專利名稱：：用于絕經前后婦女激素代替療法中的孕甾醇拮抗劑與具有部分緊張作用的抗雌激素的結合體的制作方法
技術領域：
：本發明涉及至少一種具有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一種同時具有部分緊張作用和抗雌激素作用的化合物在絕經前后婦女激素代替療法的藥劑生產中的應用。在進入絕經期(更年期階段)的時候，由于激素生成的改變，婦女就會出現所謂更年期的多種癥狀。由于雌激素生成減少，同時患骨質疏松(骨骼結構保持完整的同時骨組織減少，這是由于骨降解增加和/或骨生成減少)的風險增加；并且，患心肌梗塞的比率較絕經前的婦女高得多，同時又注意到，其它心血管疾病的高發率也是由于雌激素生成減少引起的。采用雌激素或雌激素/促孕激素結合體的激素代替療法(激素替換療法＝HRT)是目前治療有關更年期多種癥狀的一般性方法(ErnsterVLetal.(1988)BenefitsandRisksofMenopausalEstrogenand/orProgestinHormoneUse；Prev.Med.17201-223)。雌激素對心血管系統、骨組織(降低患骨質疏松的風險)、中樞神經系統(避免所謂的“熱潮紅”)具有保護作用。但是另一方面，在激素代替療法中長期使用雌激素會導致患子宮內膜癌的風險增加。(ErnsterVLetal.(1988)BenefitsandRisksofMenopausalEstrogenand/orProgestinHormoneUse；Prev.Med.17201-223)。在激素代替療法中同時使用促孕激素可以抑制雌激素對子宮內膜的刺激效應(GibbsonWE，1986，BiochemicalandHistologicEf-fectsofSequentialEstrogen/ProgestinTherapyontheEndometriumofPostmenopausalWomen；Am.J.Obstet.Gynecol15446-61)；但是，當采用雌激素和促孕激素的結合療法時，雌激素成分中關于血脂的保護性效應至少被減弱了(LoboR.(1992)TheRoleofPro-gestinsinHormoneReplacementTherapy；Am.J.Obstet.Gynecol.1661997-2004).此外，由于與口服避孕劑相比減少了激素的用量，因此在雌激素/促孕激素治療中出現了令人討厭的周期內的月經出血(HillardTCetal.(1992)ContinuousCombinedConjugatedEquineEstrogen-ProgestagenTherapyEffectsofMedroxyprogesteroneAcetateandNorethindroneAcetateonBleedingPatternsandEndometrialHisto-logicDiagnosis；A.J.Obstet.Gynecol.1671-7)。最后，近期更多的發現顯示出一些促孕激素增加了患乳腺癌的風險。(StaffaJAetal.(1992)ProgestinsandBreastCancerAnEpidemiologicReview；57473-491)；KingRJB(1991)ADiscus-sionoftheRolesofEstrogenandProgestininHumanMammaryCar-cinogenesis；J.Ster.Biochem.Molec.Bio.398111-8118)。總之，這類片斷顯示出在治療與更年期有關的癥狀時，已知的雌激素單一療法和雌激素/促孕激素結合療法一樣，不能提供任何令人滿意的結果。最近，提出了“真正的”抗雌激素在激素替換療法(HRT)的藥劑生產中的應用(EP-A-O178862)。根據EP-A-O178862的“真正的”雌激素是那些具有一種受體傳遞效應，同時也有一部分雌激素(緊張性)作用的抗雌激素，例如，它莫昔芬，nafoxiden，MER-25。這種含有具有部分雌激素作用的“真正的”抗雌激素的藥劑有一個弊端，是由于它對子宮內膜的長期的雌激素刺激，就象使用雌激素一樣，存在著患子宮內膜癌的高風險。(FornanderT.etal.(1989)AdjuvantTamoxifeninEarlyBreastCancerOccurenceofNewPri-maryCancers；Lancet21117-119)。另一方面，值得注意的是它莫昔芬的部分雌激素作用對骨骼的積極的效果在婦女中，它莫昔芬似乎能部分地阻止骨物質的降解。(LoveRRetal.(1992)EffectsofTamoxifenonBoneMineralDen-sityinPostmenopausalWomenWithBreastCancer；N.Engl.J.Med.26852-856)。此外，對它莫昔花的研究表明，應用它治療絕經后婦女的乳腺癌時，它的抗雌激素成分具有抑制生長的作用(BuckleyMMTetal.(1989)；TamoxifenAReappraisalofitsPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesandTherapeuticUse；Drugs37451-490)。相應地，在激素代替療法中必須長時間使用一種具有部分緊張作用的抗雌激素讓人感到焦慮，這是由于它對子宮內膜的刺激能促進子宮內膜癌的形成。因此，本發明的目的就是為激素代替療法提供一種藥劑。在長期應用具有部分緊張作用(刺激子宮內膜)的抗雌激素單獨治療的情況下，這種藥劑能夠阻止一些討厭的作用，但同時又保留了對骨骼、心血管(建立在緊張作用的基礎上)、乳房(拮抗作用)的保護效應不受影響，甚至加強了這種保護效應。本發明已達到了這個目的，即通過使用至少一種有孕甾醇拮抗作用的化合物以及至少一種同時也具有部分緊張作用和抗雌激素作用的化合物來生產這種藥劑。已經發現根據本發明生產的藥劑，其中具有孕甾醇拮抗作用的成分能夠抑制由抗雌激素的部分雌激素作用引起的子宮內的多種改變(刺激子宮肌層與子宮內膜)。但是，令人驚奇的是，這種藥劑仍然保留了激素替換療法十分需要的其他效應(例如在骨骼方面和心血管方面)。特別指出，根據本發明生產的藥劑帶來了有利的作用。這大概是因為競爭性孕甾醇拮抗劑PA的抗增生效應(WolfJPetal.(1989)NoncompetitiveAntiestrogenicEffectofRu486inBlockingtheEstrogen-StimulatedLuteinizingHormoneSurgeandtheProlif-erativeActionofEstradiolonEndometriuminCastrateMonkeys；Fertil.521055-1060；ChwaliszKetal.(1992)EvaluationoftheAntiproliferativeActionsoftheProgesteroneAntagonistsMifepristone(Ru486)andOnapristone(ZK98299)onPrimateEndometrium；SocietyofGynecdogicInvestigation，39thAnnualMeeting，SanAn-tonio，Texas，Abstract)可以抑制抗雌激素的部分雌激素作用(Jor-danVCetal.(1979)EffctsofEstradiolBenzoate，TamoxifenandMonohydroxytamoxifenonImmatureRatUterineProgesteroneRe-ceptorSynthesisandEndometrialCellDivision；J.Steroid.Biochem.11285-291)。孕甾醇拮抗劑對子宮內膜選擇地具有一種保護功能。已表明競爭性孕甾醇拮抗劑可以抑制在切除卵巢的鼠中(作為絕經后婦女的動物模型)由于雌二醇刺激導致的子宮肌層和子宮內膜的增生。但是主要影響的是基底或子宮肌層區域，對腔上皮的影響較小。當具有部分雌激素作用的抗雌激素(例如它莫昔芬)和一種競爭性孕甾醇拮抗劑(Onapristone)結合起來時，已發現，不但子宮肌層區域，而且子宮的基底和上皮的區域都被抑制。因此這些根據本發明生產的藥劑適合激素代替療法(HRT)的預防性應用和治療性應用，因為抗雌激素的部分雌激素作用可以阻止骨物質的降解，同時雌激素成分對心血管系統具有保護作用，并且競爭性孕甾醇拮抗劑的抗增生作用阻止了令人討厭的對子宮內膜的刺激效應，這些都確保了保護功能這個目的。因此，這些藥劑適用于在激素代替療法中長期使用，同時能夠用于持續的或周期性的給藥。具有孕甾醇拮抗效應的化合物與具有抗雌激素效應的化合物結合起來可以用于此類藥劑的生產，這類藥劑可用于引產，終止妊娠和治療婦科疾病(痛經和子宮內膜異位)，這些事實都已從EP-A-0310541中獲知了。在這種情況下，新的藥劑中兩種成分的重量比可以在較廣的范圍內變動。因此，不但可以使用相同數量的孕甾醇拮抗劑和抗雌激素，而且當兩種成分中的一種過剩時也可以使用。孕甾醇拮抗劑和抗雌激素可以合并，單獨，同時，或(和)連續地使用，使用時的重量比基本上是50∶1到1∶50，最好為25∶1到1∶25，特別地10∶1到1∶10。最好選擇同時用藥。在連續給藥的情況下，第二種服用的化合物可以在服用第一種化合物之后的任何時間添加，只要它在病人服用的第一種化合物達到有效數量的同時仍是有生物利用度的。例如，在服用孕甾醇拮抗劑后的第二天可以開始加服抗雌激素，然后從第三天開始可以同時服用孕甾醇拮抗劑和抗雌激素。將孕甾醇拮抗劑和抗雌激素合并為一個劑量單位服用更為可取。通常每天服用兩種成分一次即可。用根據本發明生產的藥劑治療時，治療期間在時間方面是不受限制的。可以周期性地進行長期治療，即每個患者一個持續服藥的階段之后，應有一個短暫的間歇來吸收。例如，治療持續了三到六個月，接著應該有近兩個月的間歇來吸收。作為競爭性孕甾醇桔抗劑，所有能夠競爭性地阻斷促孕激素受體(孕甾醇受體)上孕甾醇的作用，并且在這個過程中不顯示促孕激素特有活性的化合物都是合適的。這種阻斷作用可以通過服用物質本身或它的代謝產物來完成。例如，下面的甾類化合物是合適的11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(Ru-38486)；11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮和11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17aβ-羥基-17aα-丙炔基-右型-同型-4，9(10)，16-雌三烯-3-酮(均見EP-A-0057115)；還有11β-對-(甲氧苯基-17β-羥基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(甾類化合物37(1981)，361-382)；11β-(4-乙酰苯基-17β-羥基-17α-(1-丙炔)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-AO190759)，又有EP-AO277676中描述的11β-芳基-14β-雌二烯類和11β-芳基-14β-雌三烯類，EP-AO283428中的主體19，11β-橋甾類化合物，從EP-AO289073中獲知的11β-芳基-6-烷基(或6-鏈烯基或6-鏈炔基)-雌二烯和-孕二烯，以及從EP-AO321010中獲知的11β-芳基-7-甲基(或7-乙基)-雌二烯，還有EP-AO404283中的10β-H甾類化合物，例如，(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17α-(3-羥丙-1-烯)-雌-4-烯-17β-醇。此外，下面列舉的是根據本發明應用的競爭性孕甾醇拮抗劑的典型代表，例如11β-(4-二甲氨基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮(EP-AO129499)；11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙-1(Z)-烯)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-AO190759)；11β，19-〔(4-氰基苯基-鄰-亞苯基〕-17β-羥基-17α-(3-羥丙-1(Z)-烯-4-雄甾烯-3-酮和11β，19-〔4-(3-吡啶基)-鄰-亞苯基〕-17β-羥基-17α-羥丙-1(Z)-烯)-4-雄甾烯-3-酮(均見EP-A-O283428)。所列的孕甾醇拮抗劑并不詳盡，在上面提到的公開物質中還描述了其他的一些競爭性孕甾醇拮抗劑，同時此處未涉及的其他一些公開化合物也是合適的。例如，可以局部地，表面地，經腸地，透皮地或非腸道地使用競爭性孕甾醇拮抗劑。作為人們偏愛的口服用藥，片劑、包衣片、膠囊、丸劑、懸浮液或溶液是特別合適的，它們可與添加劑和通常用于植物制劑中的賦形劑一起按常規方式進行生產。對于局部或表面使用，例如，陰道栓劑，陰道膠凍，移植片，陰道環，子宮內釋放系統(IVDs)或象皮膚粘片一類的透皮系統是合適的。一個劑量單位包含大約0.25到50mg的11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9(10)-甾烷二烯-3-酮或生物上等量的另外一種競爭性孕甾醇拮抗劑。如果根據本發明生產的藥劑是通過移植片，陰道環，子宮內釋放系統或透皮系統來給藥的，這些給藥系統必須設計成這樣一種方式，即每天釋放的競爭性孕甾醇拮抗劑的劑量應在0.25到50mg范圍內。所有這些通常使用的抗雌激素可考慮作為具有部分緊張(雌激素的)作用的抗雌激素。它們可以與已經商品化使用的抗雌激素近似同等劑量進行使用，即每日劑量大約是5-100mg它莫昔芬或生物學上等量的其他抗雌激素。一直這樣選擇抗雌激素的每日劑量，使此時子宮內膜顯現出萎縮性狀態但保持了在骨骼和心血管系統的雌激素效應(代替)。由于子宮內膜的雌激素受體濃度高，所以它比其它靶器官對雌激素或抗雌激素反應更靈敏。下面提及一些抗雌激素，例如它莫昔芬＝(Z)-2-〔對-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基〕-N，N-二甲基乙基胺，nafoxidine＝1-2-〔4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-1-萘基)-苯氧基〕-乙基四氫化吡咯鹽酸鹽，Mer25＝1-〔對-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基〕-2-(對-甲氧苯基)-1-苯基乙醇，raloxifen＝6-羥基-2-(對-羥基苯基)苯并-〔b〕-3-噻吩基-對-(2-哌啶乙氧基)二苯酮鹽酸鹽；例如，可以局部地，表面地，經腸道地或非腸道地使用具有孕甾醇拮抗作用和抗雌激素作用的化合物。作為人們偏愛的腸內用藥，主要是片劑，包衣片，膠囊，丸劑，懸浮液或溶液，它們可與添加劑和通常用于植物制劑中的賦形劑一起按常規方式進行生產。作為局部或表面使用，例如，陰道栓劑和象皮膚粘片一類的透皮系統是合適的。一個抗雌激素的劑量單位包含了1～100mg的它莫昔芬或生物學上等量的具有抗雌激素效應的另外一種化合物。應用下面的實施例來更詳細地說明本發明實施例110.0mg11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮140.5mg乳糖69.5mg玉米淀粉2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮2.0mg一種高度分散的硅膠(aerosil)0.5mg硬脂酸鎂225.0藥片的總重實施例220.0mg它莫昔芬(具有部分緊張作用的抗雌激素)50.0mg11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮105.0mg乳糖40.0mg玉米淀粉2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮252.0mg一種高度分散的硅膠(aerosil)0.5mg硬脂酸鎂220.0mg藥片的總重，可以按照通常的壓片法生產此藥片，同時也可任意選擇把符合本發明的活性成分分別地壓制在一個雙層片中，壓制時各自使用一半上面的添加物。實施例310.0mgraloxifen30.0mg11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮125.0mg乳糖50.0mg玉米淀粉2.5mg聚N-乙烯吡咯烷酮252.0mg一種高度分散的硅膠(aerosil)0.5mg硬脂酸鎂220.0mg藥片的總重，可以按照通常的壓片法生產此藥片，同時也可任意選擇把符合本發明的活性成分分別地壓制在一個雙層片中，壓制時各自使用一半上面指出的添加物。實施例4一種油狀溶液的成分100.mg它莫昔芬343.4mg蓖麻油608.6mg苯甲酸芐脂1052.0mg＝1ml將溶液裝填在一個安瓿里。藥理實驗實驗采用切除卵巢(OVX)的鼠(n＝10個動物/組)(組別1到組別6)。給切除卵巢的動物皮下注射三到八天的雌二醇+onapristone(0.3μg+10.0mg/天/動物)或抗雌激素它莫昔芬(0.2mg/天/動物)+onapristone(10.0mg/天/動物)，實驗結束時，稱出子宮的重量，并作出常規的組織學評價。結果用雌二醇單獨處理，造成了對子宮肌層和子宮的基底及上皮組織的刺激(組別2)。同時使用競爭性孕甾醇拮抗劑onapristone可以對子宮肌層或基底的大部分起到抑制效應，但只能部分抑制上皮組織(組別4)。Onapristone本身對子宮組織不具有任何效應(組別3)。用它莫昔芬(具有部分雌激素作用的抗雌激素)單獨處理切除卵巢的鼠，結果象用雌二醇治療一樣，刺激了子宮組織的各個部分和子宮的重量(組別5)。與競爭性孕甾醇拮抗劑(onapristone)結合使用，可以取消它莫昔芬對子宮內膜(基底和上皮)的刺激效應(組別6)。表1子宮的形態變化</tables>+＝刺激-＝抑制權利要求1.至少一種具有孕甾醇拮抗作用的化合物，以及至少一種同時具有部分緊張作用和抗雌激素作用的化合物在絕經前后婦女激素代替療法的藥劑生產中的應用。2.11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17β-羥基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮或11β-(4-二甲氨基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮作為根據權利要求1的具有孕甾醇拮抗作用的化合物。3.(Z)-2-〔對-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基〕-N，N-二甲基乙基胺，1-2-〔4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-1-萘基)-苯氧基〕-乙基-四氫化吡咯鹽酸鹽，1-〔對-(2-二乙氨基乙氧基)-苯基〕-2-(對-甲氧苯基)-1-苯乙醇，或6-羥基-2-(對-羥苯基)苯并〔b〕-3-噻吩基-對-(2-哌啶乙氧基)二苯酮鹽酸鹽作為根據權利要求1的具有抗雌激素作用的化合物。4.根據權利要求111β-(4-二甲氨基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-13α-甲基-4，9-甾烷二烯-3-酮(孕甾醇拮抗作用)和(Z)-2-〔對-(1，2-二苯基-1-丁烯基)-苯氧基〕-N，N-二甲基乙基胺(抗雌激素作用)的應用。全文摘要本發明描述至少一種具有孕甾醇拮抗作用的化合物，以及至少一種同時具有部分緊張作用和抗雌激素作用的化合物在絕經前后婦女激素代替療法的藥劑生產中的應用。在孕甾醇拮抗和抗雌激素結合使用的情況下，孕甾醇拮抗劑可以抑制使用抗雌激素時它的部分緊張作用對子宮內膜產生的刺激。例如，根據本發明生產的藥劑包含onapristone(孕甾醇拮抗劑)和它莫昔芬(抗雌激素)。文檔編號A61P19/10GK1135176SQ94194168公開日1996年11月6日申請日期1994年10月17日優先權日1993年10月17日發明者K·奇瓦利茲,K·斯托克曼申請人:舍林股份公司