專利名稱：：具有噻唑基－丙氨酸殘基的新型肽類衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明是關于具有中樞神經活化作用、及具有3-(4-噻唑基或者5-噻唑基)-丙氨酸殘基的新型肽類衍生物。本發明的化合物，在醫藥上特別地有用。
背景技術：
：本發明的化合物，已知的是從丘腦下部被分離出的TRH(促甲狀腺激素釋放的激素)、與L-焦谷氨酰基-L-組氨酰基-L-脯氨酸酰氨(p-Glu-His-Pro-NH2)有關連的化合物。TRH是由從丘腦下部被發現的3個氨基酸組成的激素。并且它的作用的產生被認為是通過TRH受體為媒介來進行的。已知TRH不僅僅促進TSH(甲狀腺刺激激素)和催乳激素等的分泌，而且具有腦神經賦活作用(運動刺激作用等)、交感神經作用(血壓上升、促進呼吸等)、脊髓作用(脊髓運動神經刺激等)、中樞神經系統作用(抗憂郁作用等)、或者末稍作用(胃酸分泌抑制和胰高血糖素分泌促進作用等)。這樣從多種作用的角度來探討TRH在臨床上的應用，有作為脊髓小腦變性癥治療藥用于運動障礙改善和伴隨腦機能障礙的意識障礙改善為目的，以靜脈注射劑的形式來使用(祖父江、金澤、小川編，神經肽91，Medicalreview公司)。然而，TRH在臨床方面的應用存在種種的問題。以下舉出其中有代表性的問題1)TRH由于能被在生物體內存在的焦谷氨酰肽酶和TRH酰胺酶等的酶分解，血中半衰期非常地短，需要頻繁給藥。2)TRH因具有促進TSH分泌作用，通過頻繁給藥可以誘發TSH的過量分泌。3)TRH因親水性強經末梢給藥時向中樞的分布量較少。為了解決這些與TRH有關的問題，嘗試著開發出具有中樞賦活作用[例如覺醒促進作用、抗利血平作用(體溫上升作用)、自發運動增加作用、脊髓反射上升作用、多巴胺作用增強作用、麻醉拮抗作用等]比TRH強，且具有優異的長效作用的TRH衍生物。象在以下顯示的化合物在最近被報道。即能夠舉出1-甲基-L-4，5-二氫乳清酰基-L-組氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平2-36574)、2，3，4，5-四氫-2-氧代-L-5-呋喃羰基-L-組氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特開昭52-116465)、(1S，2R)-2-甲基-4-氧代環戊羰基-L-組氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公平3-236397)、乳清酰基-L-組氨酰基-L-脯氨酸酰胺(特公昭59-36612)、TRH-SR(Eur.J.Pharmacol.，271，357(1994)等。然而，上述的TRH衍生物也沒有充分的長效作用。即這些全部是以靜脈注射劑的劑型來使用，對于伴隨有運動機能障礙的患者來說，在為維持藥劑的藥效而需定期性頻繁給藥這一點上的順從性有難度，因此有必要提高患者的QOL(生活質量)。發明的介紹本發明者們針對以上的問題，反復進行深入研究的結果，與公知的TRH以及TRH衍生物進行比較，發現了具有更優異的中樞神經賦活作用(例如長效的乙酰膽堿釋放作用、抗利血平作用、自發運動增加作用)的化合物。即，本發明是用a)式(I)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。a)式(I)(式中A表示4-噻唑基或者5-噻唑基、X表示單鍵、氧原子、或硫原子、m表示0～4的整數、Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用式(式中R1及R2可以相同或不同地表示氫原子，取代或未取代的烷基、或者R1和R2，與連結著的氮原子一起，表示可以是含有氧原子、氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族雜環)表示的基團、Z是用式(式中R3表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；R4以及R5各自獨立地，分別表示氫原子或者取代或未取代的烷基；W表示-(CH2)n-基(n是0，1，2或3)、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亞氨基)表示的基團或者用式表示的基團。但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為季氮)。b)用式(II)(式中X、Y、Z、m與上述意義相同。但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為季氮)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。c)用式(III)(式中X、Y、Z、m與上述意義相同。但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為季氮)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。d)用式(IV)(式中W、X、Y、m、R3、R4、R5與上述意義相同)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。e)用式(V)(式中Y與上述意義相同)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。f)用式(VI)(式中Y與上述意義相同)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物。g)在a)～d)中任一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中m是1或2。但是m為1時，X不是單鍵。h)在a)～d)中任一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中X是硫原子、m是1、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。i)在a)～d)中任一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中X是單鍵、m是2或3、Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。j)含有將在a)～i)任一個中記載的化合物作為有效成分的醫藥組合物。k)含有將在a)～i)任一個中記載的化合物作為有效成分的中樞神經賦活劑。l)將發揮主要作用的有效給藥量靜脈給藥大鼠后，用活性物質給藥組的血糖值/生理鹽水給予組的血糖值表示的比值，是在0.7以上1.3以下的TRH衍生物。用上述通式表示的化合物全部具有優異的中樞神經賦活作用，但其中對于式(IV)來說優選具有以下取代基的化合物組。1)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是1、R3是氫原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。2)W是氧原子、X是單鍵、Y是氨基甲酰基或者取代或未取代的烷基、m是2、R3是氫原子、R4是取代或未取代的烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。作為更優選的化合物組，對于式(IV)來說能夠舉出具有以下取代基的化合物組。1′)W是氧原子、X是氧原子或硫原子、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是1、R3是氫原子、R4是烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。2′)W是氧原子、X是單鍵、Y是氨基甲酰基或者烷基、m是2、R3是氫原子、R4是烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。作為最優選的化合物組，對于式(IV)來說能夠舉出具有以下取代基的化合物組。1″)W是氧原子、X是硫原子、Y是氨基甲酰基或者直鏈狀或支鏈狀的C1～C6烷基、m是1、R3是氫原子、R4是直鏈狀或支鏈狀的C1～C3烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。2″)W是氧原子、X是單鍵、Y是氨基甲酰基或者直鏈狀或支鏈狀的C1～C6烷基、m是2、R3是氫原子、R4是直鏈狀或支鏈狀的C1～C3烷基、R5是氫原子的肽類衍生物或者其在藥理上被容許的鹽、或者其水合物。作為優選的立體構型來說，對于通式(IV)(R4或者R5的之一是氫原子時，顯示另一個的構型)能夠舉出在以下的通式(IV′)顯示的構型。本說明書中，“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。本說明書中，烷基是指直鏈狀或者支鏈狀的C1～C6烷基、或者環狀的C3～C6烷基。其中優選的可舉出直鏈狀或者支鏈狀的C1～C6烷基。更優選的可舉出直鏈狀或者支鏈狀的C1～C3烷基。例如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基等。本說明書中，“烯基”是指直鏈狀或者支鏈狀的C2～C8烯基。其中優選的可舉出直鏈狀或者支鏈狀的C3～C6烯基。更優選的能夠舉出直鏈狀的C2～C5烯基。例如正-丙烯基、正-丁烯基、正-己烯基等。本說明書中，“芳基”是指單環或者稠環芳香族碳氫化合物。其中優選能夠舉出單環芳香族碳氫化合物。例如苯、萘等。本說明書中，雜芳基是指在環內含有1個以上可任意選擇的氧原子、硫原子或氮原子的5～6員的芳香環，他們還可以同碳原子環或其它的雜環進行縮合，在可能進行結合的所有的位置進行取代。例如吡咯基(例如1-吡咯基)、吲哚基(例如2-吲哚基)、咔唑基(例如3-咔唑基)、咪唑基(例如4-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、中氮茚基(例如6-中氮茚基)、吡啶基(例如4-吡啶基)、喹啉基(例如5-喹啉基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、吖啶基(例如1-吖啶基)、菲啶基(例如2-啡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、嘧啶基(例如4-嘧啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、苯并噠嗪基(例如2-苯并噠嗪基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑啉基(例如4-苯并噁二唑啉基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、苯并異噻唑基(例如2-苯并異噻唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、呋喃基(例如3-呋喃基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、噻嗯基(例如2-噻嗯基)、苯并噻嗯基(例如2-苯并噻嗯基)、四唑基等。本說明書中，“非芳香族雜環基”是指在環內含有1個以上能任意選擇的氧原子、硫原子或者氮原子的非芳香族5～7員環，它們能夠在有可能進行結合的所有的位置取代。例如嗎啉代基、哌啶子基、1-吡咯烷基、2-吡咯啉-3-基等。本說明書中，“酰基”是指烷基部分是上述“烷基”的烷酰基、以及芳基部分是上述“芳基”的芳酰基。例如能夠舉出乙酰基、苯酰基等。本說明書中，“烷氧基”是指烷基部分是上述“取代或未取代的烷基”的烷氧基。例如能夠舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。本說明書中，對于R1以及R2的“取代或未取代的烷基”是指在所有可能的位置有1個以上的取代基，包含例如任選有羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲酰基、C1～C20烷氧羰基(例如甲氧羰基、異丙氧羰基、十四烷氧羰基、十五烷氧羰基)、芳氧羰基(例如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p是1～3的整數，RA是氫或烷基)、用烷基取代或未取代的PO(OH)2或者P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、氨基甲酰氨基)、取代或未取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的非芳香族雜環基、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、芳基羰基、非芳香族雜環羰基、肼基、羥基氨基、烷氧氨基、甲酰基等取代基的上述“烷基”。例如能夠舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、芐基、異丙氧羰基甲基、十四烷氧羰基甲基、十五烷氧羰基甲基等。作為優選的取代基來說，可以舉出C1～C20烷氧羰基、苯基。本說明書中，對于Y、R3、R4以及R5的“取代或未取代的烷基”是指在所有可能的位置有1個以上的取代基，任選有例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、芳氧羰基(例如苯氧羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p是1～3的整數，RA是氫或烷基)、用烷基取代或未取代的PO(OH)2或者P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、氨基甲酰氨基)、取代或未取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的非芳香族雜環基、芳氧基、酰氧基、酰氧羰基、烷基羰基、非芳香族雜環羰基、雜環亞氨基、肼基、羥基氨基、烷氧氨基、甲酰基等取代基的上述“烷基”。例如能夠舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環戊基、環己基、芐基、羥甲基、叔丁基羰基氧甲基、嗎啉代甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、嗎啉代羰基甲基、乙酰氧甲基等。作為優選的取代基來說，可以舉出苯基、羥基、烷羰基氧基、嗎啉代基、哌啶子基、N-烷基取代哌嗪基、烷基羰基、嗎啉代羰基、酰氧基。本說明書中，對于噻唑環上的氮原子的“取代或未取代的烷基”包含通過用鹵素或烷基取代或未取代的苯基，再進一步對C1-C3的直鏈狀或者支鏈狀的烷基進行取代或未取代而得到的烷基。例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、正丁基、芐基、4-甲基芐基。本說明書中，“取代或未取代的芳基”、“取代或未取代的雜芳基”以及“取代或未取代的非芳香族雜環基”包含在可能的任意位置上有取代基，例如可以有1個或1個以上的羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、硝基、氰基、鹵代烷基(例如三氟甲基)、芳氧基(例如苯氧基)、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、苯亞甲基氨基)、胍基、烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、環丙基、環丁基、環戊基)，烯基(例如乙烯基、丙烯基)、炔基(例如乙炔、苯乙炔)、烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基)、酰基氧基(例如乙酰氧基)、乙酰氨基、烷基磺酰基(例如甲磺酰基)、苯基、芐基、偶氮基(例如苯偶氮基)、取代或未取代的雜芳基(例如3-吡啶基)、取代或未取代的脲基(例如脲基、苯脲基)等的上述“芳基”、“雜芳基”以及“非芳香族雜環基”。本說明書中，對于Y的“取代或未取代的羧基”的取代基來說，能夠舉出直鏈狀或者支鏈狀的C1～C20烷基、環狀的C3～C8烷基、或者芳基。這些的烷基以及芳基，各自可以進一步地被在“取代或未取代的烷基”以及“取代或未取代的芳基”中舉出的取代基的1個以上取代或不取代。作為“取代或未取代的羧基”的例子來說，可以舉出羧基、甲氧基羰基、異丙氧羰基、己氧羰基、癸氧羰基、苯氧基甲基羰基、十四烷氧羰基、二十碳烷(イコサニル)氧羰基、苯氧基羰基、芐氧基羰基、甲苯氧羰基等的烷氧羰基或者芳氧羰基。作為優選的取代基來說，可以舉出直鏈狀或支鏈狀的C1～C20烷基或芐基。本說明書中，對于Y的“取代或未取代的氨基甲酰基”的取代基來說，能夠舉出直鏈狀或者支鏈狀的C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基)。這些的烷基，可以進一步地被在“取代或未取代的烷基”中舉出過的取代基的1個以上取代或不取代。作為“取代或未取代的氨基甲酰基”的例子來說，可以舉出氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基、芐基氨基甲酰基、異丙氧羰基甲基氨基甲酰基、十四烷氧羰基甲基氨基甲酰基、芐氧羰基甲基氨基甲酰基、乙酰氧基甲基氨基甲酰基、乙酰氨基甲酰基等。作為優選的取代基來說，可以舉出C1～C20烷氧羰基烷基、酰氧基烷基。本說明書中，對于R3的“取代或未取代的羧基”的取代基來說，能夠舉出上述“取代或未取代的烷基”以及“取代或未取代的芳基”。作為“取代或未取代的羧基”的例子來說，可以舉出羧基、甲氧基羰基、乙氧羰基、苯氧基羰基、苯氧基甲基羰基、甲苯氧羰基等的烷氧羰基或者芳氧羰基。本說明書中，所謂的“取代或未取代的酰基”，包括烷基部分是“取代或未取代的烷基”的烷酰基，芳基部分是“取代或未取代的芳基”的芳酰基。例如可舉出甲苯酰基等。本說明書中，所謂的“取代或未取代的亞氨基”，包括用上述的“取代或未取代的低級烷基”、“取代或未取代的芳基”、烷氧羰基等取代或不取代的亞氨基。附圖的簡單說明圖1是表示給大鼠口服受試化合物時，大腦皮質中的乙酰膽堿釋放效果的圖(橫軸表示時間，縱軸表示大腦皮質中的乙酰膽堿濃度)。圖2是表示給大鼠靜脈給予受試化合物時血糖值的經時變化(橫軸表示時間，縱軸表示血糖值)。實施發明的最佳形式本發明化合物可以使用肽類合成的常規方法按在下述表示的A法或者B法制造。并且，用與A法或者B法同樣的方法合成三肽類之后，進行烷基化、酰基化、酯化等，可以導入取代基Y等。另外，在A法以及B法中是中間體的，用式(VII)(式中A以及Z與上述具有相同意義)表示的化合物、用式(VIII)(式中A、X、Y、以及m與上述具有相同的意義)表示的化合物，是新型的化合物。(A法)(式中A、X、Y、Z以及m與上述具有相同的意義)(B法)(式中A、X、Y、Z以及m與上述具有相同的意義)A法以及B法是以氨基酸衍生物(IX)、(X)、(XI)作為起始原料，合成出目的化合物三肽(I)的肽類合成法。A法是將化合物(IX)同化合物(X)反應，得到化合物(XII)后，再同化合物(XI)進行反應的方法。B法是將化合物(X)同化合物(XI)反應得到化合物(VIII)后，再同化合物(IX)進行反應的方法。每步的反應可按照例如在“ThePeptide”，Vol.1、“肽類合成”(泉屋信夫、丸善)等上記載的，通常使用的肽類合成反應法進行。作為通常被使用的肽類合成反應來說，能夠舉出使用N，N-二環己基碳化二亞胺(DCC)等縮合劑的方法、疊氮法、氧氯化物法、酸酐法、活性酯法等。起始原料具有對本肽類形成反應造成阻礙的取代基(氨基、羧基、羥基等)的情況時，可以用在“有機合成中的保護基團”，TheodoraW.Green(JohnWiley&amp;Sons)等中記載的方法預先保護，再在希望的階段除去保護基。作為氨基的保護基來說，可以舉出例如叔丁氧羰基、芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基、鄰苯二甲酰基、三氟乙酰基等。作為羧基的保護基來說，可以使用甲酯基、乙酯基、芐酯基、叔丁酯基、2-(三甲基甲硅烷基)乙酯等的酯類的形式。作為與化合物(VII)、(IX)以及(X)的反應有關系的羧基的活化的方法來說，可以舉出1)引入N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基苯并三唑酯、p-硝基苯酚酯等的活性酯的方法；2)使用氯化氧磷、三氯化磷、亞硫酰氯、乙二酰氯等的氯化劑引入氧氯化物的方法；3)引入疊氮基的方法；4)引入酸酐的方法等。這些方法能夠在脫氧劑的存在下或者不存在下，于N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等的適當溶媒中，在-50℃～加熱回流下進行。象這個樣得到的羧酸的活性物，一旦經分離之后，可以使其同與反應有關連的具有氨基的化合物[(VIII)、(X)以及(XI)]進行反應。另外，不將羧酸的活性物分離，也可以在上述反應系統中加入與反應有關連的具有氨基的化合物[(VIII)、(X)以及(XI)]。并且，為了更好地促進反應，可以加入1-羥基苯并三唑。這樣，本發明的化合物能夠以氨基酸衍生物(IX)、(X)與(XI)作為起始原料，通過2步的肽類合成反應得到。作為起始原料的氨基酸衍生物全部是天然型的已知化合物以及從這些天然型的已知化合物出發可以很容易地合成出來的化合物。對于化合物(IX)來說，能夠用在J.Med.Chem.，33，2130(1990)、Int.J.PeptideProteinRes.，14，216(1979)、Chem.Lett.，1171(1982)、TetrahedronLett.，36，6569(1995)記載的方法合成。對于化合物(X)來說，能夠用在SyntheticCommun.，20，3507(1990)、EP417454記載的方法合成。對于化合物(XI)來說，能夠用在J.Med.Chem.，24，692(1981)記載的方法合成。對于所謂的“本發明化合物”來說，包括制藥上容許的鹽、或者其水合物。例如能夠舉出同堿金屬(鋰、鈉、鉀等)、堿土金屬(鎂、鈣等)、銨、有機堿、以及與氨基酸的鹽、或與無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等)和有機酸(醋酸、枸櫞酸、馬來酸、富馬酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)成的鹽，或者其水合物。這些鹽以及水合物能夠通過通常采用的方法形成。本發明化合物是將TRH的組氨酸殘基轉換成了以前從來沒被采用過的3-(4-噻唑)-丙氨酸殘基或者3-(5-噻唑)-丙氨酸殘基的TRH衍生物，具有強力且持久的、選擇性的中樞神經賦活作用。并且TRH和以前的TRH衍生物在給藥時出現的急劇的血糖值的上升、以及由于反彈所致的血糖值的急劇的下降全見不到了。這些可以認為與副作用的減輕有關系。本發明化合物通過腦內的多巴胺系統、去甲腎上腺素系統、乙酰膽堿系統的神經元的活化而具有優異的體溫上升作用、自發運動促進作用，由此可以使用于伴隨著這些神經系統的機能低下所致的各種癥狀的治療。并且，因其顯著地賦活大腦皮質乙酰膽堿神經元，也可以作為由于這些的機能低下所致的各種癥狀(例如運動障礙、意識障礙、老年性癡呆癥、昏睡、注意力減退、語言障礙等)的治療藥使用。將本發明化合物以上述疾病的治療或者預防為目的對人給藥時，可以以散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、或液體制劑等口服形式；或者以注射劑、栓劑、透皮吸收劑、或者吸入劑等的非口服的形式給藥。并且將與各自劑型相適應的賦形劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、以及潤滑劑等的醫藥用添加劑根據需要與本化合物的有效量混合，能夠制成醫藥制劑。對于注射劑的情況，與適當的載體一起進行滅菌處理而制成制劑。給藥量根據疾病的狀態、給藥次數、患者的年齡或者體重而不同，但對成人以口服給藥時，通常是0.1～100mg/kg/日，優選1～20mg/kg/日的范圍內。在以下舉出實施例以及試驗例，詳細地說明本發明，但本發明并不局限于這些范圍內。實施例中，使用以下的簡稱。c-環Me甲基Et乙基Pr丙基Bu丁基Pen戊基Hex己基Ph苯基Ac乙酰基BOC叔丁氧羰基Bzl芐基Cbz芐氧羰基p-TsOH對甲苯磺酸DCCN，N-二環己基碳化二亞胺HOBT1-羥基苯并三唑基實施例實施例1-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(1)的制備將按文獻記載的方法(SyntheticCommun.，20，3507(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(8.17g，30mmol)以及L-脯氨酰胺(3.42g，30mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)。在此溶液中于冰冷下邊攪拌邊加入二環己基碳化二亞胺(DCC，6.81g，33mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液以及1-羥基苯并三唑(405mg，3mmol)，在室溫攪拌一夜。在反應混合物中加入醋酸乙酯(200ml)，濾除析出的沉淀物。濾液減壓濃縮成固體。得到的殘渣(15.98g)用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝98∶2→97∶3)精制，得到化合物(1)(10.01g，90.6％)。用同樣的方法，合成了化合物(2)、(3)。其結果表示在表1。表1實施例1-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺2鹽酸鹽(4)的制備在化合物(1，5.53g，15mmol)的醋酸乙酯(30ml)溶液中，于冰冷下邊攪拌邊加入4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(75ml，300mmol)，在同溫度攪拌2小時30分鐘。在反應混合物中加入乙醚(400ml)，濾取析出來的粉末。將粉末用乙醚洗凈，減壓下用真空泵進行干燥，得到化合物(4)6.67g。本化合物不經精制用于下面的反應。用同樣的方法，合成了化合物(5)、(6)。其結果表示在表2。表2實施例1-第3步L-焦谷氨酰-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-1)的制備將L-焦谷氨酸(1.76g，13.64mmol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(1.73g，15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。于冰冷下加入DCC(3.09g，15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液，在同溫度下攪拌2小時。在此溶液中順次加入3-(4-噻唑)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺2鹽酸鹽(4)(6.67g，15mmol)以及三乙基胺(4.6ml，33mmol)，攪拌一夜。濾除析出的不溶物后，濾液加碳酸氫鈉水溶液調節至pH8。反應混合物用凝膠過濾柱層析(MCIgelCHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到化合物(I-1)(2.54g，49％)。用同樣的手法，合成了化合物(I-2)～(I-12)。其結果表示在表3～表6。表3表4表5表6<實施例13L-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-13)的制備與實施例1-3同樣地進行，得到化合物(I-13)。實施例14反式-L-N-芐基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-14)的制備(1)將用TetrahedronLett.，36，6569(1995)記載的方法合成出的反式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸芐酯(706mg，3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8ml)。在此溶液中加入芐基溴(0.39ml，3.28mmol)后，邊攪拌邊在5分鐘內加入60％氫化鈉(120mg，3mmol)。反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有機層水洗后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。殘渣用Lobar柱B(Merck公司制造)(甲苯-丙酮＝30∶1)精制，得到無色油狀物反式-L-N-芐基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸芐基酯(859mg，88％)。NMR(CDCl3)7.1-7.5(10H，m)，5.17(2H，s)，4.92(1H，d，J＝14.6Hz)，4.56(1H，m)，4.14(1H，d，J＝14.6Hz)，3.63(1H，d，J＝5.2Hz)，1.39(3H，d，J＝6.4Hz)將在上述得到的化合物(850mg，2.61mmol)溶解于四氫呋喃(18ml)-1，2-二甲氧乙烷(2.7ml)混合溶液。加入溶解了氫氧化鋰1水合物(548mg，13.1mmol)的水(10ml)溶液，在室溫攪拌30分鐘。反應混合物注入冰水中后，用乙醚洗3次。在堿層加入5N鹽酸(3ml)，調整至pH1后，用醋酸乙酯萃取2次。萃取液水洗后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。將殘渣(574mg，93.5％)從丙酮-己烷中重結晶，得到反式-L-N-芐基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(493mg，80.3％)。mp127℃[α]D＝-7.8°(c＝1.003，CHCl3，24℃)IR(KBr)cm-12716，2601，1740，1692，1497，1442，1421，1369，1248，1201，1186，1078.IR(CHCl3)cm-11758，1496，1455，1415，1227，1223，1212，1205.NMR(DMSO-d6)7.2-7.5(5H，m)，4.69(1H，d，J＝15.4Hz)，4.62(1H，m)，4.15(1H，d，J＝15.4Hz)，3.71(1H，d，J＝4.4Hz)，1.32(3H，d，J＝6.2Hz)元素分析(C12H13NO4)計算值C，61.27；H，5.57；N，5.96.實測值C，61.30；H，5.61；N，5.91與實施例1-3的情況同樣地進行，得到化合物(I-14)實施例15反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-15)的制備在反式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸芐酯(488mg，2.075mmol)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，于氮氣流中邊攪拌邊在冰冷下加入碘甲烷(0.17ml，2.73mmol)。然后在10分鐘內加入60％氫化鈉(83mg，2.075mmol)。反應混合物在同溫度攪拌3小時。將反應混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有機層水洗后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。殘渣(503mg)用Lobar柱B(Merck公司制造)(甲苯-丙酮＝30∶1)精制，得到無色油狀物反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸芐基酯(444mg，85.8％)。NMR(CDCl3)7.37(5H，m)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.20(1H，d，J＝12.2Hz)，4.51(1H，m)，3.86(1H，d，J＝5.4Hz)，2.92(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.2Hz)將在上述得到的化合物(551mg，2.21mmol)的甲醇(10ml)-水(1ml)溶液中加入5％鈀碳(150mg)，在室溫通氫氣1小時。濾除催化劑后，濾液減壓下濃縮干燥成固體，得到反式-L-N，5-二甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(345mg，98％)。mp125-127℃[α]D＝-11.1°(c＝1.005，MeOH，24℃)IR(KBr)cm-13433，2585，1743，1697，1483，1443，1408，1227，1034.NMR(DMSO-d6)4.51(1H，m)，3.99(1H，d，J＝5.4Hz)，2.79(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.2Hz)元素分析(C6H9NO4)計算值C，45.28；H，5.70；N，8.80.實測值C，45、40；H，5.63；N，8.74與實施例1-3的情況同樣地進行，得到化合物(I-15)。以上的結果表示在表7。表7實施例164-[2-L-焦谷氨酰基-2-{(S)-2-氨基甲酰吡咯烷-1-基羰基}乙基-3-甲基噻唑碘化物(I-16)的制備在化合物(I-1)(5g，13.18mmol)的乙腈(500ml)溶液中加入碘甲烷(67ml，1.07mol)，在油浴(80℃)加熱回流20小時。反應混合物冰冷卻后，傾倒除去上清液。用冷乙腈洗凈沉淀物，在沉淀物中加入乙醚，濾取結晶性粉末，得到6.64g以黃色粉末的化合物(I-16)。用同樣地方法，合成出化合物(I-17)～(I-27)。其結果表示在表8～表10。表8表9表10實施例285-[2-L-焦谷氨酰基-2-{(S)-2-氨基甲酰吡咯烷-1-基羰基}乙基]-3-甲基噻唑碘化物(I-28)的制備以化合物(I-3)作為起始原料，得到收率為56.4％的同實施例16同樣地化合物(I-28)。D＝-40.6°(c＝1.001，MeOH，21℃)IR(KBr)cm-13412，1677，1639，1533，1439，1262.NMR(CD3OD)8.20and8.21(total1H，s)，5.02(1H，dd，J＝6，7Hz)，4.41(1H，dd，J＝4.8.4Hz)，4.25(1H，dd，J＝3，5.8Hz)，4.22(3H，s)，3.68(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝7.15Hz)，3.34(1H，dd，J＝6,15Hz)，1.8-2.4(4H，m)，2.02(4H，m).元素分析(C17H24N5O4IS3H2O)計算值C，35.48；H，5.25，N，12.17；I，22.05；S，5.57.實測值C，35.36；H，5.15；N，12.43；I，21.97；S，5.75.實施例29-第1步十四烷基L-脯氨酰基-甘氨酸酯(10)的制備(i)在N-芐氧羰基甘氨酸(3g，14.3mmol)、十四醇(3.07g，14.3mmol)、N，N-二甲基氨基吡啶(87mg，10.3mmol)的醋酸乙酯(100ml)溶液中，加入DCC(2.98，2.34mmol)，在室溫攪拌2小時。濾除析出的沉淀物后，減壓濃縮濾液至固體。得到的殘渣用乙醇洗凈，即得到N-芐氧羰基甘氨酸十四烷基酯(7)(3.46，59.5％)的結晶。mp57-58℃NMR(CDCl3)7.36(5H，s)，5.22(1H，m)，5.13(2H，s)，4.14(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(2H，d，J＝5.4Hz)，1.60(2H，m)，1.26(22H，br.s)，0.88(3H，t，J＝6.6Hz).元素分析(C24H39NO4)計算值C，71.07；H，9.69；N，3.45實測值C，70.94；H，9.60；N，3.74.(ii)在化合物(7)以及對甲苯磺酸水合物(1.4g，7.39mmol)的水(2ml)-甲醇(70ml)溶液中加入5％鈀碳(500mg)，在室溫通氫氣3小時。濾除催化劑后，濾液減壓下濃縮干燥成固體，得到的殘渣在醋酸乙酯中重結晶，得到十四烷基甘氨酸對甲苯磺酸鹽(8)(2.76g，84％)。mp85.5-86.5℃NMR(CD3OD)7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(2H，d，J＝8.2Hz)，4.23(2H，d，J＝6.6Hz)，3.82(2H，s)，2.37(3H，s)，1.65(2H，m)，1.29(22H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz).元素分析(C23H41NSO5)計算值C，62.12；H，9.29；N，3.15；S，7.21實測值C，61.90；H，9.15；N，3.18；S，7.72.(iii)在化合物(8)(2.06g，4.64mmol)、N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸(1g，4.64mmol)、N-羥基苯并三唑(18mg，0.139mmol)以及三乙基胺(0.71ml)的N，N二甲基甲酰胺(30ml)溶液中，加入DCC(1g，4.87mmol)，在室溫攪拌18小時。濾除析出的沉淀物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣在水及醋酸乙酯中萃取。有機層用水洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。殘渣用硅膠柱層析(甲苯-醋酸乙酯＝3∶1)精制，得到十四烷N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(9)(1.94g，89.4％)。D＝-54.4°(c＝1.008，CHCl3，23℃)NMR(CDCl3)4.31(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.6Hz)，4.05(2H，dd，J＝5.8，7.7Hz)，3.45(2H，m)，1.90(2H，m)，1.47(9H，s)，1.26(22H，br.s)，0.88(3H，t，J＝7Hz).元素分析(C26H48N2O5)計算值C，66.63；H，10.32；N，5.98.實測值C，66.62；H，10.24；N，6.05.(iv)將化合物(9)(1.47g，3.02mmol)的三氟醋酸(14ml)混懸液冰冷下攪拌2小時。反應混合物用甲苯稀釋之后減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用醋酸乙酯以及碳酸氫鈉水溶液進行分配萃取。有機層水洗后，減壓下除去溶媒，得到粉末狀的十四烷基L-脯氨酰基-甘氨酸酯(10)1.08g。用同樣的方法，合成出化合物(11)、(12)。其結果見表11。表11實施例29-第2步十四烷基N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(13)的制備用文獻記載的方法(SynthticCommun.，20，3507，(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(1,480mg，1.76mmol)、化合物(10)(650mg，1.76mmol)以及N-羥基苯并三唑(70mg，0.528mmol)的N，N二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，加入DCC(380mg，1.848mmol)，在室溫攪拌一夜。濾除析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣溶解于醋酸乙酯，再次濾除不溶物。濾液減壓下濃縮成固體。殘渣用硅膠柱層析(醋酸乙酯-甲苯＝9∶1)精制，得到化合物(13)1.02g。用同樣的方法，合成出化合物(14)、(15)。其結果見表12。表12實施例29-第3步十四烷基3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯鹽酸鹽(16)的制備在化合物(13)(1.2g，1.92mmol)的醋酸乙酯(20ml)溶液中，于冰冷下加入4N氯化氫-醋酸乙酯溶液(20ml)，在同一溫度攪拌2小時。反應化合物減壓下濃縮成固體，得到化合物(16)(1.27g，定量)。本化合物不經精制直接用于下面的反應。實施例30-第3步異丙基3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯鹽酸鹽(17)的制備與實施例29-3的情況同樣進行，將化合物(14)(580mg，1.24mmol)進行脫叔丁氧羰基化后，得到化合物(17)(590mg，定量)。本化合物不經精制直接用于下面的反應。實施例31-第3步芐基3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯鹽酸鹽(18)的制備與實施例29-3的情況同樣進行，將化合物(15)(750mg，1.45mmol)進行脫叔丁氧羰基化后，得到化合物(18)(700mg，定量)。本化合物不經精制直接用于下面的反應。實施例29-第4步十四烷基順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-29)的制備將用Chem.Lett，1982，1171記載的方法合成出的順式-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸(139mg，0.96mmol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(110mg，0.96mmol)溶解于N，N二甲基甲酰胺溶液(2ml)。在此溶液中加入DCC(200mg，0.97mmol)，在室溫攪拌2小時。在此反應混合物中，加入制備出的化合物(16)的游離堿，此堿的制備是在化合物(16)(635mg，0.96mmol)的N，N二甲基甲酰胺溶液(15ml)中，于冰冷下加入三乙基胺(0.53ml，3.8mmol)，濾除析出的鹽而得到。將反應混合物在室溫攪拌72小時。濾除析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。在殘渣中加入甲醇∶水＝3∶1混液，濾除不溶物。濾液用凝膠過濾柱層析(MCIGelCHP20P200ml，甲醇-水)以及硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝7∶1)依次精制，得到化合物(I-29)381mg。用同樣的方法，合成出化合物(I-30)、(I-31)。其結果見表13。實施例32順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-32)的制備在化合物(I-31)(500mg，0.919mmol)的甲醇(20ml)-水(20ml)溶液中，加入氫氧化鋰1水合物(193mg，4.56mmol)，在室溫攪拌30分鐘。在反應液中加入稀鹽酸中和后，減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用凝膠過濾柱層析(MCIGelCHP20P200ml，甲醇-水)精制后，冷凍干燥得到化合物(I-32)218mg。物理常數記錄在表13。表13實施例33十四烷基L-焦谷氨酰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰-L-脯氨酰基-甘氨酸酯(I-33)的制備與實施例29-4的情況同樣地進行，將由L-焦谷氨酸(124mg，0.96mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(110mg，0.96mmol)、以及DCC(200mg，0.97mmol)制備出來的L-焦谷氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯，同由化合物(16)(635mg，0.96mmol)以及三乙基胺(0.53ml，3.84mmol)制備出來的化合物(16)的游離堿進行縮合反應，得到化合物(I-33)497mg(81.7％)。D＝-52.4°(c＝0.508，MeOH，23℃)NMR(CD3OD)8.95(1H，d，J＝2.1Hz)，7.44(1H，d，J＝2.1Hz)，4.92(1H，t，J＝6.9Hz)，4.49(1H，dd，J＝3.6，8.5Hz)，4.14(3H，m)，3.97(2H，s)，3.75(1H，m)，3.40(1H，m)，3.20(2H，m)，2.4-1.8(8H，m)，1.62(2H，m)，1.32(22H，m)，0.89(3H，t，J＝8.9Hz).元素分析(C32H51N5O6S0.4H2O)計算值C，59.96；H，8.14；N，10.92；S，5.00.實測值C，59.97；H，8.18；N，11.02；S，5.07.實施例34-第1步芐基順式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸酯(19)的制備將用Chem.Lett.，1982，1171記載的方法合成出的順式-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(706mg，3mmol)的四氫呋喃(12ml)溶液，在氮氣氣流下用干冰-丙酮浴(-50℃)冷卻。在溶液中加入叔丁氧基鉀化合物(337mg，3mmol)，在同溫度攪拌20分鐘。接著將氯代碳酸乙酯(0.46ml，4.83mmol)的四氫呋喃(2ml)溶液在10分鐘內滴下。將反應混合物在浴溫-50℃～-14℃攪拌3小時。將反應混合物在冰水及醋酸乙酯中萃取。有機層水洗后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。得到的殘渣用口Lober柱(Merck公司制造)(己烷-丙酮＝5∶1)精制后，再從乙醚-己烷中重結晶，得到無色針狀晶體化合物(19)847mg。實施例34-第2步順式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(20)的制備在化合物(19)(718mg，2.34mmol)的50％含水甲醇溶液(3ml)中，加入5％鈀碳(200mg)，在室溫下通氫氣2小時。濾除催化劑后，濾液減壓下濃縮成固體，得到粉末狀化合物(20)516mg。實施例35-第1步芐基順式-L-3-三甲基乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸酯(21)的制備同實施例34-1的情況同樣地進行，將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸芐基酯(706mg，3mmol)，于四氫呋喃(12ml)中，在叔丁氧基鉀(337mg，3mmol)存在下，用三甲基乙酸碘甲酯(1.19g，4.92mmol)進行三甲基乙酰氧甲基化，得到無色針狀晶體化合物(21)893mg。實施例35-第2步順式-L-3-三甲基乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(22)的制備同實施例34-2的情況同樣地進行，將化合物(21)(892mg，2.55mmol)在含水甲醇中、5％鈀碳(250mg)存在下，通氫氣，進行脫芐酯化，得到無色針狀晶體化合物(22)624mg。實施例36-第1步順式-L-5-甲基-N-(4-嗎啉羰甲基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(23)的制備與實施例34-1的情況同樣地進行，于順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(706mg，3mmol)的THF溶液(14ml)，在氮氣氣流下、-53℃，加入叔丁氧基鉀化合物(337mg，3mmol)，在同溫度攪拌20分鐘。接著加入在THF(1ml)中溶解了N-乙酰碘嗎啉(1.15g，4.51mmol)的溶液，在-53℃～-15℃攪拌4小時。將反應混合物在醋酸乙酯以及冷硫代硫酸鈉水溶液中萃取。有機層水洗后，用硫酸鎂干燥，減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用Lober柱(Merck公司制造)(甲苯∶丙酮＝5∶1)精制后，得到晶體化合物(23)(873mg)。實施例36-第2步順式-L-5-甲基-N-(4-嗎啉代基羰甲基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(24)的制備同實施例34-2的情況同樣地進行，將化合物(23)(846mg，2.33mmol)在含水甲醇中、5％鈀碳(250mg)存在下，通氫氣，進行脫芐酯化，得到無色針狀晶體化合物(24)740mg。實施例37-第1步順式-L-5-甲基-N-(4-嗎啉代基羰基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(25)的制備與實施例34-1的情況同樣地進行，在THF溶液中，將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(470mg，2mmol)和4-嗎啉-羰基氯(0.35ml，3mmol)，在叔丁氧基鉀化合物(224mg，2mmol)存在下進行縮合，得到化合物(25)630mg。實施例37-第2步順式-L-5-甲基-N-(4-嗎啉代基羰基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(26)的制備同實施例34-2的情況同樣地進行，將化合物(25)(1.08g，3.10mmol)在含水甲醇中、5％鈀碳(200mg)存在下，通氫氣，進行脫芐酯化，得到化合物(26)706mg。實施例38-第1步順式-L-5-甲基-N-(2-氧代-丁基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(27)的制備與實施例34-1的情況同樣地進行，在THF中，將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸芐基酯(3g，12.9mmol)和1-碘-2-丁酮(3.83g，19.3mmol)，在叔丁氧基鉀化合物(1.45g，12.9mmol)存在下進行縮合，得到化合物(27)2.15g。實施例38-第2步順式-L-5-甲基-N-(2-氧代-丁基)-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(28)的制備同實施例34-2的情況同樣地進行，將化合物(27)(1.67g，5.47mmol)在含水甲醇中、5％鈀碳(480mg)存在下，通氫氣，進行脫芐酯化，得到化合物(28)0.65g。以上的結果見表14、15。表14表15實施例34-第3步順式-L-3-乙氧羰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-34)的制備在化合物(20)(236mg，1.08mmol)中，于氮氣流下，在室溫加入乙二酰氯(0.15ml，1.72mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，在同溫度下攪拌2小時30分鐘。反應混合物減壓下濃縮成固體。得到的殘渣溶解于四氫呋喃(3ml)，在冰冷下一邊攪拌一邊加入到3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺鹽酸鹽(6,688mg，1.2mmol)以及三乙基胺(0.61ml，4.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液中。反應混合物在室溫攪拌一夜。濾除析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。殘渣溶解于水后，用凝膠過濾柱層析(MCIGelCHP-20P，200ml，甲醇-水)精制，得到含有目的物的餾分。接著用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到化合物(I-34)188mg。用同樣的手法，合成了化合物(I-35)～(I-39)。其結果表示在表16、17。但是對于化合物I-36、38、39來說，使用DCC代替乙二酰氯作為活性化劑。表16<></tables>表17實施例40順式-L-3-嗎啉代基甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-40)的制備在化合物(I-40)(237mg，0.6mmol)的乙醇(3.6ml)溶液中，加入嗎啉(180mg，2.07mmol)以及37％福爾馬林(0.22ml)，在油浴上(60℃)加熱攪拌3小時。反應混合物減壓下濃縮成固體。得到的殘渣溶解于氯仿-甲醇混合液中，用氧化鋁柱層析(氯仿∶甲醇＝97∶3)精制，得到含有目的物的餾分(258mg)。得到的餾分溶解于甲醇，加入大量的乙醚，濾取析出的沉淀物，得到化合物(I-40)195mg。用同樣的方法，合成出化合物(I-41)。其結果見表18。實施例42順式-L-3-(N-甲基哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-43)的制備i)與實施例40的情況同樣地進行，在乙醇(10ml)中，使用N-甲基哌嗪(0.2ml，2.34mmol)以及37％福爾馬林(0.24ml)，對化合物(I-10)(395mg，1mmol)進行處理，形成曼尼希堿，得到化合物(I-43)的游離堿(化合物(I-42))350mg。詳細的數據見表18。ii)將化合物(I-42)(120mg，0.244mmol)溶解于甲醇(1ml)后，于冰冷下加4N氯化氫-醋酸乙酯溶液(0.15ml)。接著加乙醚，濾取析出的沉淀物，得到化合物(I-43)138mg。D＝-82°(c＝0.51，H2O，23℃)IR(KBr)cm-13412，1764，1677，1647，1544，1446，1342，1298，1221.元素分析(C22H32N6O5S1.8HCl0.3Et2O1.2H2O)計算值C，46.28；H，6.56；N，13.96；Cl，10.60；S，5.33.實測值C，46.08；H，6.38；N，14.27；Cl，10.88；S，5.37.表18實施例44、45-第1步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(29)的制備在順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(1.08g，7.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(30ml)中，加入N-羥基琥珀酰亞胺(650mg，8.25mmol)以及DCC(1.70g，8.25mmol)，置室溫攪拌3小時。濾除析出的不溶物后，濾液中加入3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸三氟醋酸鹽(4.64g，7.5mmol)以及三乙基胺(5.23ml，37.5mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用凝膠過濾柱層析(MCIGELCHP-20P，200ml，aq.MeOH)以及硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到化合物(29)890mg(39.7％)。NMR(CD3OD)9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝8.7，6.6Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.1，15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4，15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).元素分析(C11H13N3O5S0.2H2O)計算值C，43.62；H，4.46；N，13.87；S，10.59.實測值C，43.66；H，4.45；N，13.73；S，10.39.實施例44、45-第2步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-10)的制備在化合物(29)(150mg，0.5mmol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(63mg，0.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml中，冰冷下加入DCC(114mg，0.55mmol)，攪拌60分鐘。接著加入L-脯氨酰胺(63mg，0.55mmol)，繼續在室溫攪拌16小時。濾除析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。殘渣溶解于水，用凝膠過濾柱層析(MCLGELCHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到同在實施例10-3合成出的化合物相同的化合物164mg(82.8％)。實施例44、45-第3步順式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-N-(乙酰氧甲基)-L-脯氨酰胺(I-44)以及順式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-45)的制備在化合物(I-10)(198mg，0.5mmol)的乙醇(1ml)溶液中，加入將三乙基胺(0.5ml)溶解于乙醇(10ml)后的溶液(0.1ml)、以及37％福爾馬林(0.13ml，1.6mmol)，在油浴上(105℃)加熱回流2小時。反應混合物減壓下濃縮成固體。得到的殘渣溶解于吡啶(9ml)后，加無水醋酸(0.9ml)在室溫放置1小時。在反應混合物中加甲苯后，減壓下濃縮成固體。殘渣用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制，得到化合物(I-44)143mg以及化合物(I-45)71mg。實施例46順式-L-3-乙酰基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酰胺(I-46)的制備將化合物(I-10)(125mg，0.316mmol)用吡啶(5ml)溶解后，加入無水醋酸(0.6ml)在室溫放置16小時。再次加入無水醋酸(0.6ml)，在室溫放置2天。反應混合物中加甲苯后，減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝19∶1)精制，得到化合物(I-46)94mg。實施例47順式-L-3-乙酰氧甲基-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-噻唑烷-4-甲酰胺(I-47)的制備象實施例44、45-3同樣地進行，將化合物(I-11)(210mg，0.5mmol)用37％福爾馬林(0.13ml)以及三乙基胺(0.05ml)進行羥甲基化之后，再用無水醋酸-吡啶進行乙酰基化，得到化合物(I-47)140mg。以上的結果見表19。表19實施例48-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸芐酯(30)的制備在N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(2.72g，10mmol)、L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽(2.42g，10mmol)以及HOBT(135mg，1mmol)的四氫呋喃溶液(60ml)中，加入三乙基胺(1.4ml，10mmol)以及DCC(2.43g，11.8mmol)，在室溫攪拌18小時。濾除析出的沉淀物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣(5.5g)用Lober柱C(Merck公司制造)的硅膠柱層析(甲苯∶丙酮＝9∶1)精制，得到化合物(30)4.16g。實施例48-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸芐酯鹽酸鹽(32)的制備在得到的化合物(30)(3g，6.528mmol)的醋酸乙酯(10ml)溶液中，加入4N氯化氫-醋酸乙酯溶液(33ml)，于冰冷下攪拌3小時。在反應混合物中加入乙醚，濾取析出的沉淀物，得到化合物(32)2.77g。本化合物不經精制直接用于下面的反應。用同樣的方法合成出化合物(31)、(33)。其結果見表20。表20實施例48-第3步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸芐基酯(I-48)的制備在順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(316mg，2.17mmol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(249mg，2.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5ml)中，加入DCC(448mg，2.17mmol)，在室溫攪拌4小時。濾除析出的沉淀后，在濾液中加入化合物(32)865mg(2.17mmol)以及三乙基胺(1.21ml，8.7mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時。濾除不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用凝膠過濾柱層析(MCLGELCHP-20P，200ml，aq.MeOH)以及硅膠柱層析精制，得到化合物(I-48)496mg。用同樣的方法，合成出化合物(I-49)。其結果見表21。實施例50順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(I-50)的制備在化合物(I-48)(1.99g，4.09mmol)的50％含水甲醇溶液中，加入氫氧化鋰水合物(858mg，20.45mmol)，在室溫攪拌35分鐘。反應混合物中加入1N鹽酸(20.4ml)，進行中和后，減壓下濃縮至約半量。得到的水溶液用醋酸乙酯分2次洗凈。水層部分用凝膠濾過柱層析(MCIGELCHP-20P，200ml，aq.MeOH)精制，得到化合物(I-50)1.29g。結果見表21。表21實施例51-第1步4-(N-芐氧羰基-L-脯氨酰基)嗎啉(34)的制備在N-芐氧羰基-L-脯氨酸(5g，20.06mmol)、嗎啉(1.92ml，20.06mmol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(2.31g，20.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(100ml)中，加入DCC(4.14g，20.06mmol)，在室溫攪拌4小時。濾除析出的沉淀后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣溶解于醋酸乙酯，濾除不溶物。濾液用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水順次洗凈后，用硫酸鎂干燥，減壓下除去溶媒。殘渣從醋酸乙酯-己烷混合液中結晶，得到化合物(34)(4.44g，69.5％)。mp142-143℃[α]D＝-18.0°(c＝1，CHCl3，23℃)IR(CHCl3)cm-11700，1660，1420.NMR(CDCl3)7.35(5H，m)，5.12(2H，m)，4.59and4.70(total1H，dd，J＝3.6，8.4Hz)，3.20-3.90(10H，m)，1.80-2.30(4H，m).元素分析(C17H22N2O4)計算值C，64.13；H，6.96；N，8.80.實測值C，53.99；H，6.94；N，8.81.實施例51-第2步4-L-脯氨酰基-嗎啉對甲苯磺酸鹽(35)的制備在化合物(35)(3.6g，11.31mmol)的甲醇(50ml)-水(10ml)溶液中，加入5％鈀-碳(1.6g)以及p-甲苯磺酸水合物(2.15g，11.31mmol)，在室溫通氫氣3小時。濾除催化劑后，濾液減壓下濃縮成固體，得到化合物(35)(4.31g，100％)。mp130-131℃NMR(CD3OD)7.70(2H，m)，7.24(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝6.2，8.4Hz)，3.20-3.80(10H，m)，1.80-2.60(4H，m)，2.37(3H，s).元素分析(C16H24N2O5S)計算值C，53.92；H，6.79；N，7.86；S，9.00.實測值C，53.91；H，6.73；N，7.97；S，8.99.實施例51-第3步4-[N-{N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]嗎啉(36)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在HOBT(200mg，1.498mmol)、三乙基胺(2.1ml，14.98mmol)以及DCC(1.55g，7.49mmol)存在下，將化合物(35)(2.7g，7.57mmol)同N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(2.03g，7.57mmol)進行縮合反應。生成物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到化合物(36)(2.23g，67.1％)。D＝-23.1°(c＝0.91，CHCl3，25℃)IR(CHCl3)cm-13433，1707，1644，1501，1441，1232，1167，1115.NMR(CDCl3)8.76(1H，d，J＝2Hz)，7.21(1H，d，J＝2Hz)，5.46(1H，dJ＝9Hz)，4.83(2H，m)，3.40-4.00(10H，m)，3.35(1H，dd，J＝5，14.6Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.8，14.6Hz)，1.70-2.30(4H，m)，1.37(9H，s).元素分析(C20H30N4O5S0.5H2O)計算值C，53.67；H，6.98；N，12.52；S，7.16.實測值C，53.71；H，7.07；N，12.34；S，7.17.實施例51-第4步4-[N-{3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]嗎啉鹽酸鹽(37)的制備在化合物(36)(1.5g，3.42mmol)的醋酸乙酯(17ml)溶液中，于冰冷下加入4N鹽酸-醋酸乙酯溶液(17ml)，在同溫度攪拌3小時。濾取析出的沉淀物后用醋酸乙酯洗凈，得到化合物(37)(1.33g，94.4％)。D＝-39.1°(c＝1，MeOH，25℃)IR(CHCl3)cm-13429，1741，1654，1610，1465，1370，1238，1111.NMR(CD3OD)9.86(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，4.98(1H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，4.76(1H，t，J＝5.4Hz)，3.40-4.00(12H，m)，1.80-2.40(4H，m).實施例51-第5步4-[N-{N-(順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基}-L-脯氨酰基]嗎啉(I-51)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羥基琥珀酰亞胺(240mg，2.07mmol)、DCC(470mg，2.28mmol)以及三乙基胺(1.16ml，8.28mmol)存在下，將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(300mg，2.07mmol)同化合物(37)(850mg，2.07mmol)進行縮合反應。得到化合物(I-51)560mg。結果見表22。實施例52順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-N-(叔丁基)-L-脯氨酰胺(I-52)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羥基琥珀酰亞胺(87mg，0.76mmol)以及DCC(170mg，0.84mmol)存在下，將化合物(I-50)(300mg，0.76mmol)同叔丁基胺(110mg，1.52mmol)進行縮合反應，得到化合物(I-52)210mg。同樣地進行，合成化合物(I-53)。以上的結果見表22。表22N-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基甲酯(38)的制備用在SyntheticCommun.，22，1277(1992)記載的方法合成出的4-羥甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯(651mg，5mmol)和叔丁氧羰基-L-脯氨酸(1.07g，5mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.5mmol)的THF溶液(20ml)中，加入DCC(1.14g，5.5mmol)，在室溫下攪拌16小時。濾除析出的沉淀物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣用硅膠柱層析(己烷∶丙酮＝4∶1)精制，得到化合物(38)(1.33g，81.2％)。NMR(CDCl3)4.8-5.0(2H，m)，4.2-4.4(1H，m)，3.3-3.6(2H，m)，2.19和2.17(總計3H，s)，1.93(2H，m)，1.66(2H，m)，1.45-1.39(9H，s)實施例54-第2步L-脯氨酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯三氟醋酸鹽(39)的制備在化合物(38)(360mg，1.1mmol)中，于冰冷下加入三氟醋酸(2.5ml)，放置45分鐘。在反應混合物中加甲苯，減壓下濃縮成固體，得到化合物(39)490mg。得到的殘渣不經精制即用于下面的反應。NMR(CDCl3)5.03(1H，d，J＝14.1Hz)，4.97(1H，d，J＝14.1Hz)，4.53(1H，m)，3.52(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(3H，s)，2.14(3H，m)實施例54-第3步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲酯(I-54)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羥基琥珀酰亞胺(127mg，1.1mmol)、DCC(227mg，1.1mmol)以及三乙基胺(0.56ml，4mmol)存在下，將化合物(29)(299mg，1mmol)同化合物(39)(130mg，0.76mmol)進行縮合反應，得到化合物(I-54)162mg(30％)。化學構造式表示如下。D＝-56.2°(c＝0.502，H2O，26℃).NMR(CD3OD)8.97and8.96(total1H，d，J＝2.1Hz)，7.39and7.32(total1H，d，J＝2.1Hz)，5.09(1H，m)，4.96(2H，s)，4.90(1H，m)，4.46(t1H，m)，4.31(1H，t，J＝8.7Hz)，3.92(1H，m)，3.61(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝5.4，14.7Hz)，3.16(1H，dd，J＝8.4，14.7Hz)，2.27(1H，m)，2.17(3H，s)，2.00(3H，m)，1.23and1.18(total3H，d，J＝6.6Hz).元素分析(C21H24N4O9S1.1H2O)計算值C，47.74；H，5.00；N，10.60；S，6.07實測值C，47.78；H，5.04；N，10.67；S，5.97.實施例55-第1步N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2S-氰基吡咯烷(40)的制備用在Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1163(1996)記載的方法合成出的2S-氰基吡咯烷p-甲苯磺酸鹽(440mg，1.62mmol)和N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(440mg，1.62mmol)，在N-羥基琥珀酰亞胺(190mg，1.62mmol)、DCC(370mg，1.78mmol)以及三乙基胺(0.46ml，3.24mmol)存在下，進行縮合反應，得到化合物(40)180mg(31.5％)。D＝-37.2°(c＝0.503，CHCl3，26℃)IR(Nujol)cm-12246，1697，1645，1162.NMR(CDCl3)8.79(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，5.41(1H，d，J＝8.2Hz)，4.79(1H，dd，J＝7，8.2Hz)，4.72(1H，dd，J＝3.6，6.9Hz)，3.62(1H，m)，3.35(1H，m)，3.22(2H，d，J＝7Hz)，1.90-2.3(4H，m)，1.40(9H，s).元素分析(C16H22N4O3S)計算值C，54.84；H，6.33；N，15.99；S，9.15.實測值C，54.64；H，6.30；N，15.80；S，8.95.實施例55-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(S)-氰基吡咯烷三氟醋酸鹽(41)的制備在化合物(40)(500mg，1.43mmol)中，于冰冷下加入三氟醋酸(5ml)，攪拌90分鐘。在反應混合物中加甲苯，減壓下濃縮成固體，得到化合物(41)970mg。得到的殘渣不經精制即用于下面的反應。NMR(CDCl3)8.85(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，4.78(1H，dd，J＝4.8，6.6Hz)，4.62(1H，t，J＝6.6Hz)，3.10-3.70(4H，m)，1.80-2.3(4H，m)實施例55-第3步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(S)-氰基吡咯烷(I-55)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羥基琥珀酰亞胺(160mg，1.43mmol)、DCC(320mg，1.57mmol)以及三乙基胺(0.6ml，4.29mmol)存在下，將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4甲酸(210mg，1.43mmol)同化合物(41)(970mg，1.43mmol)進行縮合反應，得到化合物(I-55)330mg。結果見表23。實施例56順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-L-脯氨醇(I-56)的制備與化合物(34)的合成的情況同樣進行，于N，N-二甲基甲酰胺溶液中，在N-羥基琥珀酰亞胺(127mg，1.1mmol)、DCC(227mg，1.1mmol)以及三乙基胺(0.15ml，1.1mmol)存在下，將化合物(29)(299mg，1mmol)同脯氨醇(101mg，1mmol)進行縮合反應，得到化合物(I-56)162mg。結果見表23。表23實施例57-第1步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸對甲苯磺酸鹽(43)的制備在用文獻記載的方法(Synth.Commun，，20，3507(1990))合成出的N-(叔丁氧羰基)-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(42，21.79g，80mmol)中，加入三氟醋酸(80ml)，于冰冷攪拌2小時。接著在反應混合物中加入對甲苯磺酸水合物(15.22g，80mmol)，在室溫攪拌30分鐘。反應混合物減壓下濃縮成固體。得到的殘渣加水以及甲醇，通過減壓下濃縮成固體除去過剩的三氟醋酸。在得到的殘渣中加醚，濾取析出的結晶，得到化合物(43)29.8g(定量)。NMR(CD3OD)9.01(1H，d，J＝1.8Hz)，7.70(2H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.23(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝4.8and7.6Hz)，3.45(2H，m)，2.37(3H，s).實施例57-第2步3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯甲酯對甲苯磺酸鹽(44)的制備在化合物(43)38.85g(112.8mmol)的乙醇(200ml)-THF(600ml)溶液中，于室溫下一邊攪拌一邊在30分鐘內每次少量加入二苯二重氮甲烷(39g，201mmol)。反應混合物在室溫攪拌1小時后，再次加二苯二偶氮甲烷(10g，51.5mmol)，攪拌1J時。在反應混合物中加醋酸(0.1ml)以分解過剩的試劑后，減壓下濃縮成固體，除去溶劑。得到的殘渣(92g)加乙醚(1L)，使其結晶，得到化合物(44)49.05g(96.1％)。mp139-140℃[α]D＝-34.7°(c＝1.006，CHCl3，23℃)IR(KBr)cm-11753，1602，1512，1496，1260，1224，1171，1124，1036，1012.NMR(CD3OD)8.92(1H，d，J＝2Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62(1H，t，J＝5.8Hz)，3.47(2H，d，J＝5.8Hz)，2.36(3H，s).元素分析(C26H26N2O5S2)計算值C，61.16；H，5.13；N，5.49；S，12.56.實測值C，61.14；H，5.32；N，5.41；S，12.46.實施例57-第3步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯基甲酯(45)的制備在順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸13.95g(96.14mmol)、化合物(44)49.09g(96.14mmol)、N-羥基苯并三唑2.6g(19.23mmol)以及三乙基胺14.1ml(101mmol)的THF(1L)溶液中，于冰冷下加入DCC(20.83g，101mmol)。在同一溫度下攪拌10分鐘后除去冰浴，在室溫再攪拌20分鐘。除去析出的沉淀物后，濾液減壓下濃縮成固體，得到油狀殘渣(82.7g)。殘渣在醋酸乙酯(700ml)中加熱溶解，濾除不溶物。濾液用碳酸鈉水溶液以及水的順序洗凈。在有機層加甲醇(20ml)后，用硫酸鎂干燥，減壓下一直濃縮至少量。濾取析出的結晶，用醋酸乙酯-乙醚(2∶3)混合溶液洗凈，得到化合物(45)35.69g(79.8％)。進一步將母液減壓濃縮成固體后，從醋酸乙酯-乙醚混合液中結晶，得到化合物(45)2.62g(5.9％)。mp176-177℃[α]D＝-39.2°(c＝1.007，CHCl3，24℃)IR(KBr)cm-11739，1681，1508，1453，1386，1237，1193，1089.NMR(CDCl3)8.71(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.4(10H，m)，6.82(1H，s)，6.66(1H，d，J＝1.8Hz)，5.79(1H，s)，5.12(1H，m)，4.94(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝1.8and9.0Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.7and15Hz)，3.29(1H，dd，J＝4.5and15Hz)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz).元素分析(C24H23N3O5S)計算值C，61.92；H，4.98；N，9.03；S，6.89.實測值C，61.95；H，5.01；N，8.94；S，6.62實施例57-第4步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸(46)的制備在化合物(45)41.24g(88.59mmol)中，于冰冷下加入甲氧基苯(240ml)以及三氟醋酸(120ml)，攪拌15分鐘。除去冰浴后再在室溫攪拌2小時30分鐘。反應混合物減壓下濃縮成固體，在得到的油狀殘渣中加乙醚(500ml)，進行粉末化，濾取。得到的粉末在水(50ml)-甲醇(300ml)混合液中加熱溶解，濾除不溶物。濾液減壓下一直濃縮至少量，加種晶以及甲醇，在室溫放置3天。濾取析出的結晶，得到化合物(46)14.89g(56.1％)。母液減壓濃縮成固體后，再從甲醇-乙醚混合液中結晶，得到化合物(46)10.3g(38％)。mp214-215℃[α]D＝-4.2°(c＝0.5，H2O，22℃)IR(KBr)cm-11753，1707，1655，1548，1529，1409，1343，1264，1236，1102，1092.NMR(DMSO-d6)9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，4.77(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.66(1H，m)，4.21(1H，d，J＝8.7Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.1and15Hz)，3.13(1H，dd，J＝8.4and15Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz).元素分析(C11H13N3O5S)計算值C，44.14；H，4.38；N，14.04；S，10.71實測值C，43.94；H，4.478；N，14.09；S，10.58.實施例57-第5步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基-2(R)-甲基吡咯烷(I-57)的制備(A法)在化合物(46)12.1g，(40.48mM)以及N-羥基琥珀酰亞胺(4.66g，40.48mM)的THF(242ml)混懸液中，冰冷下加入DCC(8.35g，40.48mM)，攪拌30分鐘。除去冰浴，再在室溫攪拌2小時。在用文獻記載的方法(Tetrahedron，27，2599(1971))合成出的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷鹽酸鹽(5.42g)以及三乙基胺(8.46ml，60.72mM)的THF(121ml)混懸液中，在室溫下加入得到的化合物(46)的N-羥基琥珀酰亞胺酯溶液。反應混合物繼續攪拌15小時。除去析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。殘渣(24.6g)溶解于水(150ml)中，濾去不溶物。濾液用凝膠過濾柱層析(MCIGelCHP-20P，600ml)精制。收集在40％含水甲醇溶液中餾出的餾分，得到化合物(I-57)的粗品8.87g。接著用硅膠柱層析(氯仿-甲醇混合液)精制后，冷凍干燥，得到化合物(I-57)5.37g(35.7％)。mp192-194℃[α]D＝-1.9°(c＝1.005，H2O，25℃)IR(KBr)cm-11755，1675，1625，1541，1516，1448，1232，1097.NMR(CD3OD)8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19and5.04(total1H，eacht，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.36and4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07and3.92(total1H，eachm)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，1.28and1.22(total3H，eachd，J＝6.6Hz)，1.21and1.02(total3H，eachd，J＝6.6Hz).元素分析(C16H22N4O4SH2O)計算值C，49.99；H，6.29；N，14.57；S，8.34.實測值C，49.99；H，6.29；N，14.79；S，8.36.(B法)在化合物(46)10g(33.41mol)以及N-羥基琥珀酰亞胺(4.04g，35.08mM)的DMF(45ml)-THF(360ml)混合液中，于冰冷下加入DCC(7.24g，35.08mM)，攪拌4小時。在這個反應混合物中于冰冷下加入用文獻的方法(Helv.Chim.Acta，34，2202(1951))合成出的(R)-(+)-2-甲基吡咯烷的對甲苯磺酸鹽(8.6g)以及三乙基胺(9.32ml，66.82mmol)的THF(11ml)溶液。在同溫度下攪拌4小時后，除去冰浴，繼續攪拌48小時。除去析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。殘渣(38g)溶解于水(220ml)中，濾去不溶物。濾液用凝膠過濾柱層析(MCIGelCHP-20P，600ml)精制。收集在40％含水甲醇溶液中溜出的流分，從水中結晶，得到與在(A)法得到的化合物同一樣的化合物(I-56)6.94g(56.7％)。實施例58-第1步3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸對甲苯磺酸鹽(48)的制備將用文獻記載的方法(J.Am.Chem.Soc.，73，2935(1955))得到的3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸鹽酸鹽(47)17.16g(70mmol)，溶解于精制水(100ml)，慢慢吸附于離子交換樹脂AmberliteIR-120B(Organo公司制造)(120ml，H+型)的柱上。柱水洗后，收集用氨水洗脫餾出的組分，得到化合物(47)的游離堿(11.04g)。NMR(D2O)8.98(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝1.8Hz)，4.08(1H，dd，J＝4.8and7.8Hz)，3.45(1H，dd，J＝4.8and15.3Hz)，3.33(1H，dd，J＝7.8and15.3Hz).將游離堿(11.04g)混懸于水(50ml)之后，加入溶解在水(50ml)中的對甲苯磺酸水合物(12.19g)的溶液，攪拌。混合物減壓下濃縮成固體，得到糖漿狀的殘渣(24.43g)。在殘渣中加甲醇(10ml)以及乙醚(300ml)，濾取析出的結晶，得到化合物(48)21.84g(98.9％)。NMR(CD3OD)9.00(1H，d，J＝2.1Hz)，7.71(2H，m)，7.46(1H，J＝2.1Hz)，7.23(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝4.5and7.5Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.5and15.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝7.5and15.9Hz)，2.36(3H，s).實施例58-第2步3-(4-噻唑基)-DL-丙氨酸二苯基甲酯對甲苯磺酸鹽(49)的制備將化合物(48)21.84g(123.6mmol)加溫溶解于乙醇(200ml)以及THF(100ml)之后，在冰冷下于35分鐘內每次少量將二苯基重氮甲烷(24g，123.6mmol)分次加入.除去冷浴，繼續在室溫攪拌1小時。在反應混合物中加醋酸(0.1ml)，分解過剩的試劑后，減壓下濃縮成固體。殘渣從乙醚以及乙醇的混合液中結晶，得到化合物(49)31.63g(97.7％)。mp148-149℃IR(KBr)cm-11755，1607，1516，1493，1216，1202，1181，1125，1088，1066，1036，1011.NMR(CD3OD)8.92(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(2H，m)，7.2-7.4(13H，m)，6.91(1H，s)，4.62(1H，t，J＝6Hz)，3.47(2H，d，J＝6Hz)，2.36(3H，s).元素分析(C26H26N2O5S2)計算值C，61.16；H，5.13；N，5.49；S，12.56.實測值C，60.98；H，5.06；N，5.45；S，12.40.實施例58-第3步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酸二苯甲酯(45)以及順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酸二苯甲酯(50)的制備將順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(8.14g，56.07mmol)和化合物(49)28.63g(56.07mmol)，在DMF(100ml)-THF(580ml)混合液中，與第3步的情況同樣進行，在N-羥基苯并三唑(1.52g，11.21mM)以及三乙基胺(8.21ml，58.87mmol)的存在下，用DCC(12.15g，58.87mmol)進行縮合。除去從反應混合物中析出的不溶物后，濾液減壓下濃縮成固體。得到的殘渣加溫溶解于醋酸乙酯(400ml)中，濾去不溶物。濾液用碳酸鈉水溶液以及水的順序洗凈。醋酸乙酯層放置一夜，濾取析出的結晶后，從醋酸乙酯-甲醇混合液中重結晶，得到化合物(50)4.6g(17.6％)。mp203-204℃[α]D＝+27.5°(c＝1，DMF，22℃)IR(KBr)cm-11754，1738，1664，1523，1381，1228，1207，1171，1100.NMR(DMSO-d6)9.02(1H，d，J＝1.8Hz)，8.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，s)，7.2-7.4(1H，m)，6.79(1H，s)，5.00(1H，m)，4.68(1H，m)，4.19(1H，d，J＝8.4Hz)，3.2-3.4(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝9.3and14.4Hz)，0.81(3H，d，J＝6.3Hz).元素分析(C24H23N3O5S)計算值C，61.92；H，4.98；N，9.03；S，6.89實測值C，61.60；H，5.04；N，922S，6.96.將濾取結晶之后的母液減壓濃縮，如濾取析出的結晶的話，即可得到化合物(50)以及(45)的混合物17.26g(76.1％)。混合物從甲醇-醋酸乙酯混合液中結晶時，又可得到化合物(50)3.92g(15％)。母液減壓下濃縮成固體后，從丙酮-乙醚混合液中結晶，得到與在實施例57-第3步得到的物質同樣的化合物(45)6.21g(23.7％)。實施例58-第4步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酸將化合物(50)4.1g(8.81mmol)，與實施例57-第4步的情況同樣地進行，用三氟醋酸-甲氧基苯處理，經脫二苯基甲酯化，即可得到化合物(51)206g(78.3％)。mp214℃[α]D＝+6.9°(c＝0.5，DMF，22℃)IR(KBr)cm-11753，1708，1657，1560，1413，1343，1280，1241，1175，1095.NMR(DMSO-d6)9.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.46(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.4Hz)，4.6-4.8(2H，m)，4.18(1H，d，J＝8.4Hz)，3.25(1H，dd，J＝4.2and15Hz)，3.10(1H，dd，J＝9.9Hzand15Hz)，0.80(3H，d，J＝6.6Hz).元素分析(C11H13N3O5S)計算值C，44.14；H，4.38；N，14.04；S，10.71.實測值C，44.08；H，4.39；N，14.04；S，10.71.實施例58-第5步順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-基-羰基-3-(4-噻唑基)-D-丙氨酰基-2(R)-甲基吡咯烷(I-58)的制備將化合物(51)和2(R)-甲基吡咯烷的對甲苯磺酸鹽，與實施例57-第5步的情況同樣地進行，在DMF-THF混合液中，N-羥基琥珀酰亞胺、DCC以及三乙基胺存在下進行縮合反應，得到化合物(I-58)。mp170-172℃[α]D＝-16.2°(c＝1.014，MeOH，25℃)IR(KBr)cm-11749，1661，1637，1538，1441，1381，1264.NMR(CD3OD)8.97(1H，t，J＝2.1Hz)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，5.19and5.04(total1H，eacht，J＝7.5Hz)，4.92(1H，dq，J＝6.6and8.7Hz)，4.36and4.35(1H，d，J＝8.7Hz)，4.07and3.92(total1H，eachm)，3.78(1H，m)，3.42(1H，m)，3.22(2H，m)，1.5-2.0(4H，m)，1.28and1.22(total3H，eachd，J＝6.6Hz)，1.21and1.02(total3H，eachd，J＝6.6Hz).元素分析(C16H22N4O4SH2O)計算值C，49.99；H，6.29；N，14.57；S，8.34.實測值C，52.40；H，5.98；N，15.19；S.8.77.使用在以上記載的方法，可以合成在以下表示的化合物。表24表25<表26表27表28<表29表30表31表32表33表34<表35表36表37<表38表39表40表41表42參考例順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羰基-L-組氨酰基-L-脯氨酰胺(52)的制備與實施例1-3的情況同樣地進行，在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，從順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-甲酸(226mg，1.56mmol)、N-羥基琥珀酰亞胺(179mg，1.56mmol)以及DCC(338mg，1.63mmol)制備出的順式-L-5-甲基-2-氧代-噁唑烷-4-羧酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯，同用Bull.Chem.Soc.Jpn.44，1689(1971)記載的方法合成出的L-組氨酰基-L-脯氨酰胺氫溴酸鹽(870mg，1.56mmol)，在三乙基胺(0.87ml，6.24mmol)存在下進行縮合，得到參考化合物(52)(223mg，38％)。化學結構式表示如下。D＝-49.9°(c＝0.505，MeOH，24℃).NMR(CD3OD)7.60(1H，s)，6.97(1H，s)，4.90(2H，m)，4.41(1H，dd，J＝3.3，8.5Hz)，4.35(1H，d，J＝8.4Hz)，3.85(1H，m)，3.43(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝6.6，14.7Hz)，2.98(1H，m)，2.29(1H，m)，2.00(3H，m)，1.22and1.29(total3H，d，J＝6.3Hz).元素分析(C16H22N6O52H2O)計算值C，46.37；H，6.32；N，20.28.實測值C，46.30；H，6.27；N，20.54.試驗例1口服給藥時的抗利血平作用將利血平(給藥量3mg/kg)由背部皮下給予ddY雄性小鼠(體重30-40g)。在18小時后，將體溫降低至25℃左右的小鼠用于實驗。受試物溶解于生理鹽水，用口服針管給藥0.2ml(10μmol/kg)。受試物給藥后，分別在30、60、120、180、240、300、360分后測定直腸體溫，將其經時變化曲線化，通過梯形法計算出其體溫下面積。同時對于只給予生理鹽水的小鼠也同樣地測定直腸體溫，通過梯形法計算出其體溫下面積。在給予受試物的420分鐘內，體溫平均上升1℃所需要的受試物用量按下面的數學式1計算出來。數學式1其結果見表43。表43試驗例2靜脈內給藥時以及腦室內給藥時的抗利血平作用將利血平(給藥量3mg/kg)由背部皮下給予ddY雄性小鼠(體重30-40g)。在18小時后，將體溫降低至25℃左右的小鼠用于實驗。受試物溶解于生理鹽水，腦室內給藥5μl(0.21μmol/kg)。另外靜脈內給藥是將受試物溶解于生理鹽水，尾靜脈給予0.1ml(1μmol/kg)。受試物給藥后，分別在15、30、60、120、180分鐘后測定直腸體溫，通過梯形法計算出其體溫下面積。同時對于只給予生理鹽水的小鼠也同樣地測定直腸體溫，通過梯形法計算出其體溫下面積。在給予受試物的180分鐘內，體溫平均上升1℃所需要的受試物用量按下面的數學式2計算出來。數學式2其結果見表44。表44試驗例3乙酰膽堿釋放作用將經一夜絕食，用烏拉坦(ウレタン)麻醉后的Wistar種雄性大鼠(體重250～350g)，固定在大鼠用腦定位固定裝置上。切開頭皮使頭蓋骨露出之后，于前頭葉皮質部位(A3.7，L3.0，H4.0)處鉆口，留置微透析探針(B·A·S公司制造、CMA-12、透析膜長3mm)。大鼠轉移至37℃的保溫裝置后，立即將含有毒扁豆堿10μmol/L的林格氏液在探針內開始環流。環流速度以2μL/min進行，每隔30分鐘將環流液回收入管內。進行2小時環流后，將溶解于生理鹽水的受試物用口服針管給藥(給藥量24μmol/kg)，再進行6小時的環流。用電化學檢測器HPLC測定被回收的環流液中的乙酰膽堿濃度。以給予受試物前的環流液中乙酰膽堿濃度為100％，計算出給予受試物后的環流液中乙酰膽堿濃度的變化率。其結果見圖1試驗例4大鼠十二指腸內給藥后的血糖值變化受試物溶解于生理鹽水之后，于經一夜絕食，用烏拉坦麻醉后的Wistar種雄性大鼠(體重250～350g)靜脈內給藥(給藥量50μmol/kg)。大鼠置37℃保溫裝置內維持體溫。給藥后分別在5、15、30、60、120、180、240、300、360、420、480分鐘從頸靜脈取血，測定出血糖值(BM試驗血糖)。以在測定時間給予生理鹽水的大鼠組的血糖值為100％，同給予受試物的大鼠的血糖值計算出比值。其結果見圖2。數據見表45。表45制劑例制劑例1制造含有以下成分的顆粒劑。成分用式(I)表示的化合10mg物乳糖700mg玉米淀粉274mgHPC-L16mg1000mg用式(I)表示的化合物和乳糖過60目篩。玉米淀粉過120目篩。將它們置V型混合機內混合。在混合粉末中加入HPC-L(低粘度羥丙基纖維素)水溶液，制軟材，制粒(擠出制粒孔徑0.5～1mm)，干燥。得到的干顆粒用振動篩(12/60目)篩過，即得顆粒劑。制劑例2制造含有以下成分的膠囊填充用散劑。成分用式(I)表示的化合10mg物乳糖79mg玉米淀粉10mg硬脂酸鎂1mg100mg用式(I)表示的化合物、乳糖過60目篩。玉米淀粉過120目篩。將它們同硬脂酸鎂一起置V型混合機內混合。以10倍散100mg填充入5號硬明膠膠囊。制劑例3制造含有以下成分的膠囊填充用顆粒劑。成分用式(I)表示的化合15mg物乳糖90mg玉米淀粉42mgHPC-L3mg150mg用式(I)表示的化合物、乳糖過60目篩。玉米淀粉過120目篩。將它們混合。在混合粉末中加入HPC-L溶液，制軟材，制粒，干燥。得到的干顆粒整粒后，將其以150mg填充入4號硬明膠膠囊。制劑例4制造含有以下成分的片劑。成分用式(I)表示的化合10mg物乳糖90mg微晶纖維素30mgCMC-Na15mg硬脂酸鎂5mg150mg用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素、CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)過60目篩、混合。在混合粉末中混入硬脂酸鎂，得到壓片用混合粉末。本混合粉末直接壓片，得到150mg的片劑。制劑例5制造含有以下成分的控制釋放片劑。成分用式(I)表示的化合物15mg乳糖20mg微晶纖維素100mg硬脂酸鎂5mgラブリ-臘-120H110mg250mg用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩、混合。將ラブリ-臘-120H(Froint產業公司制造)加熱熔融加入混合粉末中，形成顆粒。在得到的顆粒中加入通過60目篩的硬脂酸鎂，壓片得到控制釋放片劑。制劑例6制造含有以下成分的緩釋雙層片。成分速釋部分用式(I)表示的化合物15mg乳糖25mg微晶纖維素100mg甲基纖維素5mg硬脂酸鎂5mg150mg緩釋部分用式(I)表示的化合物15mg乳糖25mg微晶纖維素90mg硬脂酸10mg甲基纖維素5mg硬脂酸鎂5mg150mg速釋部分用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩、混合。在混合粉末中加入甲基纖維素溶液，經過制軟材、制粒、干燥，得到顆粒。緩釋部分用式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纖維素過60目篩、混合。在混合粉末中加入硬脂酸，使其加熱熔融，經過制軟材、制粒、干燥，得到顆粒。壓制雙層片在速釋顆粒中加入硬脂酸鎂，壓片。接著在緩釋部分加入硬脂酸鎂，在速釋片上重疊壓片，得到緩釋雙層片。制劑例7制造含有以下成分的腸溶性顆粒。成分用式(I)表示的化合物30mg微晶纖維素125mg玉米淀粉50mgCMC-Na25mgHPC或者MC10mg240mg(包衣液)HP-5510.5mg甘油脂肪酸酯2.0mg乙醇41.0mg二氯甲烷46.5mg滑石粉4mg活性成分、微晶纖維素、玉米淀粉、CMC-Na過20目篩、混合均勻。在得到的混合粉末中加入HPC(羥丙基纖維素)或者MC(甲基纖維素)的溶液，軟材過16目篩。生成的顆粒在50～60℃干燥。將HP-55(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，信越化學公司制造)的甘油脂肪酸酯、乙醇、二氯甲烷、滑石粉溶液通過噴涂包衣包在干燥顆粒上，得到腸溶性顆粒。制劑例8制造含有以下成分的腸溶性顆粒。成分用式(I)表示的化合物30mg微晶纖維素155mg玉米淀粉60mgCMC-Na25mgHPC或者MC5mg275mg(包衣液)EudragitL30D-5546.8mg吐溫800.7mgPEG60001.4mg滑石粉4.2mg蒸餾水46.8mg將與制劑例7同樣地生產出的顆粒，用由EudragitL30D-55(レ-ム制藥公司制造)的吐溫80(聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、花王公司制造)、PEG6000(聚乙二醇、聚乙二醇6000、ライオン公司制造)、滑石粉、蒸餾水組成的包衣液進行噴霧包衣。得到的顆粒干燥后，過16目篩，得到腸溶性顆粒。制劑例9制造含有以下成分的舌下片。成分用式(I)表示的化合物10mg乳糖70mg玉米淀粉12mg甲基纖維素5mg滑石粉2mg硬脂酸鎂1mg100mg用式(I)表示的化合物、乳糖、玉米淀粉過80目篩、混合。將混合粉末用甲基纖維素溶液制軟材，將經過制粒、干燥得到的顆粒整粒。得到的顆粒中混入通過60目篩的滑石粉、硬脂酸鎂，壓片，得到舌下片。制劑例10制造含有以下成分的注射劑成分用式(I)表示的化合物1mg葡萄糖2mg注射用水997mg1000mg將上述成分充填入安瓿。制劑例11制造含有以下成分的注射用冷凍干燥制劑。成分用式(I)表示的化合物1mgD-甘露糖醇200mg注射用水799mg1000mg將上述成分充填入冷凍干燥用管形瓶，經過冷凍干燥得到注射用冷凍干燥制劑。制劑例12制造含有以下成分的栓劑。成分用式(I)表示的化合物30mgWitepsol1470mg1500mg用式(I)表示的化合物過60目篩。在于50～60℃被融化了的Witepsol(高級脂肪酸三甘油酸酯，ミツバ貿易公司制造)液中使化合物分散。此溶液一邊攪拌一邊冷卻至38～40℃左右，得到藥液。藥液填充入鋁箔的模板中，密封后，冷卻，得到栓劑。實施例13制造含有以下成分的滴鼻劑。成分用式(I)表示的化合物2mg羧乙烯聚合物5mgL-精氨酸10mg氯化鈉0.6mg蒸餾水84.2mg100mg用式(I)表示的化合物熔融于羧乙烯聚合物中后，加入L-精氨酸、氯化鈉。調節pH，再通過添加蒸餾水調節粘度，得到藥液。制劑例14制造含有以下成分的透皮吸收制劑。成分用式(I)表示的化合物10mg肉豆蔻酸異丙酯990mg1000mg用式(I)表示的化合物分散于肉豆蔻酸異丙酯后，與丙烯酸類粘貼劑(例如ニカゾ-ル)進行混合，通過添加粘貼用支持物，得到透皮吸收制劑。制劑例15制造含有以下成分的軟膏劑。成分用式(I)表示的化合物10mg液體石蠟7.5mg甘油82.5mg100mg用式(I)表示的化合物同液體石蠟進行分散，同白凡士林混合，得到軟膏劑。產業應用可能性提供具有中樞神經賦活作用，有3-(4-噻唑基或者5-噻唑基)-丙氨酸殘基的新型肽類衍生物。權利要求1.用式(I)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中A表示4-噻唑基或者5-噻唑基，X表示單鍵、氧原子、或硫原子，m表示0～4的整數，Y表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、氰基或者用下式表示的基團式中R1及R2相同或不同地表示氫原子、取代或未取代的烷基、或者R1和R2與結合著的氮原子一起，表示可以是含有氧原子，氮原子、或硫原子的取代或未取代的非芳香族雜環、Z是用下式表示的基團式中R3表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基、或者取代或未取代的酰基；R4以及R5各自獨立地分別表示氫原子或者取代或未取代的烷基，W表示-(CH2)n-基(n是0，1，2或3)、氧原子、硫原子或者取代或未取代的亞氨基或者用下式表示的基團但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為4季氮。2.用式(II)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中X、Y、Z、m與上述意義相同，但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為季氮。3.用式(III)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中X、Y、Z、m與上述意義相同，但是，噻唑環上的氮原子可以通過取代或未取代的烷基或者烯基成為季氮。4.用式(IV)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中W、X、Y、m、R3、R4、R5與上述意義相同。5.用式(V)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中Y與上述意義相同。6.用式(VI)表示的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，式中Y與上述意義相同。7.權利要求1～4中任何一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中m是1或2，但是m為1時，X不是單鍵。8.權利要求1～4中任何一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中X是硫原子，m是1，Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基或者取代或未取代的氨基甲酰基。9.權利要求1～4中任何一個記載的肽類衍生物或者其在制藥上被容許的鹽、或者其水合物，其中X是單鍵、m是2或3，Y是取代或未取代的烷基、取代或未取代的羧基或者取代或未取代的氨基甲酰基。10.用式(VII)表示的化合物，式中，A以及Z與前記的意義相同。11.用式(VIII)表示的化合物，式中，A、X、Y、以及m與前記的意義相同。12.含有權利要求1～9中任一個記載的化合物作為有效成分的醫藥組合物。13.含有權利要求1～9中任一個記載的化合物作為有效成分的中樞神經賦活劑。14.TRH衍生物，其特征在于將發揮主要作用的有效給藥量靜脈給予大鼠后，活性物質給藥組的血糖值/生理鹽水給予組的血糖值表示的比值在0.7以上1.3以下。全文摘要對于以前公知的TRH以及TRH衍生物,提供具有更優異的中樞賦活作用(例如長效的乙酰膽堿放出作用、抗利血平作用、自發運動增強作用)的化合物。用通式Ⅰ表示的肽類衍生物或者其藥理學上容許的鹽、或者其水合物。文檔編號A61K38/00GK1235610SQ97199248公開日1999年11月17日申請日期1997年8月22日優先權日1996年8月28日發明者菅原民雄,吉川剛兆,多田幸男申請人:鹽野義制藥株式會社