專利名稱：金剛烷胺或結構類似化合物在人和動物中對抗博納病病毒以及預防和治療情感性疾病和 ...的制作方法
療情感性疾病和其它與BDV感染有關的疾病中的應用本發明涉及金剛烷胺或結構類似化合物在人和動物中對抗博納病(Boma Disease)病毒以及預防和治療情感性疾病和其它與DBV感染有關的疾病中的應用。
概括而言是情感性疾病、具體而言是各種表現形式的抑郁癥，現今至少在工業領域中已被認為是流行最廣的疾病類型。人們估計，例如在德國，有時至少約5-最多10％的人口處于抑郁病狀態。在此不涉及輕的心理情緒變壞，特別是不涉及帶有強烈的震驚而且不會無工作能力地持續較長時間的疾病。如果在開始時沒有得到人工幫助，內源性抑郁病的患者的自殺率(Suizidrate)則可達到20％左右。因此長期住院治療是不可避免的，而這又產生了與普通患者一樣的問題。
在長期住院治療期間，病人要經受交叉感染的危險。從社會的角度看，提供足夠的治療場地是非常重要的，這包括合適的診所和受過專業訓練的人員。所有這一切即使對于普通疾病也會產生很高的花費。
人們現在認識到，不僅人而且動物也同樣患有情感性疾病。以馬為例，已知當其病癥處于淡漠期時，則出現困倦、無力，而且經常帶有運動協同紊亂。馬的該種疾病與激活的博納病病毒感染有關。極端情況下，必須將這些患病動物麻醉殺死，以結束它們的痛苦。
抑郁癥也可用藥物進行治療。在各種理論的基礎上，進行了一些試驗，以確定對神經系統的影響并改善抑郁癥狀。不同的抗抑郁藥不同程度地起作用，其中包括改善情緒、神經性運動激活、抑制、或者降低焦慮。大部分藥劑的作用機理尚未完全明了。
例如三環或四環藥劑已在使用中。其它的治療性物質有選擇性的血清素重吸收抑制劑(SSRI=specific serotonin reuptake inhibitors)、單胺氧化酶抑制劑或者去甲腎上腺素重吸收抑制劑。許多藥劑具有較高的副作用，如驚厥、震顫、惡心和嘔吐、頭痛、焦慮、嚴重的肝病和腎病、貧血等。此外，對于患有一系列上述疾病的患者，抗抑郁作用是有限的或者是主觀認為不存在的。
因此，急需對不同病因的情感性疾病進行有效的而且副作用少的藥物治療。
不久前，本發明的發明者在處于急性抑郁期的心理疾病患者的血液檢查中發現了博納病病毒(BDV)的病毒蛋白和遺傳物質，其是一種被包封的、非片段性的、負極性的單鏈RNA病毒，由此知道該物質在動物中導致心理的、部分為抑郁性的癥狀。可以從不同表現形式的情感性疾病的患者的血液中分離出該傳染性的人BDV(L.Bode in CurrTopics Microbiol Immun 1995,190,103-130；L Bode,W.Zimmermann,R.Ferszt,F.Steinbach,H.Ludwig,Nature Med.1995,1,232-236；L.Bode,R.Duerrwald,F.A.Rantam,R.Ferszt,H.Ludwig,Mol.Psychiatry 1996 1(3):200-212)。
推測除例如最有可能的遺傳性質的其它因素外，BDV感染是導致以緣(limbisch)系統的傳遞物質(Botenstoff)范圍發生變化為特征的情感性疾病、以及其它具體大腦疾病的一個因素。
本發明所要解決的問題是，盡可能有效但基本上不產生副作用地治療人和動物的抑郁癥。并由此有效地抑制或消除同時存在的BDV感染。此外，對抗人和動物中共同的BDV感染。
為解決該問題，本發明提供金剛烷胺或結構類似化合物的應用。
本發明的應用的目的在于預防和對抗人和動物中Bomaviridae科的病毒、具體而言是博納病病毒(BDV)的感染并治療情感性疾病以及其它與博納病病毒感染有關的疾病。
根據本發明的應用的目的還在于預防和對抗人和動物中Mononegavirales目的其它病毒的感染。
陰性抗體診斷結果表明不能排除BDV感染，并作為本發明治療的指示。
因為金剛烷胺的作用機理尚不清楚，所以還不能確切地認為該作用是直接的或者是間接的。
金剛烷胺屬于金剛烷類。它們是穩定的、無色的、晶體狀的三環化合物，其具有“籠狀”結構。金剛烷(三環[3.3.1.13.7]癸烷)本身(MG 136.23；C10H16)(Ⅰ)類似于金剛石的空間構型，其是非水溶性的，并因此非常不適合于用作藥物。
(Ⅰ)然而它可形成某些可以在藥物學中使用的金剛烷衍生物。
從PCT WO94/28885可以知道在許多位置上被取代的金剛烷衍生物，確切而言是除氨基衍生物、特別是醇和酮以外的衍生物。該文獻認為它們具有多種的但未詳細定量化的抗病毒、抗細菌、抗真菌和抗腫瘤性質。某些酮應可以用于抗HIV以及必要時其它的逆轉錄病毒。
已知1-金剛烷胺或1-氨基金剛烷(國際非專有名稱(INN)金剛胺(Amantadin),C10H17N,MG 151.26)的水溶性鹽，金剛胺硫酸鹽(Ⅱ)和金剛胺鹽酸鹽(Ⅲ)，被用作藥物使用已有30年的歷史。
(Ⅱ)
(Ⅲ)現今還在使用金剛胺硫酸鹽或金剛胺鹽酸鹽來治療帕金森氏病以及運動不能危象時帕金森氏綜合癥的其它方面、錐體束外疾病和警惕性低下。就所知道的而言，其藥代動力學作用的基礎是提高多巴胺對多巴胺突觸的有效性。此機理尚未查明。該作用的目的是神經系統，已有人提出用其進行預防性的偏頭痛治療(DE19510189A1)。
水溶性金剛胺衍生物起初是用于預防和治療某些流感A菌株。W.L.Davies,R.R.Grunert等人(Science 1964，第144卷，862/863)發現，金剛胺鹽酸鹽可抑制四種流感A菌株和C型菌株中的病毒增殖。與此相反的是，它對類似的流感B菌株、流行性腮腺炎和多種其他RNA-和DNA病毒不敏感。在A菌株中，病毒的產生可被抑制十倍，然而不能有效地遏制。因此，國際上已允許金剛胺硫酸鹽和金剛胺鹽酸鹽作為預防流感A感染和治療被流感A病毒感染的急性感冒患者的藥物。
金剛胺對流感A病毒的專一活性已在體外(細胞體)和患者中得到證明。其作用機理的基礎是該物質與流感A專一性膜蛋白M2相互作用，而且對該病毒是專一性的。而對沒有M2蛋白的流感A病毒不敏感。通過預防性給藥，可緩解通過某些A病毒感染的病毒性感冒的發生頻率和嚴重程度。在感冒癥狀開始后的頭24-48小時給藥該物質，可縮短生病時間(R.Dolin,R.C.Reichman,H.P.Madore,R.Maynard,P.N.Linton,J.Webber-Jones,N.Engl.J.Med.1982,307,580-584；W.L.Wingfried,D.Pollack,R.R.Grunert,N.Engl.J.Med.1969,281,579-584；A.J.Hay等人，EMBO J 1985,4,3021-3024；R.A.Lamb,S.L.Zebedee,C.D.Richardson,Cell 1985,40,627-633)。由此可見，其抑病毒的作用僅限于對流感病毒。
從FR 6482M中可知道，作為1-金剛胺的替代物，2-金剛胺在治療流感中也有類似的作用。
由于出現了金剛胺耐受性的流感A菌株(F.G.Hayden等人，N.Engl.J.Med.1989,321,1696-1702)和與此有關的危險、以及作為替代方案對危險病人進行預防注射的可能性，該藥物的適應癥范圍(流感)實際上并不是非常重要的。
令人驚奇的是，現在發現金剛胺對博納病毒具有優異的作用。在金剛胺中，首先想到的是1-金剛胺及其藥物學上可接受的鹽(如金剛胺硫酸鹽、金剛胺鹽酸鹽)、以及1-氨基-取代的、1-烷基氨基-取代的、或者1-氨基烷基-取代的金剛烷或其鹽(例如N-1-金剛烷基-2-[(2-二甲基-氨基)乙氧基]乙酰胺=曲金剛胺(Tromantadin),或者1-金剛烷基-(1-氨基)乙烷=金剛乙胺(Rimantadin)，或它們的鹽酸鹽或硫酸鹽)。
其對BDV的優異抗病毒性質是非常令人驚奇的，而文獻中通常認為病毒性疾病的化學治療是非常困難的，因為通過利用宿主細胞的代謝物質進行的直接治療總是出現問題(Mutschler,“Arzneimittelwirkungen”WVG Stuttgart,7,Aufl.1996,S.725,9.2.4.)。
從DE3921062A可以知道，1-金剛胺鹽酸鹽基本上僅與AZT復合使用，通過抑制病毒的增殖有效地對抗HIV--按相同的目的產生細胞保護作用，但根據DE4014672A1，也可用某些1-金剛胺衍生物來達到該作用--然而該作用專一性地針對逆轉錄病毒，該病毒的生命周期和增殖方式與博納病毒的完全不同。
博納病毒(博納病病毒，BDV)是一種封閉的RNA病毒，直徑為90nm，其是一個非片段性的、單鏈的、負極性的基因組，并編碼5個病毒基因(T.Briese,A.Schneemann,A.J.Lewis等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994,91,4362-4366)。類似的病毒是例如Masemvirus和Tollwutvirus。博納病毒在遺傳特異性(在宿主細胞中增殖，而不是在胞漿中)方面是Mononegavirales目中的一種特殊病毒科(Bornaviridae)的原型。
首先知道BDV是動物致病病毒，該病毒可在動物中引發發作性的行為紊亂。動物和人的BDV菌株在遺傳學上非常接近(＞95％的序列同源性！)。BDV特別優先感染腦中緣系統的神經細胞，其負責完成行為調節、情感和記憶(H.Ludwig,L.Bode,G.Gosztony,Progr.Med.Virol.1988,35,107-151；Dittrich W.等人，Biol.Psychatry 1989,26,818-828)。
推測(經活化的)BDV感染主要是引發該系統的腦傳遞物質范圍內的官能疾病(G.Gosztony,H Ludwig,Curr.Topics Microbiol.Immun.1995,190,39-73)。BDV感染不破壞宿主細胞，其可長時間存在，并具有潛伏和活躍期。具體而言，當處于活躍期時，它可引發疾病癥狀。
1-金剛胺的水溶性衍生物防止博納病病毒的感染(體外為80％)，而且在已感染的細胞中阻止病毒復制。該作用的大小(在以下詳細描述的實施例中)是超常的，而且完全沒有想到。在化學治療病毒中，此等良好的抑制病毒的結果尚未見到過或者非常少見。甚至估計該感染被完全清除(病毒清除)，參見以下實施例2和3，其中的殺病毒作用是完全出乎意料之外的。
此外，在此描述并要求保護的物質可用作情感疾病以及與BDV感染有關之疾病的(體內)高效治療劑。
同樣地，其功效也是超乎尋常的而且是完全沒有預料到的，特別是其完全消除癥狀并快速進行治療(具體的參見實施例4)。特別是在抑郁發作期間或者在急性發病期，對不同的與BDV感染有關的疾病給藥本發明的金剛胺，幾天后癥狀就會出現明顯且持續的改善，而用其它治療劑則很少能觀察到該效果。
用本發明的金剛胺進行藥物治療在較窄的范圍內適用于被BDV感染并帶有情感性疾病的患者、特別是處于抑郁期的患者，在較寬的范圍內適用于被BDV感染并帶有與BDV相關的疾病的患者，如緣系統的官能疾病或者官能性顳頁疾病、慢性疲勞綜合癥、焦慮、強迫癥和精神分裂癥。
根據DSM-IV，適應征首先為以下診斷數情感性疾病(mood disorder):296.xx(特別是296.3x,296.5x,296.6x,296.7x,296.8x,296.90)；300.3；300.4；311；293.83；295.70；焦慮癥，特別是帶有抑郁癥300.00；300.02；300.21；300.22。
根據ICD-10為以下診斷數/類別情感性疾病F3(特別是F32、F33、F34、F38、F25)；焦慮癥F41；強迫癥F43。
對于人，推薦劑量在100-300mg/天之間，優選200mg/天，或0.01-6mg/kg體重/天。
現在有意義的假定治療期(治愈)為3-6個月。
根據本發明的化合物還適用于被BDV感染并帶有上述疾病但尚未有癥狀時的患者，以進行疾病預防。金剛胺或相同作用的物質的預防性給藥還適用于在家庭生活中與BDV感染者(人或動物)接觸和/或有發展成上述疾病之遺傳危險的健康人員。
預防應用時的推薦劑量是最多至200mg/天，優選100mg/天，持續約1-3個月。
給藥方式基本上可以是能夠進行吸收的所有形式，如非胃腸道、肌肉內、皮下、真皮內和局部給藥。優選以粉末、(薄膜)片劑、糖衣丸劑、膠等劑型口服給藥。在某些應用中，也可采用透皮給藥的形式，特別是帶有儲藥裝置的透皮劑型，如藥貼。
金剛胺的相容性通常很好。口服給藥時金剛胺幾乎被完全吸收。其通過腎產生不同形式的排泄物。其半衰期約為15小時。對于患有腎病的患者，優選使用金剛乙胺，因為該藥物在肝臟中進行代謝，而且其藥物清除與腎功能無關。
根據目前的理解，其藥代動力學作用基本上歸因于金剛烷結構。至于其機理就更不知曉了。
在本發明范圍中，水溶性金剛烷衍生物如上述的金剛胺或其藥物學上可接受的鹽、特別是N-(1-金剛烷基)胺和(1-金剛烷基)烷基胺或它們藥物學上可接受的鹽，原則上都適合作為治療和預防藥物。
在本發明中金剛胺之治療情感性疾病的應用可用于人和動物。特別是對于馬、羊、牛和貓，已知它們通過持續的BDV感染而得病，并因而表現為行為紊亂，即精神疾病癥狀。剛被BDV感染的馬已有了發展成行為紊亂的危險，其輕微癥狀是淡漠，如果不進行治療則可能在大量病毒產生時引起致命的疾病。
對動物的治療也是指流行病學上的意義，以完全抑制BDV感染的發生并防止擴大。因為還不知道病毒的傳播途徑，所以也可視為保持人健康的預防措施。
以下將根據實施例描述本發明，但不是對本發明范圍的限制。
實施例實施例1(體外)幼兔腦細胞用金剛胺硫酸鹽處理，并在對比實驗中用內消旋肌醇處理。該處理后1小時用人博納病病毒菌株(100+/-ffu/ml，帶有BDV-HuH1(對于該菌株，可參見L.Bode等人，Mol.Psychiatry 1996,1(3),200-212))感染所述兩個實驗。
所述1小時的預處理后，金剛胺硫酸鹽抑制人BDV對兔腦細胞的感染達到50％，其濃度僅為0.019μg/ml。最大抑制作用(80-90％)在0.1μg/ml時達到。以該細胞系統為基礎，不損害細胞正常生長的體外最大劑量為1.2μg/ml。
推薦用于其它適應癥(帕金森氏綜合癥)的患者的劑量為100-200mg每天，該劑量已考慮到可吸收性并已得到很好的測試，這相當于0.2-0.4μg/ml水平，即、為體外有效劑量的四倍。
(在此參見圖1)實施例2(體外)本實施例測試金剛胺硫酸鹽對BDV復制的抑制作用。為此，在體外用1.2μg/ml的金剛胺硫酸鹽處理已持續感染BDV-Hu-H1的人少突神經膠質細胞(OL-細胞)6天。另一方面，在感染前24小時和感染后6天時用相同的藥物劑量處理新感染的OL-細胞。在已感染的人少突神經膠質細胞中，傳染性病毒減少超過10000倍。2天后，病毒量(病毒滴度)減少到再也檢測不到BDV。經過足夠長的觀察時間，1.2μg/ml金剛胺硫酸鹽的劑量對細胞生長實際上沒有任何影響。
(見圖2)實施例3(體外)在體外用1.2μg/ml金剛胺硫酸鹽處理已感染人BDV的少突神經膠質細胞，共進行6天，然后中斷6天。細胞每日傳代。在不進行處理的間隔后，沒有發現進一步的BDV感染。因此可得出以下結論不僅金剛胺硫酸鹽存在時有效地抑制了BDV的復制(增殖)，而且金剛胺有可能確實使已感染的細胞擺脫了BDV感染(病毒清除)。
(見圖3)實施例4(體內)一位67歲的患者患有已持續11年的雙極細胞疾病(DSM IV:296.53)，并由于狂躁和嚴重的抑郁發作而經常住院，根據白細胞中的BDV蛋白證實了該患者為活性BDV感染。嚴重的抑郁開始發作后3個月進行血液檢查，在常規的治療(如Mianserin和Valproat)下基本上沒有得到改善。
該患者首先每日服用50-100mg的金剛胺硫酸鹽，每日1-3次，然后200mg服用6周，100mg服用12周，最后再200mg服用2周。從第8-11天起，其抑郁癥在治療下得到明顯的改善。從第15天，她已被允許出院。博納病毒活性(白細胞中蛋白的表達)從治療的第11天起就開始下降，而且在第5個月時幾乎再也看不到。該患者僅有較低的抗BDV抗體滴度。
與用常規抗抑郁藥進行的治療相比，上述治療效果達到了更好且基本上更快速的改善。根據精神測試法、以及在得到巨大改善后的主觀感覺，抑郁癥狀已不再存在。至今沒有發現令人不希望的副作用。該患者如以前一樣感覺非常好。
此后還要預防可能的狂躁期。對于該患者，從抑郁癥改善到1993年，直接就發生狂躁期，也就是說沒有不患病的間隔。在最后3年中，抑郁發作主要是帶有隨后發生的輕癥躁狂性的搖擺。該早已缺少癥狀的間隔總共為5個月。在金剛胺治療下，該患者目前沒有抑郁癥，沒有發生輕癥躁狂性的搖擺。
圖1金剛胺體外抑制BDV感染用人BDV菌株(BDV-Hu-H1)感染(100+/-ffu/ml)前1小時用金剛胺硫酸鹽(連續的線)或者內消旋肌醇(虛線)處理兔腦細胞*代表對患者進行治療時的金剛胺硫酸鹽日劑量(mg)圖2金剛胺硫酸鹽對BDV復制的抑制感染性降低1)在持續被BDV-Hu-H1感染的人少突神經膠質(OL-)細胞中，其用1.2μg/ml金剛胺硫酸鹽處理6天，和2)在新感染的OL-細胞中，其用相同的劑量在感染前24小時處理，并再處理6天，與未經處理的對照實驗比較。
插入部分用(實線)和不用(虛線)金剛胺硫酸鹽(1.2μg/ml)時未經感染之細胞的生長圖3金剛胺硫酸鹽處理中斷后的病毒清除在新被BDV-Hu-H1感染的人少突神經膠質(OL-)細胞系中病毒滴度的降低，所述細胞用1.2μg/ml金剛胺硫酸鹽處理6天，在隨后的另外8天中不進行處理使其保持傳代(1∶2)(虛線)，與新感染的但在總共的時間中未經處理的OL-細胞比較。
權利要求
1.金剛烷胺或結構類似化合物在人和動物中對抗Bomaviridae科的病毒、特別是博納病病毒中的應用。
2.金剛烷胺或結構類似化合物在人和動物中治療和預防情感性疾病以及與博納病病毒感染有關的其他疾病中的應用。
3.如權利要求1或2所述的應用，其中，所述金剛烷胺(金剛胺)為其藥物學上可接受的鹽的形式，如金剛胺硫酸鹽或者金剛胺鹽酸鹽。
4.如權利要求1-3之一所述的應用，其中，所述金剛胺是1-氨基-取代的、1-烷基氨基-取代的或者1-氨基烷基-取代的金剛烷及其藥物學上可接受的鹽。
5.如權利要求1或2所述的應用，其中，所述結構類似化合物是具有金剛烷結構的、水溶性的、具有相應藥代動力學作用的物質。
6.如權利要求2-5之一所述的應用，其特征在于，所述疾病是同族性腦疾病。
7.如權利要求2-5之一所述的應用，其特征在于，所述情感性疾病是帶有抑郁癥狀的焦慮癥或強迫癥。
8.如權利要求2-5之一所述的應用，其特征在于，所述疾病是由緣系統中的紊亂引起的，和/或其表現為例如慢性疲勞綜合癥或顳頁紊亂。
9.如權利要求1-8之一所述的應用，其特征在于，給藥是通過口服、非胃腸道、肌肉內、皮下、真皮內或局部途徑進行。
10.如權利要求1-9之一所述的應用，其特征在于，給藥劑量為大于0至10mg/kg體重/天，優選為1-4mg/kg體重/天。
全文摘要
本發明涉及1－金剛烷胺(金剛胺)或結構類似化合物在人和動物中對抗博納病病毒以及治療情感性疾病和與博納病病毒感染有關的疾病中的應用。該應用可快速且持久地消除癥狀,并抑制病毒活性。
文檔編號A61K31/13GK1235540SQ97199341
公開日1999年11月17日 申請日期1997年10月23日 優先權日1996年10月30日
發明者漢斯·路德維希, 德特勒夫·迪特里希, 欣德克·M·埃默里希, 利夫·博德 申請人:漢斯·路德維希, 德特勒夫·迪特里希, 欣德克·M·埃默里希