專利名稱：茶色素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及茶色素的藥物新用途，具體涉及茶色素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，屬于中藥領域。
茶色素是從茶葉中提取的植物天然色素，是茶多酚中兒茶素經過氧化而成的一種活性色素復合物。茶色素由茶黃素、茶紅素和茶褐素組成。對于茶色素的研究已有文獻報道。CN1074618A公開了茶色素及其生產方法。該生產過程為，茶葉以煎煮取汁，堿化，濃縮，酸化，加入乙醇回流，乙醇回流液再堿化得到茶色紊結晶品，經真空干燥，即得到該茶色素。用該方法制得的茶色素中茶黃素、茶紅素和茶褐素三者有恒定的比例，可作為藥用。對于茶色紊的藥用價值報道可以概括為降低血液粘滯度、降血脂、降膽固醇、預防和治療心血管疾病。但到目前為止，尚未見有關茶色素用于治療脂肪肝的報道。
本發明的目的是提供茶色素的一種新的制藥用途，即茶色素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
肝臟脂肪正常時占肝重的2％-4％，當肝內脂肪代謝失去平衡，脂肪含量超過正常時，肝內脂肪浸潤，出現脂肪肝。嚴重時脂肪占肝重的40％-50％，隨著人們生活水平的提高，脂肪肝病人有增多趨勢。本發明茶色素用于治療脂肪肝，副作用小，并取得較好療效。
本發明茶色紊的提取方法可以按照已知的提取工藝進行提取，優選是按照下述方法提取的茶色素(1)、將茶葉按1∶15-30倍比例加水后，經一次或一次以上的煎煮取汁，煎出液用在水溶液中能產生OH-離子的化合物進行堿化，調節PH8-10，然后在小于70℃下加熱濃縮該堿化液至原體積量的1/4-1/10，得濃縮液；(2)濃縮液用酸調至PH3-6，酸化液加入乙醇1-10體積倍量，回流0.5-2小時，得醇回流液；(3)醇回流液用在水溶液能產生OH-離子的化合物調節PH7-10，沉淀后過濾，得茶色素結晶，茶色素結晶真空干燥，即得茶色素產品。
本發明的茶色素是一種藥物活性成分，按照常規的制劑工藝，可以以茶色素為主要活性組份，加入常規的賦性劑、調味劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、濕潤劑、粘合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適合于臨床上使用的劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液體制劑、注射劑等。
由于本發明首次公開了茶色素治療脂肪肝的藥用作用，因此，將茶色素單獨或與其他活性組份或輔料配合制成藥劑，只要是該藥劑用于治療脂肪肝，均屬于本發明的保護范圍。
本發明的茶色素在制成任何一種劑型時，均具有治療脂肪肝的作用。任何藥劑，如果其組份中含有茶色素或僅以茶色素單一成分制備成藥，在其包裝或說明書等標識上或者在其他任何宣傳品上只要注明或提示具有治療脂肪肝的作用，則落入本發明的保護范圍之內。
本發明的茶色素是來源于藥食兩用的天然植物茶葉。因此，也可以將茶色素制成保健食品或保健藥品。將茶色素制成的保健食品或保健藥品，如果在其包裝或說明書等標識上注明或提示有治療脂肪肝的作用，也落入本發明的保護范圍之內。
實施例1配方茶色素125克藥用淀粉 875克將上述組份入攪拌機，充分攪拌混勻，用膠囊機裝膠囊，每粒裝填1克，制得茶色素膠囊1000粒，每粒膠囊含茶色素125毫克。
實施例2茶色素250克蒸餾水2000毫升甜菊甙1克將茶色素溶于蒸餾水中，充分混勻，加入甜菊甙，再次攪拌混勻，用罐裝機裝入玻璃瓶中，每瓶裝10毫升，滅菌，制得茶色素口服液。
實驗例1茶色素治療500例脂肪肝病人效果評價1材料與方法1.1藥品與儀器 茶色素由中外合資江西綠色制藥有限公司提供。血液流變儀由江西新元公司生產。
1.2病例來源 500例脂肪肝病人均為1995年12月至1996年5月門診就診與住院治療的患者，其中男性305例，女性185例，年齡在30-71歲之間，平均年齡50.5歲。
1.3分組與觀察項目 病人隨機分為三組。A組茶色素治療組，500例。用藥方法每次250mg，每日3次，30天為一療程。B組肝得健治療組，300例。用藥方法每日3次，每次2粒，30天為一療程。C組東寶肝泰治療組，300例，用藥方法每日3次，每次3片，30天為一療程。三組病人分別于治療前后各采血一次，檢測血脂、血流變，同時做B超，記錄臨床癥狀。
1.4診斷標準 B超將脂肪肝分為輕、中、重度。輕度脂肪肝超聲圖切面前1/3回聲細膩，血管結構尚清晰，Doppler血流圖頻譜清楚。
中度脂肪肝肝臟略腫大，肝切面前2/3回聲細膩，血管模糊，偶可見Doppler血流頻譜。
重度脂肪肝肝大，肝切面內整場回聲細膩，呈“毛玻璃”樣改變。血管及結構不清，檢測不到Doppler血流頻譜。
1.5療效判定 顯效治療后B超重度脂肪肝轉為輕度，中、輕度脂肪肝轉為正常，肝區脹痛癥狀明顯減輕或消失，肝功能恢復正常。有效療后B超見重度脂肪肝轉為中度。中度脂肪肝轉為輕度，肝區脹痛癥狀緩解，肝功轉氨酶較治療前下降。無效療后各項指標檢查無明顯改善。
2結果2.1經茶色素治療1～2個療程，500例脂肪肝病人顯效率為47.8％，有效率為42.2％，總有效率為90％(表1)表1三組病人療效比較組別 例數顯效n(％)有效n(％)無效n(％)總有效率n(％)茶色素組(A組)500 239(47.8)211(42.2)50(10) 450(90)肝得健組(B組)300 175(58) 102(34) 18(6)287(92)東寶肝泰組(C組) 300 102(34) 135(45) 63(21) 237(79)A組與B組比較P＞0.05,A組與C組比較P＜0.05表1可見，茶色素的療效相當于肝得健的療效，兩組比較無顯著性差異(P＞0.05)，茶色素的療效優于東寶肝泰片(P＜0.05)。
2.2三組病人治療前后血流變變化(表2)。
表2可見，茶色素組治療后血流變、血脂較療前有明顯改善，肝得健組、東寶肝泰組治療后血脂較療前明顯下降，血流變指標改善不明顯。
3討論脂肪肝雖然不象乙型肝炎那么可怕，但如得不到及時的治療，易發展成肝硬化。因此，脂肪肝的治療越來越受到人們的重視。
脂肪肝的發病機理，主要是甘油三酯(TG)的合成和分泌不平衡所致。其原因有肝內、肝外兩方面。主要因素①從細胞外束的未脂化脂肪酸增多(NEPA)，②由乙酰輔酶A在肝內合成NEPA增加，③被微粒體氧化的NEPA減少，④合成TG以外的脂質減少，⑤TG合成酶的活性增強。脂肪肝與肥胖、飲酒、患糖尿病等因素密切相關，據統計重度肥胖者脂肪肝發病率可達61％～94％。
茶色素具有降血脂、抗自由基、抗纖溶、抗凝等改善血流變、降低血液粘滯度的藥理作用。臨床研究證實，500例脂肪肝病人經茶色素治療有效率達90％。療效優于東寶。
表2三組病人治療前后血液流變比較(X±S)
肝泰治療組79％，與肝得健治療組92％相似。在改善血液粘滯度方面。茶色紊優于肝得健和東寶肝泰。在降血脂方面，三組相似。
脂肪肝病人主要癥狀是肝區脹痛、肝功轉氨酶(ALT)輕變升高，護肝治療很難奏效。應用茶色素治療后，肝區脹痛癥狀很快減輕或消失，ALT恢復正常。病例徐某，女，55歲，腹脹如鼓。服用茶色素一個療程，腹脹明顯減輕，腹圍由120cm縮至87cm,ALT正常，B超重度脂肪肝轉為輕度，病人要求繼續服藥。
總之，目前治療脂肪肝的藥物雖很多，但具有代表性的藥物只有兩種即德國進口的肝得健和國產的東寶肝泰片。肝得健是1990年德國注冊，號碼是56024，進入德國已有20年。臨床評價很好，其主要成分是亞油酸占70％，每丸含有重要磷脂EPL，被認為是一種在肝病治療中的膜治療劑，穩定肝細胞膜，在膜代謝和肝細胞再生中起決定性作用。東寶肝泰片是以蛋氨酸、重酒石酸膽堿和多種水溶性維生素配制而成，主要通過蛋氨酸和重酒石酸膽堿的親脂、趨脂，達到防止脂肪在肝內沉著而治療脂肪肝。茶色素與肝得健、東寶肝泰比較，不失為治療脂肪肝的良藥，臨床觀察未發現任何毒副作用，值得推廣使用。
實驗例2茶色素治療酒精性脂肪肝28例臨床觀察1材料與方法1.1病例選擇 28例中男25例，女3例，平均年齡38±10歲。全部病例均有飲酒史，日飲酒量100～500g，持續3～24歲，有腹脹及右上腹疼痛病史1～3年。無肝炎病史，乙肝五項陰性。28例經肝臟彩色多普勒及CT平掃加快速增強掃描全部診斷為脂肪肝。8例作肝穿刺細胞學檢查，其中6例肝細胞內出現較大脂肪空泡將肝細胞核擠向1側，脂變細胞呈散在或灶狀分布；2例為肝竇周網狀纖維增多，有膠原纖維形成。治療期間除戒酒外為正常飲食，未用護肝及降脂藥物。
1.2觀察方法 治療前及連續治療2個月后追蹤隨訪觀察。測血壓、心率、心律、肝脾觸診；測血、尿、便常規、肝腎功能、血糖、肝臟彩色多普勒及CT掃描。血脂及血液流變學采用配對t檢驗方法檢驗。
1.3給藥方法 茶色素由中外合資江西綠色制藥有限公司提供，批號贛衛藥準(1994)139-1號，每粒膠囊含茶色素125mg，每日服用3次，每次1粒，服藥前及治療期間停有其它降脂藥及護肝藥物。
2結果2.1茶色素對脂肪肝的療效①患者腹脹及右上腹疼痛均有不同程度的改善；②28例患者經復查肝臟彩色多普勒及CT掃描，20例恢復正常，6例好轉，總有效率88.89％；③3例肝穿刺細胞學復查，其中2例脂肪變性消失，1例較治療前肝纖維化程度明顯減輕。
2.2對血脂異常的作用(表1)
表1茶色素對血脂異常的作用
從表1可見，茶色紊可降低膽固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)及載脂蛋白B(Apo-B)；可提高高密度脂蛋白(HDL-C)和載脂蛋白A(Apo-A)。
2.3服藥前后血流變學比較(表2)。
表2 服藥前后血流變學比較(X±S)
從表2表明，茶色素對酒精性脂肪肝患者全血粘度、血漿比粘度及纖維蛋白原均有明顯降低作用。
3討論長期大量飲酒，特別是烈性酒對人體的消化、神經、循環等系統有著嚴重的危害，尤其對肝臟有著直接毒害作用，引起肝臟的一系列病變，通稱為酒精性肝病。進入肝細胞的酒精，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶的作用下轉變為乙醛，再轉變為乙酸，后一反應使輔酶Ⅰ(NAD)轉為為還原性輔酶Ⅰ(NADH)。NADH增多可促進脂肪酸的合成，可使脂肪酸在肝細胞中堆積而發生脂肪變性，嚴重的脂肪變性可導致肝細胞壞死，肝內纖維組織增生，甚至肝硬化。
茶色素具有降脂、抑制脂質過氧化、改善血液流變學的作用，可使肝臟的脂肪變性消失。應用茶色素治療酒精性脂肪肝，可防其發展為酒精性纖維化和酒精性肝硬變。說明酒精性肝纖維化在發展為酒精性肝硬化以前應用茶色素治療有減輕和逆轉的可能，長期服用無毒副作用，是治療酒精性脂肪肝的理想藥物。
權利要求
1.茶色素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
2.茶色素在制備治療酒精性脂肪肝的藥物中的應用。
3.茶色素在制備治療脂肪肝的保健品中的應用。
4.茶色素在制備治療和預防脂肪肝的食品中的應用。
全文摘要
本發明公開了茶色素的藥物新用途,即茶色素在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。
文檔編號A61P1/00GK1210002SQ97115269
公開日1999年3月10日 申請日期1997年8月28日 優先權日1997年8月28日
發明者孫劉根, 楊淑清, 吳獻華, 溫雨飛, 宋平, 鄭麗華, 孫麗杰, 李艷華, 王春義, 董海峰 申請人:江西省綠色工業集團公司