劑中的定量結合物形式給藥，這二者之間不存在臨床上重要的藥物動力學相互作用。實施例6以收縮血壓值(SAT)在165-144mmHg之間，舒張血壓值(DAT)在95-105mmHg之間的中輕度AHT男性患者，休息5分鐘后采取臥位姿勢，進行安慰劑對照的開放臨床試驗。在用安慰劑治療兩周后，符合中輕度AHT標準的患者用5mg尼群地平，一天一次(9人)或5mg依那普利一天一次(11人)治療2周，在該治療結束時未產生應答(DAT＜90mmHg)的患者用5mg尼群地平和5mg依那普利的定量結合物一天一次再進行聯合治療2周。用單味藥治療僅有3名患者(15％)的血壓正常化了，2名用依那普利治療的和1名用尼群地平治療的。用結合物聯合治療使14名患者(82％)的血壓正常化。單味藥治療結束時SAT和DAT指數相對于安慰劑治療結束時平均降低了5mmHg/2mmHg(無顯著差異)，用定量結合物聯合治療后平均降低了24mmHg/16mmHg(P＜0.001)。由此可得出結論尼群地平和依那普利以定量結合物形式聯合給藥有效地控制了大多數患者的中輕度AHT，當用單味藥治療時，以這樣的劑量給藥對AHT沒有臨床上重要的治療作用。
權利要求
1．血管緊張肽轉化酶抑制劑和鈣通道拮抗劑的定量結合物，其特征在于所述結合物包含一定劑量的(a)依那普利或其藥學上可接受的鹽和另一定劑量的(b)尼群地平或其藥學上可接受的鹽，它以單劑蓋倫制劑劑型給藥。
2．如權利要求1所述的定量結合物，其特征在于依那普利或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍是2.5-20mg，優選10-20mg。
3．如權利要求1所述的定量結合物，其特征在于尼群地平或其藥學上可接受的鹽的劑量范圍是5-20mg，優選5-10mg。
4．如權利要求1-3任一項所述的定量結合物，其特征在于單劑形式是膠囊。
5．如權利要求1-3任一項所述的定量結合物，其特征在于單劑形式是片劑。
6．如權利要求1-3任一項所述的定量結合物，其特征在于單劑形式是要用溶液臨時配制的袋裝粉末劑。
7．如權利要求1-6任一項所述的定量結合物，其特征在于依那普利是鈉鹽形式的。
8．如權利要求1-6任一項所述的定量結合物，其特征在于尼群地平是微粉化的。
9．藥學上可接受的組合物，它包含如權利要求1-8任一項所述的定量結合物，其特征在于蓋倫制劑劑型進一步包括塑性稀釋劑優選微晶纖維素，碎裂稀釋劑優選乳糖，崩解劑優選玉米淀粉，凝集劑優選聚乙烯吡咯烷酮，濕潤劑優選十二烷基硫酸鈉，和潤滑劑優選硬脂酸鎂。
10．得到如權利要求9所述的藥學上可接受的組合物的方法，其特征在于它包含(a)將馬來酸依那普利和無機鹽優選二羧酸鈉溶于水中；(b)將微粉化尼群地平與預先過篩的一小部分崩解賦形劑優選玉米淀粉，濕潤劑優選十二烷基硫酸鈉，碎裂稀釋劑優選一水乳糖，凝集劑優選聚乙烯吡咯烷酮和塑性稀釋劑優選微晶纖維素混合；(c)用(a)中得到的溶液將(b)中得到的均勻產物粒化；(d)將該顆粒團干燥到剩余水分小于3％，優選小于1.5％；(e)摻入潤滑劑優選硬脂酸鎂和剩余的崩解賦形劑并將該檢定后的顆粒混勻；(f)該顆粒壓片，或者填充入膠囊或單劑袋裝粉末劑。
11．如權利要求10所述的方法，其特征在于(b)步驟中的濕潤劑和凝集劑預先溶于(a)步驟中。
12．一定劑量的依那普利和另一定劑量的尼群地平或其藥學上可接受的鹽的定量結合物在制備用于治療心血管系統疾病，特別是哺乳動物特別是人的動脈高血壓，的藥劑中的應用，通過給予有效量的依那普利和尼群地平的定量結合物而實現。
全文摘要
本發明涉及血管緊張肽轉化酶抑制劑和鈣通道拮抗劑的定量結合物,它包含一定劑量的(a)依那普利或其藥學上可接受的鹽和另一定劑量的(b)尼群地平或其藥學上可接受的鹽,它以單劑蓋倫制劑形式給藥。本發明還涉及制備所述結合物的方法及所述結合物在制造用于治療心血管系統疾病的藥劑中的用途。
文檔編號A61K31/4422GK1212869SQ9810983
公開日1999年4月7日 申請日期1998年5月12日 優先權日1997年5月13日
發明者P·卡諾瓦斯·索勒, J·A·戴爾卡迪羅·杜阿特, L·M·米柴托·艾斯庫德 申請人:維塔投資有限公司