專利名稱：制備阿澤紅霉素的新方法
阿澤紅霉素是一眾所周知的半合成大環內酯抗生素(美國專利號4,474,768和4,517,359)，它的制備是通過紅霉素A大環內酯環上的氮原子的擴鏈/引入，隨后還原甲基化。按照這種方法，就得到了一種比紅霉素A更穩定更有效的抗生素，尤其是對革蘭氏陰性菌。
把紅霉素A轉化成阿澤紅霉素的反應過程涉及極其劇烈和腐蝕性的反應條件(參看，英國化學會志，柏爾金匯刊第一輯，1881(1986))，并且需分離中間體，在某些情況下，它們比原料還不穩定。反應條件和分離步驟必須同時都溫和并需嚴格控制其參數。當一種實驗室規模的方法在工業水平上實施時，會導致其它的問題。在這些情況下，為了保證以高產率和高純度獲得阿澤紅霉素，必須對生產方法補充其它的限制。
紅霉素A到阿澤紅霉素的轉化包括紅霉素到其肟的轉化；肟的貝克曼重排產生紅霉素A的亞氨醚；亞氨醚還原成9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素(homoerythromylin)，最后，還原N-甲基化得最終產物。
迄今為止所描述的亞氨醚的還原和還原甲基化是兩步法(PCT專利申請號94/02547——公開號94/26758；歐洲專利號0109253)，可能因為在這些步驟中，需要在進行下一步之前純化9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素。
根據本發明，已發現可還原適當的紅霉素的亞氨醚，如此得到的產物可隨后在同樣的貴金屬催化劑的存在下和在甲醛或一種它的來源的存在下進行還原甲基化，而不需分離中間產物。本身已知的兩個反應可使用同樣的催化體系，在同一反應容器中而且在同樣的反應介質中連續進行。通過仔細選擇反應條件，可得到高純度，高產率的產物。因此，本方法通過減少反應器和操作的數目，象中間產物的分離，而比先有技術顯示出明顯的工業優勢。優選的反應條件在下文敘述。
根據以前出版的文獻，所發現的那些最有效地進行亞氨醚還原的條件是使用化學計算量的還原劑或使用鉑高壓氫化(PCT，專利申請號94/02547——公開號94/26758)。
隨后分離環胺，之后進行還原甲基化，使用熟知的埃謝韋勒-克萊克條件—在氯仿中的甲醛和甲酸—或通過氫化—甲醛和氫，在貴金屬催化劑存在下(美國專利號4517359，化學研究雜志，1988。1239-1261)。
通過硼氫化鈉還原(歐洲專利號0109253，英國化學會志，柏爾金匯刊第1輯，1986，1881)涉及極其苛刻的步驟，就完成反應和回收產物而言。最初存在于反應介質中的中間體顯然是一含硼的配合物，必須破壞它以分離9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素。
上述的那個配合物必須在酸性條件下消除，因此，正如所知的，上述的大環內酯對酸性介質敏感，對這一步驟的條件必須嚴格控制。
這一步驟在工業規模上更成問題，因敏感的中間體和不期望的酸性水溶液介質之間的接觸時間不可避免地更加延長了。
在本發明中，通過在溫和的條件下合成9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素中間體，它不需在下一步之前分離和純化而克服了這些問題。自然地，可以進行這一中間體的分離，如果期望這樣的話。還原在0-50℃之間的溫度下進行，優選在20-25℃之間的范圍。在這一溫度，副反應如分子中存在的糖苷的水解降低了，尤其是涉及克拉定糖單位的水解。
優選的溶劑是含不同百分量水的乙酸，也可使用與水一起的有機溶劑如乙醇、四氫呋喃、二噁烷或其混合物。
導致最佳結果和可接受的反應時間的壓力在20-70巴之間，但也可使用在此范圍之外的壓力。
優選的催化劑是5％的碳上銠，盡管其它貴金屬催化劑如鉑、鈀或釕也可使用。使用的銠的量根據起始原料計算在0.5到2％之間變化，盡管也可使用這一范圍之外的其它百分量。然而，與此相關的反應時間不太合適。
合適的甲醛來源是37％的水溶液或多聚甲醛，盡管也可使用其它來源。所用甲醛的量在每摩爾亞氨醚23到100摩爾之間變化。可再加較少量的催化劑，以使反應在合理的時間內完成。
如果需要，可回收催化劑并再使用數次，從而使此方法更經濟。
通過調節反應混合物的pH在9到10之間分離阿澤紅霉素。照這樣，可通過從乙醇/水混合物中結晶獲得可接受純度的阿澤紅霉素，因而產生了一種具有足夠高純度的用作制藥工業原料的產品。
因此本發明還具有如下優點——兩個化學反應僅在一個反應器中進行；——使用不太復雜的工業裝置，不分離任一中間體。
——更溫和的反應條件，以高產率得到純產物。
下面的實施例用來闡述本發明，但無論如何不要看成它的局限。
實施例1向通過通常技術制備的2g(2.7mmol)紅霉素A的亞氨醚的20ml乙酸溶液中加0.03g(0.38mmol)的乙酸鈉和0.5g濕的5％Rh/C(11.25mgRh)。然后混合物在70巴的壓力下于40℃氫化3小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加入27ml含37％甲醛(0.36mol)的水溶液，混合物在40巴和40℃的溫度下氫化20小時。濾除催化劑，濾液蒸發至得一油狀物。向如此得到的油狀物中加45ml水，并用4N NaOH調節溶液pH至9.3。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥，得到1.2g粗品阿澤紅霉素，經重結晶后純度97％。
實施例2向溶于20ml乙酸中的通過通常技術制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚溶液中加1g濕的5％Rh/C(22.5mgRh)。混合物在60巴和40℃的溫度下氫化5小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加22.5ml含37％甲醛(0.3mol)的水溶液，然后混合物在40巴和40℃溫度下氫化20小時。濾除催化劑，濾液蒸發至得一油狀物。向此油狀物中加90ml水，并用4N NaOH調節溶液的pH至9.4。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥，得2g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度97％。
實施例3向通過通常技術制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在32ml乙酸和8ml水中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mg Rh)。然后混合物在70巴和室溫下氫化2小時。在該期間的最后，加40ml含37％甲醛(0.54mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化20小時。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調節至9.4。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥，得7g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度95％。
實施例4向通過通常技術制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚在4ml乙酸和16ml水中的溶液中加4g濕的5％Rh/C(90mgRh)。混合物在70巴和室溫下氫化2小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加25ml含37％甲醛(0.34mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化24小時。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調節至9.4。室溫攪拌2小時后，過濾沉淀，用水洗滌，并干燥，得2.8g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度98％。
實施例5向通過通常技術制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在24ml乙酸中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mgRh)。混合物在70巴和室溫下氫化2小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加50ml含37％甲醛(0.67mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃氫化24小時。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調節至9.5。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥得6.1g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度98％。
實施例6向通過通常技術制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚在18ml乙酸和2ml水中的溶液中加2g濕的5％Rh/C(45mgRh)。然后混合物在70巴和室溫下氫化2小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加35ml含37％甲醛(0.47mol)的水溶液，用4N NaOH調節pH至3到4之間。混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化24小時。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調節至9.4。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥，得2.7g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度96％。
實施例7向通過通常技術制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在8ml乙酸和32ml水中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mgRh)。然后混合物在70巴和40℃氫化2小時。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加多聚甲醛10g(0.33mol)，反應混合物的pH用NaOH調節至4。在40巴的壓力和40-45℃的溫度下進行24小時氫化。濾除催化劑，反應混合物的pH值用4N NaOH調節至9.2。在室溫攪拌2小時后，過濾固體，用水洗滌，并干燥，得4.98g粗品阿澤紅霉素，經重結晶純度97％。
權利要求
1.從一適當的用作前體的亞氨醚制備阿澤紅霉素的新的方法，其特點在于所述的亞氨醚的還原和還原甲基化是在甲醛或其來源的存在下用貴金屬催化劑和氫順序進行的，其中兩個反應可在同一反應容器中進行。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于甲醛或其來源是在還原階段的開始加入。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于甲醛或其來源是在還原甲基化階段的開始加入。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于貴金屬是選自Pd、Pt、Rh和Ru。
5.根據權利要求1的方法，其特征在于甲醛是以福爾馬林或多聚甲醛的形式存在。
6.根據權利要求1的方法，其特征在于反應混合物的溶劑選自乙酸和甲酸，最后是在有機溶劑的存在下。
7.根據權利要求6的方法，其特征在于有機溶劑是乙醇。
8.根據權利要求1的方法，其特征在于反應介質的酸性是通過加入緩沖鹽控制的。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于用乙酸鈉作緩沖劑。
全文摘要
本發明敘述了一種以適當的亞氨醚作前體制備阿澤紅霉素的新方法,其特征在于所述的亞氨醚的還原和還原甲基化是在甲醛或其來源的存在下用貴金屬催化劑和氫順序進行的,其中兩個反應可在同一反應容器中進行。
文檔編號A61P31/04GK1199736SQ98108489
公開日1998年11月25日 申請日期1998年5月18日 優先權日1997年5月19日
發明者W·赫吉, Z·M·德·M·V·A·門德斯 申請人:霍維奧尼·英特有限公司