專利名稱：全面性激素替代治療法的制作方法
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本發明涉及一種激素療法，尤其涉及一種復原及平衡選定激素以維持最適生理量的方法。
已知各種激素量實質上隨年齡而降低。包含人類生長激素、性激素、松果腺、腎上腺、促甲狀腺及胸腺激素。以下描述隨年齡衰退的各種激素。
A、人類生長激素隨年齡急速衰退的激素之一為人類生長激素(HGH,GH或生長激素釋放抑制因子)。

圖1說明一般人的生長激素逐年衰退。HGH為由腦垂體腺前葉的親軀體細胞所分泌的蛋白質激系。HGH以博動方式24小時均在分泌。生長激素的夜間釋出是受內協同視丘下部激素、生長激素釋放因子(GHRH)及生長激素抑制激素(GHIH)或生長激素釋放抑制因子(somatostatin)成對調節。GHRH及CHIH是在視丘下部合成并經由短特異化的門靜脈網路的方式與其他信使激素一起傳遞至垂體腺。GHRH基本上為短脈沖系列，在一天24小時內以約一分鐘一次均勻地計時。換言之，GHIH為正常為高但偶爾會低至使生長激素脈沖由垂體腺釋出至血流中的“看門者”。就有關血清濃度而言，生長激素的基準線量通常在可檢測極限或逐小時地低于該極限。
HGH主要在夜間分泌，在REM深入睡眠后1至2小時分泌。窺見分泌量為10-50毫微克/毫升之間。
已知生理角色可能與HGH的直接作用及受已知為促生長因子(somatomedins)的勝肽激素調節的間接作用兩者相關。促生長因子主要受HGH作用而刺激且包含類胰島素生長因子-Ⅰ(亦稱為ⅠGF-Ⅰ及促生長因子-C)及IGH-Ⅱ。促生長因子分泌主要部位為肝，但在末稍部位亦會產生些許。
由嬰兒開始的適當人類生長視適當的生長激素分泌而定。生長激素似乎會影響人體內每一器官及組織的生長。在正常發展中，HGH及促生長因子負責許多正常生長呈現。在兒童生長期間生長激素缺乏顯身高矮。此缺乏可通過多年人為補充生長激素而治療。但天然HGH來源(亦即尸體的垂體腺)的缺乏限制了HGH的其他可能應用的研究。近來，已發展出與天然HGH相同特性的生物工程HGH或重組HGH，因而解除了前述的研究限制。
1990年，研究群公布一份報告顯示年齡增加引起的IGF-Ⅰ衰退活性可能歸因于營養不良體重減少及因老化發生的動物性脂肪組織量增加。“60歲以上老人的人類生長激素影響(Effects Of HumanGrowth Hormone In Med Over 60 Years Old)”,Rudman,D.,M.D.，等人的The New England Journal of Medicine，第323卷，第1期，7月5日，1990年。隨后研究顯示生長激素在骨質疏松癥中增加骨骼重量，逆轉衰退的心臟功能，逆轉衰退的肺功能，逆轉因老化伴隨的免疫功能衰退，增加營不良的肌肉塊，減少身體脂肪百分比，并增加運動能力。參見Powrie,J.等人的“對生長激素缺乏的成人的生長激素替代性療法”，Drugs第49卷，第5期，第656-64頁，1995年；Roson,T.等人的“成人生長激素缺乏結果及重組人類生長激素治療的利益及危險，Horm.Rees.，第43卷，第93-99頁，1995年；及Hoffman,A.R.的“中年人的生長激素療法與老化腦的關連”Psychoneuro-end crinology，第17卷，第4期，第327-33頁，1992年(結論為長期生理GH及/或IGH-Ⅰ替代性療法可能可逆轉或預防某些老化無法避免的繼發癥)。
生長激素替代性療法因副作用而引起非議。所報導的副作用包括體液滯留(可由末稍水腫看出)、關節膨脹及關節痛(尤其是手)，及腕小管征候群。某些流行病學報告亦提示肢端肥大病患者通常有增加惡化的危險，尤其是結腸癌及結腸息肉。但報道這些副作用可歸因于生長激素替代性給藥方法。批評生長激素替代性的報導均未報導符合人體自然分泌激素的給藥方法。
B、雄性激素雄性激素為另一類隨年齡而降低的激素。如GH，雄性激素在整個人體進行廣范圍的有益功能。于肝臟中，其減少結合性激素的球蛋白及其他結合激素的球蛋白產生。雄性激素可刺激體內骨細胞增生，隨年齡變得增加效益的功能，如人類最高峰骨骼重是在其青少年時期且過了該時期后則隨年齡呈線性衰退。雄性激素的血液學及免疫學效應包括在腎中刺激紅血球生長素產生，其可增加血球蛋白濃度。名為丹納唑(Danazol)的弱雄性激素由于其對子宮內膜直接抗孕前效果而用以治療女性的子宮內膜異位。最后，睪丸素治療有助于降低自動免疫疾病的征狀。雖然女性比男性更易患自動免疫疾病，但女性亦比男性具更高的體液及細胞調節免疫性。
1、睪丸素睪丸素顯現可降低膽固醇且使患者的異常心電圖正常化。睪丸素亦可改善糖尿病性腎疾病及降低糖尿病患者的胰島素需求并減少體脂肪百分比。已報導對男性給予睪丸素可降低心臟受侵襲的危險因素且低睪丸素亦與高血壓、肥胖及增加的腰-髖比例有關。
對“男性斷經期”或男性病研究顯示游離睪丸素的血清量每年猛烈地下降約1.5％。雖然男性的總睪丸素并未急遞下降，但作為睪丸素的生物活性部分的游離睪丸素則隨年齡急速下降。事實上，在早如40歲初期即可能發生游離睪丸素明顯下降。圖2說明男性終生游離睪丸素的衰退。研究顯示高睪丸素量的男性活得較久，愈健康并維持性能力。近來研究亦顯示睪丸素見有過止女性乳癌擴展的能力。此外，多年研究顯示睪丸素對自動免疫疾病具保護效果。
過去，醫生唯恐增加前列腺癌危險性而遲疑對健康男性補充睪丸素量。最近的數據提示睪丸素并非發展前列腺癌的肇因。有一研究檢視三組年齡相近的男土；一組無前列腺癌；一組診斷出有良性前列腺癌且經由簡單的前列腺切除手術移除；及一組診斷有前列腺癌。測量所有睪丸素量及游離睪丸素量。在診斷前0-5,5-10或10-15年，年齡相似的總睪丸素或游離睪丸素并無明顯差異，此數據提示在診斷出有前列腺癌及無此疾病的男性間無可測得差異量的睪丸素。
2、雌激素/孕酮女性激素、雌激素及孕酮已知在停經后會急速降至非常低量。圖3顯示女性中雌激素及孕酮的量并說明停經后的這些量。數個舉世聞名的醫藥研究小組。包括美國醫學院及美國婦產科學院已提出觀點論文，提及停經后的女性需慎重考慮預防性雌激素/孕酮激素替代性療法以降低骨骼疏松癥及心臟疾病，其為年長女性的主要困擾。維持雌激素及孕酮量亦顯示可改善數種停經后女性心臟疾病的主要危險因素。
此激素/孕酮激素補充療法的有利之處包括預防骨骼疏松癥及心臟疾病，預防陰道干燥及陰道壁變薄，舒緩停經征狀及熱閃(hotflashes)，及降低阿滋海默氏疾病、癡呆及白內障發生。研究顯示當一起補充雌激素及孕酮時，將無子宮癌或乳癌的危險性。
C、松果腺及褪黑激素褪黑激素為另一種隨年齡增長而減少的激素。圖4提出一生中夜間褪黑激素產生量的圖形，并顯示這些量逐漸衰退。
褪黑激素是由大腦中松果腺所分泌，化學上，褪黑激素為色氨酸的衍生物。由于褪黑激素為調節人體生物時鐘及免疫系統的最有力調節劑之一，因而對其產生極大的科學興趣。已知褪黑激素分泌量隨年齡逐漸衰退，最高峰在1-3歲兒童期及最低量在老年期。此移動據信為細胞“老化訊號”。對老鼠進行松果腺移植研究顯示當年輕老鼠的松果腺移植至年長老鼠時，年長老鼠再多活年輕老鼠剩余的壽命，反之亦然。
褪黑激素增強免疫系統并發現對某些癌細胞有強力的抑制效果。再者，褪黑激素顯示可擴大白介素-2的免疫效果并避免化療法誘發的毒性。在組織培養基中，褪黑激素對惡性黑素瘤癌細胞及雌激素敏感性孔癌細胞有直接致命的作用。褪黑激素亦發現可抑制前列腺癌細胞增殖。
有關免疫性研究亦顯示褪黑激素對胸腺有戲劇性效果。胸腺為抗感染中重要的腺體。胸腺在人體成熟時經歷轉形；在人體達青春期時胸腺穩定地長大，而后開始皺縮，直至老年時實質上消失。胸腺衰退時，抗感染能力亦消失。褪黑激素似乎可保護此腺體并在人體變老時改善其功能。
研究顯示在作為“游離基清除劑”及用以抗老化方面，褪黑激素為比維生素E及C更有效的抗氧化劑。在作為過氧基清除劑方面，褪黑激素亦比維生素E更有效，其歸因于細胞膜中大塊脂質破壞。褪黑激素亦可抗各種退化及年齡相關的腦神經病況，如帕金森氏疾病、阿滋海默氏疾病、精神分裂癥及抑夢。最后，褪黑激素亦顯示可預防白內障。
由所有證據顯示褪黑激素對人體完全無害。換言之，無論其量多高，褪黑激素除了有自然想睡以外無其他副作用。
D、去氫異雄酮(DHEA)激素DHEA在腎上腺中由膽固醇產生并具多種功能，提供健康及長壽效益。此為“母性”激素而在人體需要時會轉化成如雌激素、孕酮、睪丸素及雄烯二酮。
DHEA一般在7歲時出現在血液中及在約25歲達高峰。之后，DHEA隨年齡衰退。約60至80歲時，個體僅產生人生第二個10年產生的DHEA的10-20％。男性通常比女性產生更高量的DHEA而在年老時男性與女性間DHEA量相當。圖5顯示DHEA產生與年齡的圖形且顯示其產生隨年齡衰退。
研究顯示血液DHEA量與許多疾病抑制作用之間有直接關聯，且其衰退表示許多年齡相關病癥開始的訊號。血液中DHEA量可表示人體關于癌、免疫功能、心血管疾病、記憶障礙及老化本身的存在及未來狀態。
E、孕甾烯醇酮激素歷史上，孕甾烯醇酮已知為DHEA激素的前驅物。數十年來認為其并未扮演其他生物角色。但近來研究發現孕甾烯醇酮有許多獨立且明顯的生物能力且被認為是在整個人體內(包含脊髓及腦)具生物功能的神經激素。
孕甾烯醇酮在男性及女性中的量相似，研究顯示剛出生時值非常高，約為109微克/dl血液。生命第1天期間，量則降至86微克/dl血液，并在第1個月內降至平均值53微克/dl。兩年時，孕甾烯醇酮量相當低，維持至第9年。接著逐漸升高直至成人，成人時孕甾烯醇酮量比生命中前10年所見的量高3至4倍。腦中孕酮烯醇酮濃度高峰在約30歲及隨后降至該值的5％。
孕甾烯醇酮為在人類腎上腺及人類腦中產生的類固醇前驅物。孕甾烯醇酮僅在人體具適宜量的膽固醇、維生素A、促甲狀腺激素及酶時才以所需量產生。若這些量不足，則將供應少量孕甾烯醇酮。
在健康人體中，膽固醇在線粒體中轉化成孕甾烯醇酮。產生后，孕甾烯醇酮離開線粒體而不會抑制其自身合成。事實上，孕酮及孕甾烯醇酮兩者均會刺激其自身合成，因此不再抑制人體合成這些激素的能力。在細胞質中，酶使孕甾烯醇酮轉化成孕酮或DHEA，視細胞種類及需求而異。因而為更特異化類固醇激素包含皮質醇、醛固酮、雌激素及睪丸素的前驅物。
所有類固醇激素中，孕甾烯醇酮具有最大的增進記憶功效且可在低于其他增進記憶的類固醇100倍的劑量改善學習后記憶功能。此結果已由大鼠及小鼠中觀察到且此種研究已廣泛報導。科學家發現大鼠進行辯識工作的能力與腦中孕甾烯醇酮濃度間呈正相關。簡言之，進行最好的動物有最高的孕甾烯醇酮量。研究亦發現孕甾烯醇酮亦有助于恢復受損的記憶。其發現報導孕甾烯醇酮重建老化過程衰退的記憶激素至正常量且速率比前述任何記憶增進劑強數百倍。
孕甾烯醇酮亦具有修復酶活性的能力。蘇聯研究證明于線粒體懸浮液中添加孕甾烯醇酮可增加酶轉化膽固醇成孕甾烯醇酮的活性。
科學家亦發現孕甾烯醇酮具有消炎效果。當在脊髓損傷后立即給藥，可減少組織病理改變、修補組織并幫助運動功能修復。對超過40歲的所有糖尿病患者建議孕甾烯醇酮療法且有時對更年輕患者亦適宜。孕甾烯醇酮顯示可使糖尿病動物胰臟的β細胞變年輕且對人類亦非常有用。
于40歲后使用孕甾烯醇酮治療風濕性關節炎，但當發現脫氫皮質酮時，則停止使用。孕甾烯醇酮不具有脫氫皮質酮的副作用。
F、胸腺激素及免疫系統胸腺為位于胸骨后的胸廓中的主要淋巴組織。胸腺在出生時較大但在生命第二個10年時完全萎縮。胸腺的功能為供給淋巴營養且分泌激素。
T-淋巴細胞由于是受胸腺激素影響或衍生自胸腺激素故以此命名。為了變成熟，所有T-淋巴細胞需在胸腺中停留一段時間。胸腺中的細胞稱為胸腺細胞且獲得CD4或CD8特征。CD分類是用以進一步區別T-淋巴細胞的種類。于胸腺內的成熟期間，T-淋巴細胞最后變成CD4細胞或CD8細胞。
僅表現CD4或CD8特征的胸腺細胞可正面地選擇藉胸腺方式遷移至淋巴系統，此分化過程導致成熟的淋巴細胞，其就主要組織相容性復合激素而論，可辯識外來物、病毒或癌細胞。因而，CD4細胞由于可藉接觸辯識外來物質而“有助于”免疫系統，故稱為“輔助者”細胞。CD8細胞則稱為T-抑制劑/胞毒性或“殺傷”細胞。CD8細胞在欲活化的靶細胞上需要組織相容性表現。
研究鑒定出至少6種胸腺細胞。此6種細胞產生白介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、胸腺素、促胸腺生成素及胸腺肽。由胸腺分泌的這些激素發現對T-淋巴細胞分化及活化具有效果。在胸腺體液因子中胸腺激素、胸腺素、胸腺肽及促胸腺生成素可能達成循環并作用在淋巴細胞及人體各種位置的組織上。
研究鑒定出中樞神經系統的發展對胸腺功能的相關性。其他研究則在胸腺與腦中垂體腺發展之間建立重要的相互作用。與年齡相關的學習及記憶能力衰退亦與胸腺的萎縮有關。
除了中樞神經系統以外，胸腺亦可影響其他內分泌組織的功能。例如，胸腺先天缺乏與內分泌腺、腎上腺、甲狀腺及卵巢的改變有關。可誘發甲狀腺素過少的抗甲狀腺藥亦引起胸腺顯著萎縮。T-4為甲狀腺激素的一種。當以抗甲狀腺醫藥治療其量降低時，亦減少胸腺中胸腺細胞數。相反地，當對小鼠給予不同種胸腺激素T-3時，對胸腺功能產生多種促進效果，包括體重增加及細胞數增加及增進胸腺細胞產生。在手術后30天內，移除內分泌腺導致胸腺重及稱為胸腺素的胸腺激素濃度兩者均減少50％。
在最近20年內，已分離出至少四種分離且區別的胸腺制劑并分析T-淋巴細胞調節性質。胸腺素、胸腺肽及促胸腺生成素及胸腺體液因子(THF)均已利用作為激素替代性療法的胸腺體液制劑。
胸腺素(TF)為萃取自胎牛胸腺的低分子量蛋白質群。胸腺素對T-淋巴細胞調節的免疫性扮演強效的刺激效果。胸腺素增加淋巴細胞活性并增強脾細胞中IL-6產生。在內分泌組織活體內研究中，胸腺素對黃體激素及親生殖腺素(均為內分泌激素)有刺激作用。在胸腺素體外研究中發現已知為激乳素的另一種內分泌激素以及人類生長激素及腎上皮質素(ACTH)的釋出增加。黃體激素在體外并未因胸腺素而增加。
胸腺肽為萃取自豬胸腺組織的蛋白質，其會影響不成熟骨髓細胞的分化及T-淋巴細胞的功能。此胸腺激素會刺激得自年老(而非年幼)小鼠的脾細胞培養物中的CD-8“殺傷”細胞淋巴細胞活性。血清中胸腺肽量隨年齡降低且與胸腺萎縮相符。胸腺肽需要鋅供完全的生活活性。患有克隆式疾病或急性淋巴性白血病的患者缺乏鋅，其胸腺肽活性亦降低。年幼及年長大鼠在注射給予生長激素及胸腺激素的反應為增加循環的胸腺肽量。
THF為牛胸腺的萃取物。白介素-2(IL-2)為由淋巴細胞制造的蛋白質，其在脾細胞培養物中受THF影響而增強。由患有慢性B型肝炎病毒感染的患者所得的末梢血液隨IL-2制造增加而對THF有反應。此提示此胸腺素可能具有抗病毒作用。
促胸腺生成素為分離自胎牛胸腺的蛋白質，促胸腺生成素增強T-淋巴細胞分化及增強對成熟T-淋巴細胞功能的影響。
各種研究教示胸腺及胸腺激素為人類免疫性、神經系內分泌系統、再生系統及中樞系統發展的因素。此外，甲狀腺、腎上腺及內分泌腺及腎狀態的改善會影響胸腺結構及功能。最后，結果顯示循環中存在有胸腺激素會影響各種其他器官系統。
G、人類生物老化老化是由漸近組織損傷(因氧化作用形成游離基)、神經內分泌時鐘(具衰退量的各種激素)及DNA修復能力衰退的天生過程所控制的征候。迄今研究均忽略了對因控制該類過程尤其是神經內分泌時鐘而阻礙或逆轉老化征候。
生物老化測試主要分成兩種程度，其一為處理人類活動力的功能性程度，其二為細胞或分子程度(人體細胞及分子的改變)。功能性程度生物老化測試為強制生命能力、肌肉功能(如手握強度)、心臟功能、需氧能力及腎功能。而細胞程度測試為骨質流失、指甲生長速度、人體肌肉百分比變化、各種激素衰退程度、感應及神經性不足，及免疫功能降低。下列段落描述這些功能及細胞程度。
隨年齡改變的強制生命力已充分證實。在中年及在年輕時，在過度縱欲及非吸煙者及吸煙者中已注意到低強制生命力有過高致死率。降低強制生命力的原因可能由于喪失肌肉力或變硬、較不順應的胸壁或隔膜。
老化亦伴隨有降低肌肉功能/質量。這導致手握強度降低及降低生理耐性及生理能力。手握強度可簡單地由肌力器測得且可由等動力機測得不同極限的肌肉功能。老化亦伴隨有體脂肪百分比增加。此改變可由皮膚彎腳規、皮膚阻抗測量及水浸潤方法測得。
多年來已知老化伴隨有休眠心臟排量降低。心臟排量與老化成反比關系。心臟功能可由在心臟學者診所中進行的心血液動力研究而測定。需氧能力亦隨年齡衰退。需氧能力亦可簡單地于醫生診所內測量。
老化亦伴隨有腎功能逐漸衰退且開始于40歲左右的中年。此可由腎肌肉素余隙(過濾作用)測試而證明。
骨質流失為導致骨架崩解及破裂的明顯問題且為老年女性殘疾的肇因。骨質流失可由放射線同位素骨骼掃描加以證明，其在大部分醫院的放射科部門均易進行。
研究顯示以一年內測量的指甲生長速率為與年齡相關的可量化信息。人生壽命中指甲生長線性地減少50％。指甲生長速率的改變可通過對指甲作記號而測量。
當年齡增加時神經功能亦降低如聽力功能、視覺功能、反應時間及記憶。這些功能可于診所設備中由醫師個別測量。
皮膚亦隨年齡變化，此可由皮膚生檢法或皮膚細胞膨脹試測測量。皮膚細胞膨脹是通過拉起手背上的皮膚并觀察皮膚回至其正常位置所花的時間而測量。
有多種激素隨年齡衰退，某些呈線性方式衰退但某些則不是。各種激素中，DHEA及褪黑激素在生命的第三個10年內開始以最線性方式衰退。因此，DHEA激素(由腎上腺產生)及褪黑激素(由松果腺產生)可最精確地預測生物老化。其他隨年齡衰退的激素為人類生長激素、性激素如睪丸素、雌激素及孕酮，及有時為甲狀腺激素。
老年人中免疫反應降低因而在此人口群中皮膚過敏測試反應明顯降低。此可通過結核菌素或破傷風皮膚測試進行測試，該測試可測量兩天后的程度及耐久性(與其反應或缺乏)。人類細胞素產生亦隨年齡衰退，白介素-2-隨年齡減少，而白介素-3,-4及-10則隨年齡增加。B-淋巴細胞、單細胞及巨噬細胞則不隨年齡變化而維持不變；但T淋巴細胞及天然殺傷細胞(NK細胞)的數目亦隨年齡減少，尤其是CD3,CD4及CD8細胞。不僅數目，且T細胞反應亦隨年齡降低。在60歲開始，人類IgG抗體顯著隨年齡衰退而IgM抗體則較不顯著衰退。此解釋了為何60歲以上的人更易受感染的原因。
H．激素療法及老化如上所述，許多激素隨年齡衰退。已研究某種激素療法例如HGH療法對老化的影響。HGH療法已實驗使用以研究其增加老年人肌肉質量及強度的能力。HGH療法亦已用以治療中樞神經系統疾病如阿滋海默氏病、帕金森氏疾及老年癡呆癥。因而迄今，在研究以生長激素及其他激素療法對老化的影響及處理老化相關疾病方面的處理已著眼于治療的藥理量。此研究并未模擬人體生長激素的自然產生。同樣地，使用隨年齡減少的其他激素給藥治療，但這些研究仍著眼于治療的藥理量。此研究及治療均未尋求維持補充激素的高峰生理量。
本發明涉及一種激素補充方法，尤可用以維持人體神經內分泌時鐘在最適程度并抗因年齡增加伴隨的病況(如疾病及最小獨立性)。此方法包括測定人類生長激素及至少兩種其他補充激素的量低于成人最佳生理量。一旦確定人類生長激素量及至少兩種某種補充激素低于最適生理量，則此方法包括建立一種使缺乏的激素補充至最適生理量的攝取法。補充激素包含性激素亦即睪丸素、孕酮及雌激素、松果腺激素、褪黑激素、腎上腺激素、亦即DHEA及孕甾烯醇酮，甲狀腺激素及胸腺激素。本發明亦涉及通過確定人類生長激素及至少兩種補充激素的量并建立維持人類生長激素及補充激素在最適生理量的攝取法而增加生命希望及延長生命的方法。
附圖簡單說明圖1說明生長激素逐年衰退。
圖2說明人生中男性的游離睪丸素量。
圖3說明女性停經前后的雌激素與孕酮的量。
圖4說明人生中產生的褪黑激素量。
圖5說明人生中男性與女性的DHEA量。
圖6說明甲狀腺激素量對年齡關系。
圖7說明胸腺激素量對年齡關系。
本發明涉及一種增加生命希望的激素補充方法，此方法包括測定人生長激素及至少兩種補充激素的量低于成人的最適生理量并建立補充缺乏的激素至最適生理量的攝取法。補充激素包含性激素，亦即睪丸素、孕酮及雌激素，褪黑激素，腎上腺激素亦即DHEA及孕甾烯醇酮，甲狀腺激素及胸腺激素。
包含于補充中并增加生命希望的激素的最適生理量述于表Ⅰ。
表Ⅰ<
表Ⅰ顯示以IGF～Ⅰ量測量HGH。血清中HGH量難以測定。IGF-Ⅰ與由內分泌腺分泌的HGH直接相關，因此在HGH增加分泌與IGF-Ⅰ增加產生間有直接關聯。表Ⅱ說明本發明欲在高次數的人類激素給藥低劑量(低劑量-高次數)對IGF-Ⅰ(生長激素釋放抑制因子C)血液量的影響。
表Ⅱ
測定選擇的激素量的方法可經簡單血液測試完成。對患者血液評估所選擇群的激素的激素量并與表Ⅰ所列的最適生理量比較。依據患者激素與最適生理量間的比較，對患者建立一種補充缺乏的激素量至最適生理量的攝取法。又期望在最初評估及建立攝取法后，以類似血液測試每30天追蹤患者直至患者達最適生理量并據此調整激素補充劑量。一旦建立目標量，攝取法指示患者繼續長期依循所建立的補充激素劑量以維持最適生理量。隨后定期血液測試以確保維持最適生理量。
HGH及補充激素的最適生理量述于表Ⅰ。這些量辯識各激素對人體的重要性且依據研究指出當個別激素是在人體最高峰時的生命期--通常在人類生命第二個及第三個10年。
本發明方法亦意在以使內分泌自然分泌HGH的方式繼續給予HGH。低劑量-高次數方法模擬內分泌腺。內分泌-天24小時分泌HGH，高峰在睡眠之前2個小時。此方法企圖使患者以較低劑量更多次數盡可能模擬人體的自然周期性。本發明期望患者每日至少注射兩次HGH。較佳攝取量為每日皮下注射少于0.5毫克劑量(約1-3I.U.)，每日給予2次。此攝取法的典型劑量為每周4單位至每周8單位。
由于本發明意在以模擬人體自然周期性的較低劑量給予人類生長激素，因此本發明預計患者不經歷早期對患者以更間歇性(如每周3天)較高醫藥劑量給藥所產生的不良副作用。
志愿雄性激素替代性療法的人為證實缺乏睪丸素的人，通常為男性。這些志愿者中，重要地是注意開始治療前主要與次要生殖腺功能不足間的差異。主要生殖腺功能不足為無能力由睪丸合成正常量的雄性激素。僅以外因激素替代法可刺激及維持此患者的雄性激素相關過程。主要生殖腺功能不足患者的體液療法無法誘發受精率。次要生殖腺功能不足的患者則有受精能力且可經由外因雄性激素治療而刺激并維持雄性激素相關性過程。再者，性腺激素治療經常可刺激此種患者的精子生成。但，生殖腺功能不足的患者無法期望在雄性激素治療期間達到或恢復受精率。生殖腺功能不足最安全的治療選擇為以天然睪丸素治療，因其對肝臟不具有毒性副作用。肌肉內攝取法有時可引起血清濃度變動而引起生理功能或行為改變。前列腺肥大的患者最初需接受較低劑量。此治療較少導致前列腺變大或膀胱阻塞。
雖然睪丸素替代法為必要，但治療時需小心，因二氫睪丸素(睪丸素的代謝物)加速前列腺癌生長。因此，男性患者以睪丸素替代前，其醫師須有前列腺特異抗原測試以測試是否有前列腺癌。患者若有前列腺癌則需禁止睪丸素替代療法。除此之外，睪丸素替代的生理劑量絕對無不利副作用。
以結晶粒片形式的睪丸素替代療法維持最有效且便利的合成睪丸素治療。但目前開始睪丸素替代的最佳方法是使用天然睪丸素經皮方法而非使用合成睪丸素。合成睪丸素已顯示會引起毒肝性。天然睪丸素不會引起毒肝性。天然睪丸素是以凝膠態或以貼布貼至皮膚而輸送并逐漸釋人體內。男性的睪丸素替代性療法的最適生理量目標是終生維持睪丸素總量在約900-1200微克/毫升及游離睪丸素量在約30-40微克/毫升。女性中，維持的睪丸素量較少，具體言之，女性須維持游離睪丸素量在約3微克/毫升。
睪丸素替代期間可能發生的副作用包括因累積體重及體液而增加體重；治療期間偶爾發生的睡眠呼吸停止或變差，及患者攝取超生理劑量的雄性素、降低睪丸大小、無精子及痤瘡。
如上所述，志愿補充雌激素或孕酮者須同時補充這些激素以避免副作用的危險。這些激素可以膠囊態服用。孕酮的最適目標生理量為10-25微克/毫升血液及雌激素為100-200微克/毫升血液。
褪黑激素的最適目標生理量為由健康青年成人(亦即20-25歲)產生的褪黑激素平均量所確定的18-69微克/毫升。再者，褪黑激素補充法顯示對人體完全無害且不引起副作用。
如上所述，個體血流中DHEA量最高峰在約25歲。此為DHEA補充療法目標的生理量。女性中DHEA最適生理量為400微克/毫升血液及男性為600微克/毫升血液。
正常成人的血清孕甾烯醇酮量為50至350微克/毫升血液。若人體此量低且落于此范圍外，則建議予以補充。視患者缺乏的程度而定，每天劑量約100-200毫克。年長或較不健康者為更近似于其感覺孕甾烯醇酮的戲劇性效果。需要測試血液以測定各個體補充孕甾烯醇酮的需求并接近治量的適宜劑量。
實驗室結果指出循環中存在有胸腺激素對各種其他器官系統有效果。所有四種胸腺制劑(亦即胸腺素、胸腺肽、THF及促胸腺生成素)均市售可得。此種替代性療法完全無害。食物及給藥并不調節胸腺激素因其尚未被視為藥物或醫藥。胸腺激素為相同狀況且分類為DHEA及褪黑激素(其亦可獲得)。
通過維持上述的人類生長激素及補充激素在最適生理量，可有效治療抗老化的病況。圖4示出以本發明低劑量高次數給予人類生長激素的效果。該圖4顯示因老化測試伴隨的許多功能及細胞量的改進百分比，顯示肌肉功能、心臟功能、需氧能力及腎功能的官能性程度的生物老化測試的改良。圖4亦顯示包含感應及神經學能力及免疫功能的細胞程度生物老化測試的改變。因此，圖4說明老化恢復生命力及健康的功能性及細胞效量。通過替代激素，本發明去除了老化機制之一。本發明通過由維持神經內分泌功能在最適程度而延長生命希望，基本上，遇弄了神經內分泌時鐘。
本發明以低劑量高次數方法給予最適量的人類生長激素的效果不僅有利于減少老化效果，亦維持其他補充激素在最適量進而使生物老化效果減至最低。例如，如上所述，適宜量的睪丸素消除男性疾病并降低心臟疾病的危險；雌激素/孕酮激素補充減緩了停經征候及熱灼感，且可能減少阿滋海氏病、癡呆及白內障的發生；最適量的褪黑激素、DHEA、甲狀腺激素及胸腺激素增強免疫系統并抑制許多老化相關疾病；孕甾烯醇酮能恢復正常量的記憶激素(其在老化過程中衰退)。概言之，最適量的人類生長激素及補充激素使生物老化效果變得無效。據此，本發明通過維持前述激素在最適生理量而增加生命希望。
從大量的臨床試驗(亦即多于1000位患者)結果得出結論以高次數/低劑量方法給予HGH及補充激素可在1-2個月內增加IGF-Ⅰ至年輕的程度。最顯著結果為肌肉強度、運動耐力及體脂肪去除的改良。在皮膚、愈合能力、性欲及性能、能量、情緒/姿勢及記憶等方面均獲得明顯改善。通常在1-3個月內即可獲改善并在6個月內持續增加。見表Ⅲ。
表Ⅲ
下列實例示出對特定患者的血液測量及前述生理治療以使患者激素量達到最適生理量。患者1(女性，年齡=51)最初測量劑量IGF-1 92 4單位/周6劑量/天皮下睪丸素 ＜228毫克/天 凝膠全部游離態孕酮0.2 200毫克兩次/天雌激素 ＜161毫克/天褪黑激素DHEA23 50毫克/天下午甲狀腺激素 2.2 2小粒/天上午孕甾烯醇酮 ＜10100毫克/天胸腺激素50毫克/二次/天促胸腺生成素胸腺體液因子患者2(男性，年齡=47)最初測量 劑量IGF-Ⅰ 46毫微克/毫升4單位/周6劑量/天睪丸素 517ng/dl 30毫克/天凝膠全部 32.0ng/dl一天兩次游離態孕酮雌激素褪黑激素DHEA 492μg/dl50毫克/天下午甲狀腺激素 83ng/dl 1/2小粒/天上午孕甾烯醇酮 87ng/dl 100毫克/天胸腺激素 2膠囊/天患者3(男性，年齡=74)最初測量劑量IGF-Ⅰ115毫微克/毫升 4單位/周6劑量/天皮下睪丸素8毫克/天凝膠全部703ng/dl游離態 13.3pg/ml孕酮 0.2 200毫克兩次/天雌激素3ng/天褪黑激素 31pg/mlDHEA 20 100毫克/天甲狀腺激素5.0μIU/ml 外裝的甲狀腺激素1/2小粒/天上午孕甾烯醇酮＜10200毫克/天胸腺激素患者4(男性，年齡=54)最初測量 劑量IGF-Ⅰ1515單位/周6劑量/天皮下睪丸素 60毫克/天凝膠全部51 一天兩次游離態 3.1孕酮雌激素褪黑激素DHEA 298甲狀腺激素-游離T 2.2孕甾烯醇酮59 100毫克/天胸腺激素 50毫克胸腺因子(胸腺素，促胸腺生成素及胸腺體液因子，一天兩次)
權利要求
1.一種激素補充方法，包括于不同健康人類血液樣品中測量激素量以測定人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素的量在低于不同健康成人的最適生理量；及補充該不足激素量至適生理量。
2.根據權利要求1所述的方法，其中測量人類生長激素量的步驟包括測量類胰島素生長因子-Ⅰ。
3.根據權利要求2所述的方法，其中人類生長激素的最適生理量為類胰島素生長因子-Ⅰ量350微克/毫升血液。
4.根據權利要求1所述的方法，其中補充該人類生長激素量的步驟包含建立低于每天0.5毫克劑量的皮下注射攝取法。
5.根據權利要求4所述的方法，其中人類生長激素注射是每日進行2次。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述的性激素包括睪丸素、孕酮及雌激素的至少一種。
7.根據權利要求1所述的方法，其中所述的腎上腺激素包括去氫異雄酮及孕甾烯醇酮。
8.一種激素補充方法，包括于不同健康人類血液樣品中測量激素量以測定人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素的量在低于健康成人的最適生理量；及給予該不足激素量以補充該不足激素至最適生理量。
9.根據權利要求8所述的方法，其中測量人類生長激素量的步驟包括測量類胰島素生長因子-Ⅰ。
10.根據權利要求8所述的方法，其中人類生長激素的最適生理量為類胰島素生長因子-Ⅰ量350微克/毫升血液。
11.根據權利要求8所述的方法，其中給予該人類生長激素量的步驟包含每天皮下注射低于0.5毫克劑量。
12.根據權利要求11所述的方法，其中該劑量是每日給藥2次。
13.根據權利要求8所述的方法，其中性激素包括睪丸素、孕酮及雌激素的至少一種。
14.根據權利要求8所述的方法，其中腎上腺激素包括去氫異雄酮及孕甾烯醇酮。
15.一種增加生命希望及生命時間的方法，包括于不同健康人類血液樣品中測量激素量以測定人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素的量在低于健康成人的最適生理量；及補充該人類生長激素及至少兩種補充激素量至最適生理量。
16.根據權利要求15所述的方法，其中測量人類生長激素量的步驟包括測量類胰島素生長因子-Ⅰ。
17.根據權利要求15所述的方法，其中人類生長激素的最適生理量為類胰島素生長因子-Ⅰ量350微克/毫升血液。
18.根據權利要求15所述的方法，其中補充該人類生長激素量的步驟包括建立低于每天0.5毫克劑量的皮下注射攝取法，每天給藥2次。
19.根據權利要求15所述的方法，其中性激素包括睪丸素、孕酮及雌激素的至少一種。
20.根據權利要求15所述的方法，其中腎上腺激素包括去氫異雄酮及孕甾烯醇酮。
21.一種激素補充藥盒，包括人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素，所述的人類生長激素及至少兩種補充激素的存在量為足以建立供補充人類生長激素及至少兩種該補充激素至預計生理量的攝取法。
22.根據權利要求21所述的藥盒，其中人類生長激素是以低于每日0.5毫克的劑量以靜脈內形式提供。
23.根據權利要求22所述的藥盒，其中建立人類生長激素量使得該人類生長激素劑量每日給藥2次。
24.根據權利要求21所述的藥盒，其中性激素包括睪丸素、孕酮及雌激素中的至少一種。
25.根據權利要求21所述的藥盒，其中腎上腺激素包括去氫異雄酮及孕甾烯醇酮。
26.一種增加生命希望及生命時間的藥盒，包括人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素，該藥盒為用以建立供補充所述人類生長激素及至少兩種補充激素至預計生理量的攝取法。
27.根據權利要求26所述的藥盒，其中人類生長激素量是以低于每日0.5毫克的劑量以靜脈內形式提供。
28.根據權利要求27所述的藥盒，其中建立人類生長激素量使得該人類生長激素劑量每日給藥2次。
29.根據權利要求26所述的藥盒，其中性激素包括睪丸素、孕酮及雌激素中的至少一種。
30.根據權利要求26所述的藥盒，其中腎上腺激素包括去氫異雄酮及孕甾烯醇酮。
31.根據權利要求1所述的方法，其中測量人類血液樣品的步驟包括測定各補充激素低于成人的預計生理量。
32.根據權利要求32所述的方法，其中每毫升血液人類生長激素的預計生理量為350微克的類胰島素生長因子-Ⅰ，褪黑激素量為18-69微克及甲狀腺激素為150-180微克。
33.根據權利要求8所述的方法，其中測量人類血液樣品的步驟包括測定各補充激素低于成人的預計生理量。
34.根據權利要求33所述的方法，其中每毫升血液人類生長激素的預計生理量為350微克的類胰島素生長因子-Ⅰ，褪黑激素量為18-69微克，及甲狀腺激素(T-3)量為150-180微克。
35.一種抑制因生物老化伴隨的生理病況的方法，包括于不同健康人類血液樣品中測量激素量以確定人類生長激素及至少兩種選自性激素、褪黑激素、腎上腺激素、甲狀腺激素及胸腺激素的補充激素的量低于健康成人的最適生理量；及補充該不足激素量及該至少兩種補充激素量至預計生理量。
36.根據權利要求35所述的方法，其中測量人類生長激素量的步驟包括測量類胰島素生長因子-Ⅰ。
37.根據權利要求35所述的方法，其中人類生長激素的最適生理量為類胰島素生長因子-Ⅰ量350微克/毫升血液。
全文摘要
本發明揭示了一種激素補充方法,尤其用以保持人體神經系內分泌系時鐘在最佳程度并抵抗因老化伴隨的病況。此方法包括測定人類生長激素量及至少兩種其他補充激素量低于成人的最佳生理量,一旦確定人類生長激素量及至少兩種某些補充激素低于生理量,則此方法包括建立一種使缺乏的激素補充至最適生理量的攝取法;補充激素包含性激素,亦即睪丸素、孕酮及雌激素;松果腺激素褪黑激素;腎上腺激素,亦即DHEA及孕甾烯醇酮;甲狀腺激素及胸腺激素。
文檔編號A61K38/22GK1233503SQ98101688
公開日1999年11月3日 申請日期1998年4月30日 優先權日1998年4月30日
發明者愛德慕·全恩 申請人:愛德慕·全恩