專利名稱：：氟化維生素d的制作方法
技術領域：
：本發明涉及維生素D3類似物，特別是式I的維生素D3的16-烯-23-炔-三氟類似物，其中R是氫，氟或羥基，X是＝CH2，或當R是羥基時X是氫或＝CH2。式I化合物可以誘導分化作用并抑制各種皮膚和癌細胞系的增生。因此，式I化合物可用作增生過度的皮膚病如牛皮癬的治療劑。式I化合物還可以治療腫瘤病如白血病和皮脂腺疾病如皰疹或皮脂溢性皮炎。本發明還涉及含有式I化合物的藥物組合物以及使用式I化合物治療上述疾病的方法。在優選實例中R是羥基。本發明一個實例是含有下式差向異構體的混合物，其中R和X如上所述。式I化合物按下述流程I-II和實施例所述制備。流程圖I在上面流程圖I中，已知的式II化合物[3aS，[3(S*)，3aα，7α，7aβ]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3α-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔基)-1H-茚-7-基]氧基]-三甲基硅烷通過與正丁基鋰和三氟丙酮在醚溶劑如四氫呋喃中反應被轉化成式III化合物。反應在-100-0℃，優選-78℃進行。式III化合物通過與氟化四丁基銨在醚溶劑如四氫呋喃中反應被轉化成式IV化合物。反應在0-50℃，優選在室溫和氬氣中進行。式IV化合物通過與重鉻酸吡啶鎓和對甲苯磺酸吡啶鎓在氯代烴溶劑如二氯甲烷中反應轉化成式V化合物。式V化合物通過與三甲基甲硅烷基咪唑在氯代烴溶劑如二氯甲烷中反應轉化成式VI化合物。優選地，反應在氬氣中進行。流程圖II在上面流程圖II中，通過將式VI化合物與[3S，(1Z，3α，5β)]-[2-[3，5-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基亞環己基]乙基]二苯基氧化膦在四氫呋喃中，優選在氬氣和作為堿的正丁基鋰存在下反應，接著用氟化四丁基銨在四氫呋喃溶劑中除去保護基甲硅烷基，使式VI化合物轉化成式Ib化合物。或者，將式VI化合物與[3R，(3α，5β，Z)-[3，5-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦在四氫呋喃中，優選在氬氣下反應，接著除去保護基甲硅烷基，形成式Ic化合物。或者，將式VI化合物與[3S，(3α，5β，Z)-2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦在四氫呋喃中，優選在氬氣中反應，接著除去保護基甲硅烷基，形成式Id化合物。或者，將式VI化合物與[5S，Z-2-[2-[2-亞甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦在四氫呋喃中，優選在氬氣中反應，接著除去保護基甲硅烷基，形成式Ie化合物。本領域普通技術人員已知的任何常用方法均可用于制備式I化合物的任何步驟，將差向異構體混合物分離成(R)或(S)差向異構體。因此，本發明涉及式I化合物代表的(25R)和(25S)差向異構體的混合物，以及各(25R)及(25S)差向異構體或非對映異構體。式I化合物可以口服，例如，采用片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬或軟明膠膠囊劑，溶液，乳液或懸浮液，但也可以采用直腸給藥如使用栓劑，或非腸道給藥如使用注射液。本發明組合物是用藥用惰性無機或有機賦形劑制成片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽等均可用作賦形劑，例如可適用于片劑，糖錠劑和硬明膠膠囊。適用于軟明膠膠囊的賦形劑有，例如，植物油，石蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；根據活性成分的性質來選用。然而，軟明膠膠囊劑通常不需要任何賦形劑。適用于溶液和糖漿制劑的賦形劑有，例如，水，多元醇，蔗糖，轉化糖和葡萄糖。適用于注射液的賦形劑有，例如，水，醇類，多元醇，甘油，植物油等。適用于栓劑的賦形劑有，例如，天然或硬化油，石蠟，脂肪，半液體和液體多元醇等。而且，該藥物制劑還可以包含防腐劑，增溶劑，穩定劑，濕潤劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，調節滲透壓的鹽類，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。對于治療腫瘤病如白血病，可以給需要這種治療的溫血動物口服或注射上述式I化合物。更具體地，給需要治療腫瘤病如白血病的成年人以每天約0.25-50μg的劑量口服上述式I化合物。對于治療增生過度的皮膚病如牛皮癬，基底細胞癌，角質化失常和角化病，可以給需要這種治療的溫血動物口服上述式I化合物。更具體地，給需要治療增生過度皮膚病如牛皮癬，基底細胞癌，角質化失常和角化病的成年人以每天約0.25-50μg的劑量口服上述式I化合物。對于治療人體皰疹，可以每天約0.25-50μg，優選0.5-5μg/天的劑量口服這些化合物。對于治療增生過度的皮膚病如牛皮癬，基底細胞癌，角質化失常和角化病，也可以給需要這種治療的溫血動物在皮膚表面施用上述式I化合物。更具體地，對于治療增生過度皮膚病如牛皮癬，基底細胞癌，角質化失常和角化病，以每天每克表面制劑其中含有約0.5-100μg活性成分的劑量表面施用上述式I化合物。對于治療皮脂腺疾病如皰疹或皮脂溢性皮炎，也可以以每天每克表面制劑其中含有約0.5-100mg活性成分的劑量表面施用上述式I化合物。式I化合物作為治療腫瘤病藥劑的實用性可用下列實驗說明。HL-60細胞分化誘發HL-60細胞分化是通過在NBT(氮藍四唑)還原反應中測量氧化突現電位(oxidativeburstpotential)測定的。將HL-60細胞保持于由下列物質組成的RPMI1640培養基中10％FCS，2mML-谷氨酰胺，1mM丙酮酸鈉，1％非必需氨基酸，50U/ml青霉素和50μg/ml鏈霉素(＝RPMI/FCS)。將30,000細胞/90μlRPMI/FCS接種于平底微滴定孔中。同時加入用上述培養基稀釋過的10μl維生素D衍生物，使此時最終濃度達到10-11-10-6M(以10-2M的乙醇溶液形式于-20℃并避光保存)。3天后用一個多路吸移管移出培養基，并用100μlNBT溶液[在1mg/mlPBS中含有200mM佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸鹽(PMA)]取而代之。在37℃培養1小時后除去NBT溶液，并加入100μl10％SDS溶于0.01NHCl中的溶液。還原的NBT量用自動平板讀數儀在540nm處進行分光法定量分析。計算3個孔的平均值。S.E.M.在5-10％之間。各值被表示為在相同實驗條件下最大分化過程達到100-1000nMcalcitriol的百分數。描繪出導致這個最大值的50％的濃度(nM)曲線，并在下面表I中用ED50表示。表I式I化合物作為治療增生過度的皮膚病藥劑的實用性描述如下。皮脂腺增生的抑制HaCaT細胞系-使用無限增殖化人體細胞系HaCaT。3H-胸苷結合性的測量在有試驗化合物存在并在培養基中培養6天后細胞正在迅猛成長時進行。細胞培養-將HaCaT細胞在含有4.5h/l葡萄糖并補充10％胎牛血清(Gibco，FCS)，L-谷氨酰胺(Gibco，2mM)，青霉素(Gibco，50UI/ml)，鏈霉素(Gibco，50μg/ml)，EGF(10ng/ml)，氫化可的松(400ng/ml)，霍亂毒素(8.5ng/ml)和胰島素(5ng/ml)的DulbeccosModifiedEagleMedium(DMEM)和NutrientMixtureHamsF12(F12)[3∶1(v/v，ICN)]中培養。細胞保持在含有5％CO2和95％空氣的潮濕氣氛中，并且每3-4天通氣一次。3H-胸苷攝入的抑制-將HaCaT細胞(全部培養基中有250個細胞)接種于96孔培養盤中，并在37℃的5％CO2和95％空氣的氣氛中培養6天。將抑制劑溶解于1％乙醇稀釋10倍，并在測定開始時加入。以1μCi/孔的濃度加入3H-胸苷(5Ci/mol，Amersham)，記錄生長期最后6小時細胞放出的脈沖個數。將細胞在37℃和劇烈攪拌的情況下胰蛋白酶化，然后用MicroMate196細胞收集器(Packard)收集到96孔GF/C過濾板(UniFilter，Packard)上。在40℃真空干燥20-30分鐘后加入2μlMicroScint0閃爍劑(Packard)，過濾板上的放射性在TOPCOUNT(Packard)上進行計數測量。用IC50表示的測量結果列于下面表II。表II化合物IC50(nM)1，25(R，S)-二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇10.01，25(R，S)-二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降膽鈣化甾醇5.11α-氟-25(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇11.025(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇650.00</table>式I化合物作為治療皮脂腺疾病藥劑的實用性描述如下。體外人體皮脂(sebocyte)增生的抑制結合酶的和機械的方法(Doran等人，CharacterizationofHumanCellsInVitro，皮膚研究雜志(J.Invest.Dermatol.)9634-8(1991))從成年人皮脂腺分離出皮脂細胞。將這些細胞在含有10％胎牛血清和4μg/ml地塞米松的Iscove培養基中培養，培養是在生長停滯的3T3鼠成纖維細胞層上進行的。將這些細胞平放在沒有試驗化合物的培養基中，然后每48小時向含有試驗化合物的新培養基中放入細胞。在收獲當天，用含有0.03％EDTA的PBS漂洗培養物，目的只是為了除去3T3成纖維細胞，然后在0.05％胰蛋白酶/0.03％EDTA中培養。細胞呈懸浮狀，劇烈混合制成單個細胞懸浮液并用血球計計數。化合物的儲藏溶液是制成在脫氣的100％乙醇中的10-2M溶液，并于-20℃黑暗中保存。實驗中所用溶液已經被等分，并被升至室溫，并直接在上述培養基中稀釋成適當濃度后使用。用于體外皮脂細胞生長增生抑制試驗的化合物濃度為10-6，10-7和10-8M。匯總于下面表III的結果為抑制皮脂細胞增生所需的化合物數量，用相對于處理的載體培養物的50％(ED50)nM表示。表III</tables>對鈣的作用(鼠的耐受試驗)鈣的體內平衡方面的巨大變化會極大地影響動物體重的增長。該參數被用作耐受性的主要參數。使小鼠(體重25-30g)每日接受維生素D衍生物皮下給藥連續4天。在治療期的第5天結束前和結束時登記鼠的體重。“最高耐受劑量(HTD)”是在此治療期間體重增加為零的劑量。其結果列于下面表IV。表IV下列實施例用以進一步描述本發明而非在任何方面限制本發明。實施例1[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-1，1，1-三氟-6-[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)氧基-1H-茚-3-基]-2-甲基-3-庚炔-2-醇(表異構體)在-78℃攪拌下向1.1g(3.80mmol)[3aS，[3(S*)，3aa，7a，7ab]]-[[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-3-(1-甲基-3-丁炔基)-1H-茚-7-基]氧基]-三乙基甲硅烷的20ml無水四氫呋喃溶液中加入2.61ml(4.18mmol)1.6M正丁基鋰。攪拌1小時后加入0.68ml(7.6mmol)1，1，1-三氟丙酮，然后將反應混合物在-78℃攪拌1小時。用飽和鹽水終止反應，并升至室溫。用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝20∶1洗脫，得到1.47g(96.5％)非晶形標題化合物。實施例2[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-3-(6，6，6-三氟-5-羥基-1，5-二甲基-3-己炔基)-1H-茚-7-醇(表異構體)在室溫和氬氣氛中向攪拌的1.47g(3.65mmol)[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-1，1，1-三氟-6-[3a，4，5，6，7，7a-六氫-3a-甲基-7-(三甲基甲硅烷基)氧基-1H-茚-3-基]-2-甲基-3-庚炔-2-醇(表異構體)的15ml無水四氫呋喃溶液中加入8ml(8.0mmol)1M氟化四丁基銨。將反應混合物攪拌1.5小時，然后加冰終止反應。用水稀釋后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用2N碳酸氫鉀洗滌，加水使混合物pH呈中性，加鹽水，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，得到1.2g(100％)結晶狀標題化合物。m.p.78-80℃，[a]+20.4°(c0.5，乙醇(“EtOH“)；1H-NMR(CDCl3)d1.07(s，3H，CH3)，1.09(d，3H，J+6.5Hz，CH3)，1.40(dt，1H，Jvic＝3and12.5Hz，Jgem＝12.5Hz，CHofCH2)，1.58(s，3H，CH3)，1.71-1.98(m，5H)，2.00(m，1H，Jvic＝3and7Hz，Jgem＝14.5Hz，CHofCH2)，2.23-2.45(m，5H)；4.19(brs，1H，CH)，5.40(brm，1H，CH)；元素分析C18H25F3O2計算值C，65.49；H，7.63；實測值C，65.59；H，7.77；實施例3[3aR-[1(R*)，3aa，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羥基-1，5-二甲基-3-己炔基)-4H-茚-4-酮(表異構體)向攪拌的300mg(0.91mmol)[3aS-[3(1S*)，3aa，7a，7ab]]-3a，4，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羥基-1，5-二甲基-3-己炔基)-1H-茚-7-醇(表異構體)的8ml無水二氯甲烷溶液中加入1.402g(3.73mmol)重鉻酸吡啶鎓和70mg對甲苯磺酸吡啶鎓。將反應混合物攪拌4小時，加入20ml乙醚，攪拌20分鐘，然后用硅藻土(Celite)過濾。Celite塞用3×50ml乙醚洗滌。合并的濾液依次用20ml冰冷的1NHCl，水，2NKHCO3(40ml)和水及鹽水洗滌。水相用2×100ml乙醚-乙酸乙酯(1∶1)萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脫，得到272mg(91.2％)非晶形標題化合物。實施例4[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表異構體)氬氣氛中向攪拌的272mg(0.828mmol)[3aR-[1(R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-(6，6，6-三氟-5-羥基-1，5-二甲基-3-己炔基)-4H-茚-4-酮(表異構體)的6ml無水二氯甲烷溶液中加入0.79g(5.38mmol)三甲基甲硅烷基-咪唑。將反應混合物在室溫攪拌2.5小時，然后用7ml水終止反應。持續攪拌30分鐘后用3×120ml乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水混合物洗滌5次，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗脫，得到314mg(94.6％)標題化合物。實施例51，25(R，S)-二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇在-78℃的氬氣氛中向攪拌的730mg(1.25mmol)[3S-(1Z，3a，5b)]-[2-[3，5-雙[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基亞環己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml無水四氫呋喃溶液中滴加0.758ml(1.21mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。攪拌5分鐘后用10分鐘向產生的紅色溶液中滴加314mg(0.784mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表異構體)的5ml無水四氫呋喃溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1.5小時，然后用10ml1∶1的2N羅謝爾鹽和2N碳酸氫鉀的混合物終止反應。暖至室溫后再加入30ml羅謝爾鹽-碳酸氫鉀，并用3×130ml乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝40∶1洗脫，得到475mg三甲硅烷基化的標題化合物。氬氣氛中向475mg三甲硅烷基化的中間體的7ml無水四氫呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫攪拌17小時，然后加入2ml1M四丁基氟化銨并繼續攪拌5小時。用5ml水終止反應，攪拌20分鐘后蒸餾除去四氫呋喃。剩余物用3×120ml乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝1∶35洗脫，得到270mg(74.1％)標題化合物，為白色泡沫。+26°(c0.2，EtOH)；UV(EtOH)；lmax203nm(e17500)，263(14120)；1H-NMR(CDCl3)d0.72(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，1.92(ddd，1H，Jvic＝3.5and8.5Hz，Jgem＝13Hz，CHofCH2)，2.21(dd，1H，Jvic＝12Hz，Jgem＝14Hz，CHofCH2)，2.61(dd，1H，Jvic＝3Hz，Jgem＝13.5Hz，CHofCH2)，2.82(brm，1H，CHofCH2)，4.24(brm，1H，CH)，4.45(brm，1H，CH)，5.02，5.34(2s，2H，CH2)，5.39(brs，1H，CH)，6.11，6.38(AB，2H，J＝11.2Hz，2CH)。實施例61，25(R，S)-二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降膽鈣化甾醇在-78℃的氬氣氛中向攪拌的630mg(1.1mmol)[3R-(3a，5b，Z)-[3，5-雙[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦的7ml無水四氫呋喃溶液中滴加0.685ml(1.1mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。攪拌5分鐘后用5分鐘向產生的紅色溶液中滴加232mg(0.579mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表異構體)的2ml無水四氫呋喃溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1.75小時，然后用10ml1∶1的2N碳酸氫鉀和2N羅謝爾鹽的混合物終止反應。升至室溫后再加入30ml碳酸氫鉀-羅謝爾鹽，并用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到145mg三甲硅烷基化的標題化合物。氬氣氛中向145mg(0.19mmol)三甲硅烷基化的中間體的2.5ml無水四氫呋喃溶液中加入3ml(3mmol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫攪拌65小時，然后用5ml水終止反應，攪拌15分鐘，再加入20ml鹽水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和鹽水混合物洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，得到89mg(33.9％)標題化合物，為白色泡沫。+76°(c0.2，EtOH)；UV(EtOH)；lmax242-243nm(e27,100)，250-251(31,800)，260(21,300)；1H-NMR(CDCl3)d0.72(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.3Hz，CH3)，1.59(s，3H，CH3)，1.97(m，1H)，2.07(m，1H，CHofCH2)，2.15-2.55(m，8H)，2.72-2.84(m，2H，2CHofCH2)，4.06(brm，1H，CH)，4.13(brm，1H，CH)，5.42(brs，1H，CH)，5.96，6.31(AB，2H，J＝11.1Hz，CHCH)。實施例71α-氟-25(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇在-78℃的氬氣氛中向536mg(1.14mmol)[3S-(3a，5b，Z)-2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦的6ml無水四氫呋喃溶液中滴加0.71ml(1.14mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。攪拌5分鐘后用10分鐘向所得紅色溶液中滴加282mg(0.704mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(表異構體)的4.5ml無水四氫呋喃溶液。將反應混合物在-78℃攪拌2.5小時，然后用10ml2N羅謝爾鹽終止反應，并暖至室溫。再用25ml2N羅謝爾鹽稀釋，然后用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，先用30∶1再用1∶4的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到380mg二甲硅烷基化的標題化合物。氬氣氛中向380mg(0.582mmol)二甲硅烷基化的中間體的4ml無水四氫呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫攪拌17小時，然后加入5ml水終止反應，并攪拌15分鐘，加入20ml鹽水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，然后在YMC-50mm×50cm硅膠柱上進行HPLC，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脫，得到233mg(70.9％)標題化合物為白色泡沫。+22.5°(c0.2，EtOH)；UV(EtOH)lmax242-243nm(e11,400)，268-269(11,050)；1H-NMR(CDCl3)d0.71(s，3H，CH3)，1.16(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，1.43-1.58(m，2H)，1.60(s，3H，CH3)，1.60-1.88(m，4H)，2.02(m，2H，CH2)，2.14-2.47(m，8H)，2.64(dd，Jvic＝3.8Hz，Jgem＝13.5Hz，CHofCH2)，2.82(m，1H，CHofCH2)，4.24(m，1H，CH)，5.12(s，1H，CHofCH2)，5.15(ddd，1H，J＝3.9，6.6Hz，JHF＝49.5Hz，CH)，5.41(s，2H，CHandCHofCH2)，6.12，6.40(AB，2H，J＝11.3Hz，CHCH)實施例825(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇在-78℃的氬氣氛中向520mg(1.15mmol)[5S，Z-2-[2-[2-亞甲基-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]亞環己基]乙基]二苯基氧化膦的6ml無水四氫呋喃溶液中滴加0.715ml(1.14mmol)1.6M正丁基鋰的己烷溶液。攪拌5分鐘后用10分鐘向所得紅色溶液中滴加287mg(0.716mmol)[3aR-[1(1R*)，3aa，7ab]]-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-1，5-二甲基-5-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(表異構體)的4ml無水四氫呋喃溶液。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，然后用10ml2N羅謝爾鹽終止反應，并暖至室溫。再用25ml2N羅謝爾鹽稀釋所得混合物，然后用3×100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，30∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到364mg二甲硅烷基化的標題化合物。氬氣氛中向364mg(0.573mmol)二甲硅烷基化的中間體的4ml無水四氫呋喃溶液中加入4ml(4mmol)1M氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液。將反應混合物在室溫攪拌18小時，然后用10ml水終止反應，并攪拌10分鐘，加入20ml鹽水，并用3×90ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸發至干。粗產物在硅膠柱上用FLASH色譜純化，己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，然后在YMC-50mm×50cm硅膠柱上進行HPLC，己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脫，得到238mg(74％)標題化合物，為白色泡沫。+47°(c0.2，EtOH)；UV(EtOH)lmax206nm(e16,000)，263(15,500)；1H-NMR(CDCl3)d0.71(s，3H，CH3)，1.13(d，3H，J＝6.4Hz，CH3)，1.58(s，3H，CH3)，1.93(m，1H)，2.03(ddd，1H，Jvic＝3and6Hz，Jgem＝14Hz，CHofCH2)，2.12-2.52(m，9H)，2.58(dd，1H，Jvic＝3.5Hz，Jgem＝13Hz，CHofCH2)，2.82(m，1H，CHofCH2)，3.96(brm，1H，CH)，4.83(d，1H，J＝1.7Hz，CHofCH2)，5.06(s，1H，CHofCH2)，5.39(brs，1H，CH)，6.12，6.23(AB，2H，J＝11.3Hz，CHCH)。下列藥物組合物可用公知的方法制備實施例A軟明膠膠囊</tables>實施例B軟明膠膠囊</tables>實施例C表面油膏權利要求1.式I化合物其中R是氫，氟或羥基，X是＝CH2，或當R是羥基時X是氫或＝CH2。2.權利要求1的化合物，其中R是羥基。3.式Ia的表異構體組成的混合物，其中R是氫，氟或羥基，X是＝CH2，或當R是羥基時X是氫或＝CH2。4.1，25-(R，S)二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇。5.1，25(R，S)-二羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-19-降膽鈣化甾醇。6.1α-氟-25(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇。7.25(R，S)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-膽鈣化甾醇。8.一種藥物組合物，含有有效量的權利要求1的式I化合物和惰性載體。9.權利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療增生過度疾病，腫瘤疾病和皮脂腺疾病的藥物組合物。全文摘要式Ⅰ化合物,其中R是氫,氟或羥基,X是=CH文檔編號A61K31/59GK1169425SQ97111050公開日1998年1月7日申請日期1997年5月23日優先權日1996年5月23日發明者B·M·亨尼西,M·R·尤斯科克維克申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司