專利名稱：治療皮炎的協同作用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及家庭主婦型皮炎的治療和預防。這種皮炎是令人討厭的且一般難以治療。這類疾病表示了手指及手的皮膚在接觸家用去污劑、清潔劑和潔凈劑后所遭受的損傷。這類皮炎表現為手指和手自身干燥、粗糙、變厚、裂開。長時間暴露于陽光、空氣污染物和環境的刺激都會助長該類皮炎并使其加重。
家庭主婦型皮炎的形成機制是復雜的。盡管在市場上可以得到很多藥品，但是沒有一種能用以對抗此類皮炎形成后的病理因素，也沒有一種能對抗皮膚損傷和損害的介質，這些介質表示最普通的途徑，通過這些途徑，刺激物如去污劑對皮膚產生副作用。因此，本發明通過提供一種具有協同作用的組合物，直接闡明這些觀點。這些組合物不僅能有效地治療家庭主婦型皮炎和促其痊愈，而且可防止這類疾病的復發。下面是應用本發明改善皮膚疾病癥狀并保持皮膚結構和活力的描述。
本發明提供一種適用于治療家庭主婦型皮炎的協同作用組合物，它含有硫和水楊酸及生理可接受的、有機的體內硫氫基釋放劑。該釋放劑可以是二甲亞砜、半胱氨酸、胱氨酸、半胱胺或其中羧基被酯化了的甲硫氨酸(優選被1-6碳原子的低級烷基酯化)中的一種，例如甲硫氨酸的甲基、S-甲基取代的叔锍衍生物如S-甲基甲硫氨酸溴、碘或氯化锍。
應注意到至少某些上述化合物具有一個或多個光學活性中心，尤其是氨基酸的被取代的氨基和羧基碳。因此，為避免產生疑問，應注意到本發明延及兩種單一異構體如D和L異構體及對映體，并且在有兩個或多個光學活性中心的情況下，延及非對映異物體，還有包括外消旋的DL混合物的異物體混合物。
依據本發明，令人驚奇且非常意外地發現將該組合物用于手部皮膚能以多種方式改善其病癥，這些方式包括抗刺激、保持結構和活力，尤其是預防和治療家庭主婦型皮炎。并且，該組合物的組份間是以協同作用方式相互作用的，即分別使用的各組份的作用之和低于該組合物所顯示的作用。
為進一步提高該組合物對皮膚的有效作用，其中也包括一種血管舒張劑(例如薄荷醇)是有利的。
另一方面，本發明提供一種可與一種生理可接受的載體均勻混合的組合物，以用于改善手部皮膚狀況。
另一方面，本發明提供一種局部制劑，該制劑包括一種能與一種可藥用賦形劑均勻混合的組合物。此類賦形劑應是“可接受”的，意即通常是對被治療皮膚無害的一類，它們可與制劑中的其它組份相容。當然應該知道，某些患者有著比普通人明顯更敏感的皮膚，因此在這些特殊情況下，一般用于這些人的選擇性賦形劑應該是經過試驗的。
適宜的賦形劑是本領域熟知的，如英國藥典和英國國家藥方集(BritishNationalFormulary)中提到的此類標準品，包括油膏基和霜基及洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣霧劑和浴油。油膏劑和霜劑可包含油脂吸附性的膠態土，增稠劑如西黃著膠或藻酸鈉及其它可藥用的附加組份如濕潤劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑，它們在此類配方中是有用的。
一般優選的是霜劑劑型，因為它們是為大多數使用者最能接受的形式。一種特別方便的基質是使用聚乙二醇單鯨蠟醚，它包括例如在新煮沸并冷卻的純化水中的、含例如0.1%W/V氯甲酚或0.08%W/V水楊酸丙酯、0.15%W/V水楊酸甲酯和1.5%W/V苯甲醇的30%W/V聚乙二醇單鯨蠟醚乳化油膏劑(30%W/V的聚乙二醇單鯨蠟醚乳化蠟、20%W/V液體石蠟、50%W/V白色軟石蠟)。
通常，本發明的組合物含有的各種活性成份至少占0.5%W/W，優選從1到20%W/W，最優選2到10%W/W。
有益地，本發明的組合物可以在一種慢釋或緩釋的局部用賦形劑中施用以獲得延長的治療效果。
局部應用的次數依據于使用說明。當治療皮炎時，輕輕在手的皮膚上擦用任意量的霜劑數分鐘，一日2或3次。建議將傍晚時的使用保留過夜以加速皮膚損傷的修復并促其痊愈。對預防家庭主婦型皮炎或保持手部皮膚的活力及防止其干燥或變糙和開裂，如上所述每日應用一次就足夠了。在下次使用前須用溫水將上次涂的霜劑洗掉。必須避免這類藥劑與眼和口用消費品接觸。
雖然不限制本發明的范圍，但據信此類藥劑的有益效果之后的作用機理包括在一定程度上清除了細胞毒性氧衍生的自由基，這類自由基介導了組織損傷并延緩愈合與修復，通過維持組織完整性的細胞保護作用，提高了她們抵抗損傷的能力及使損傷組織愈合和修復的生物合成。
下述實施例將進一步描述本發明其他優選的特性和優點，僅以說明的方式來描述本發明。
實施例1-制備皮膚治療用霜劑A.二甲亞砜5g
沉淀硫4g水楊酸2g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gB.二甲亞砜5g沉淀硫4g水楊酸2g薄荷醇結晶1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gC.DL-鹽酸半胱氨酸2g沉淀硫4g水楊酸2g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gD.甲基甲硫氨酸氯化锍2g沉淀硫4g水楊酸2g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gE.甲基甲硫氨酸氯化锍2gDL-鹽酸半胱氨酸2g沉淀硫4g水楊酸2g薄荷醇結晶1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100g
應在25℃下制備這些組合物。在玻璃或不銹鋼容器中將粉狀活性組份混合充分，然后加入適宜量的聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’并攪拌10分鐘。當使用薄荷醇時應將它首先粉碎。將該組合物放置1小時后置于深色不透明的玻璃容器中并在不超過26℃下存放。制備完后至少12小時不得使用該制劑，且不應使其過長時間暴露于空氣中或受陽光直射。
實施例2-局部用霜劑的使用。
根據預防或治療應用，每日使用1至3次實施例1所述制劑。為避免手和手指的皮膚受到去污劑和家庭用試劑產生的損傷，保持其結構并防止干燥，通常建議每天應用一次。以隨意量的霜劑涂抹于手部皮膚上并輕輕按摩幾分鐘。對于治療目的，需要第二次應用并優選在傍晚使用且保持過夜。在未洗掉上次藥劑時不應用使用新的藥劑，只用溫水就可洗掉上次藥劑。依據每個病例，尤其是患者現有的皮膚狀況和需求，治療可持續數天或數周。
實施例3-組合物及其活性組份的詳細評價對預先隨機(通過抽取密封的信封)選定的被診斷患家庭主婦型皮炎(手指和手的皮膚粗糙、變厚和裂開)的女性進行雙盲試驗，以不同的藥劑(存在于聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’基質中的)或僅以這一基質(對照組)治療，來研究他們的療效，藥劑每日應用兩次，共四周，如下表所示。每組分配10名女性進行研究，總體年齡范圍為33到57歲。通過觀察全部患者的皮膚開裂痊愈并伴隨著皮膚結構恢復到最初的光滑，客觀地評價了成功的治療結果。
表家庭主婦型皮炎的治療效果治療組(n=10)成功的治療聚乙二醇單鯨蠟醚'A'0硫1%0硫2%0硫5%0硫10%0水楊酸1%0水楊酸2%0水楊酸5%0水楊酸10%0硫1%+水楊酸1%10%硫2%+水楊酸2%20%硫5%+水楊酸5%30%硫10%+水楊酸10%30%DMSO1%10%DMSO2%20%DMSO5%30%DMSO10%30%DL-半胱氨酸1%10%
DL-半胱氨酸2%30%DL-半胱氨酸5%30%DL-半胱氨酸10%30%MMSC1%20%MMSC2%40%MMSC5%40%MMSC10%40%DMSO1%+硫1%+水楊酸1%50%DMSO2%+硫2%+水楊酸2%90%DMSO5%+硫5%+水楊酸5%100%DMSO10%+硫10%+水楊酸10%100%DL-半胱氨酸1%+硫1%+水楊酸1%40%DL-半胱氨酸2%+硫2%+水楊酸2%90%DL-半胱氨酸5%+硫5%+水楊酸5%100%DL-半胱氨酸10%+硫10%+水楊酸10%100%MMSC1%+硫1%+水楊酸1%50%MMSC2%+硫2%+水楊酸2%90%MMSC5%+硫5%+水楊酸5%100%MMSC10%+硫10%+水楊酸10%100%DMSO二甲亞砜DL-半胱氨酸DL-鹽酸半胱氨酸
MMSC甲基甲硫氨酸氯化锍該研究結果清楚地表明硫和水楊酸都不能對家庭主婦型皮炎產生任何有益治療效果，但當它們結合在一起則產生一定療效。無論怎樣，硫氫基釋放劑的加入協同性的增加了所得療效。而且該結果支持了實施例1采用的作為最佳劑量的選擇。
實施例4-臨床試驗對預先隨機選定的(通過抽取密封的信封)婦女進行雙盲試驗以測定與其基質(聚乙二醇單醇蠟醚‘A’)和僅用基質(對照組)相比較的特定療效。治療編碼僅在試驗結束時才被揭曉。
A.測定實施例1.E所述制劑對家庭主婦型皮炎的療效，測試時每日應用二次，共六周。家庭主婦型皮炎是指僅是手指皮膚或手的大部分皮膚增厚，變粗糙和開裂。對隨機分到對照組的二十四名女性(年齡范圍37至51歲-平均41歲)和隨機分到治療組的二十二名女性(年齡范圍34至57歲-平均44歲)進行了全面評價。雖然在對照組中未產生有益療效，但在全部活性治療組(100%)觀察到了有益療效。觀察到這些女性的皮膚開裂得以完全康復并且恢復了其皮膚的光滑及原有的正常結構和外觀。
在任何試驗例中均未觀察到副作用或變態反應。
B.測試了實施例1.A所述制劑對婦女癥狀的緩解作用，受試婦女抱怨當她們與去污劑或其它家庭用化學品接觸時有發癢及感覺過敏現象，但還沒有皮炎的明顯癥狀。暴露期間，于手部應用該制劑或其基質，每日兩次共十日。對二十名對照例(年齡范圍30至47歲-平均35歲)和二十三名治療例(年齡范圍34歲至52歲-平均41歲)進行了全面評價。所有活性治療例(100%)的癥狀全部得以緩解，但在對照組中沒有。所有活性治療中均未發生副反應、變態反應或過敏反應。
C.觀察了實施例1.B所述制劑在成功治療家庭主婦型皮炎后對其復發的預防作用。教導所有的婦女象她們在尋求皮炎治療前那樣繼續她們的日常家務，并指導她們使用手霜來保養，且使其保留過夜并在次日清晨用溫水洗掉。治療持續四個月(研究結束點)。對對照組中的三十名女性(年齡范圍30至51歲-平均36歲)和活性治療組的28名女性(年齡范圍34至57歲-平均37歲)進行了全面評價。在全部活性治療組(100%)中觀察到完全防止了家庭主婦型皮炎的復發且保持了手的光滑及正常的皮膚結構，但未在對照組中觀察到。
延時施用不會產生局部或系統性副作用并且可被接受研究的所有患者很好地耐受。
實施例5-毒性研究對年齡在18至41歲的健康的男性志愿者進行研究，十人一組。
用如實施例1詳述的聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’基質制備下列制劑1、二甲亞砜1%+硫1%+水楊酸1%2、二甲亞砜5%+硫5%+水楊酸5%3、二甲亞砜10%+硫10%+水楊酸10%4、二甲亞砜15%+硫15%+水楊酸15%5、DL-半胱氨酸1%+硫1%+水楊酸1%6、DL-半胱氨酸5%+硫5%+水楊酸5%7、DL-半胱氨酸10%+硫10%+水楊酸10%8、DL-半胱氨酸15%+硫15%+水楊酸15%9、甲基甲硫氨酸氯化锍1%+硫1%+水楊酸1%
10、甲基甲硫氨酸氯化锍5%+硫5%+水楊酸5%11、甲基甲硫氨酸氯化锍10%+硫10%+水楊酸10%12、甲基甲硫氨酸氯化锍15%+硫15%+水楊酸15%在肩及手臂上每日應用兩次這些制劑，共十日。每次應用時，將隨意量的霜劑涂在肩及手臂上，然后輕輕按摩數分鐘。三小時后，用溫水洗掉。在十天研究期間，每天進行一次身體檢查。同樣，每天用尿液進行常規血液學和生化測試(包括肝及腎功能測試、血糖、血清淀粉酶及血氣(bloodgases))。隔天測定一次評價心臟酶水平的心電圖。
所有治療劑量均可以舒適耐受且不會產生任何明顯變態反應或副作用。另外，使用任何劑量也不會產生毒性。因此，可以斷定實施例1所述制劑以建議劑量用于臨床是安全的。
應該知道，雖然在本發明的協同作用組合物中通常采用相同重量的硫和水楊酸與硫氫基釋放劑，但也可使用其它比例。一般常用的比例是從30∶1到1∶10，優選從15∶1到1∶5，最優選從3∶1到1∶1(重量比)。
并且，硫和水楊酸的相對比例也是可以變化的，例如在10∶1與1∶5之間，優選5∶1到1∶1，有利的大約在2∶1。
為避免產生疑問，應知道術語“家庭主婦型皮炎”并不是用來指明特定性別條件或將這些組合物的用途和本發明的療法限制于女性。
權利要求
1.一種協同作用組合物，該組合物含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及生理可接受的、有機的、體內硫氫基釋放劑。
2.如權利要求1要求的組合物，其中所述硫氫基釋放劑選自半胱氨酸，半胱胺、胱氨酸、二甲亞砜、其中的羧基酯化了的甲硫氨酸及甲硫氨酸的S-甲基取代的叔锍衍生物。
3.如權利要求2要求的組合物，其中所述羧基是被1-6碳原子的低級烷基酯化的。
4.如權利要求2要求的組合物，其中所述甲硫氨酸衍生物包括S-甲基甲硫氨酸溴、碘或氯化锍。
5.根據權利要求1至4的任一項權利要求的組合物，其中所述硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯與硫氫基釋放劑的重量比為15∶1至1∶5。
6.一種用于制備治療和預防家庭主婦型皮炎的制劑的組合物，它含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及生理可接受的、有機的體內硫氫基釋放劑。
7.一種用于改善皮膚狀況的制劑，它含有與其生理可接受的載體均勻混合的權利要求1到5的任一項權利要求的組合物。
8.根據權利要求7的局部用制劑，它含有至少各為0.5%W/W的硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及硫氫基釋放劑。
9.根據權利要求8的制劑，它含有各為1-20%W/W的硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及硫氫基釋放劑。
10.一種治療或預防家庭主婦型皮炎的方法，它包括施用有效量的權利要求7的制劑。
11.一種保護和改善皮膚狀況的方法，它包括施用有效量的權利要求7的制劑。
12.根據權利要求10或11的方法，其中將權利要求8的局部用制劑施用于皮膚。
13.根據權利要求12的方法，其中將所述局部用制劑施用于皮膚，每天至少2次。
全文摘要
本發明涉及協同作用組合物，該組合物含有硫和水楊酸或水楊酸的生理可接受鹽或酯及生理可接受的、有機的體內硫氫基釋放劑，本發明還涉及它們在治療和預防家庭主婦型皮炎及保護和改善皮膚狀況的制劑和方法中的用途。
文檔編號A61K33/04GK1108538SQ94104808
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優先權日1994年3月16日
發明者奧斯·沙基爾·穆基塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆