專利名稱：胃腸癌治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及胃腸癌的治療及其所用的增效組合物。
胃腸癌是當前人類中常見的侵害性腫瘤，使其診斷和治療成為一種難以對付的公共健康問題。過去的50年內，人群中這種癌癥的發病率逐漸增加，因此，極需改進其治療方法。胃腸癌手術治療后仍伴隨有難以接受的高復發率，即使在完成有效的切除后也是如此。因此，人們已集中精力發展更有效的化療法和放療法。然而，這些治療方式對該病的自然病程僅產生小的影響。而且，現行可利用的輔助療法具有與病人選擇和治療應用有關的局限性。本發明的目的在于最大限度地減小一種或多種這些不利因素。
本發明提供了一種適用于治療胃腸癌的增效組合物，該組合物包含別嘌呤醇(allopurinol)和羥基嘌呤醇(oxypurinol)中的至少一種以及生理上可接受的有機的體內巰基(sulphydryl)釋放劑。
已發現本發明組合物除在治療胃腸癌上具有實用性外，還以令人驚奇的和意想不到的方式在胃腸道內防止惡性轉移和癌產生。已意識到本發明治療的益處在于明顯降低復發率并延長無病間隔期和總存活率。當本發明用作手術療法的輔助治療時(不管該手術療法是徹底治愈還是減緩疾病)，這些治療效果特別值得注意。本發明的各組分表現出或高或低的協同作用，即這些組分的各活性的總和低于它們組合在一起的活性。
最適合于本發明范圍和目的的優選的生理上可接受的有機的體內巰基釋放劑包括甲磺酰甲烷(methylsulphonylmethane)、半胱氨酸、半胱胺、胱氨酸、二甲亞砜(dimethylsulphoxide)、羧基已酯化的尤其是被具有1-6個碳原子的低級烷基(如甲基)酯化的甲硫氨酸、S-甲基取代的三元锍的甲硫氨酸衍生物(S-methylsubstituted，ternarysulphonium，derivativesofmethionine)，例如甲硫氨酸-S-甲基锍的溴化物、碘化物或氯化物。
將注意到至少某些以上提到的化合物具有一個或多個光學活性中心，特別是在氨基酸的氨基-和羧基-取代的碳原子上的情況下。因此，毫無疑問，本發明顯然包括單個異構體(如D-和L-異構體)和對映體兩者，并且在存在有兩個或多個光學活性中心的情況下，還包括非對映異構體，以及包括外消旋DL混合物在內的異構體混合物。
有利的是，本發明組合物也包含血管舒張劑，例如薄荷醇，以便進一步增加本發明組合物在粘膜上的作用效果。有利的是也可包含抗局部缺血物質，特別是罌栗堿，和/或抗一膽堿能的和/或迷失神經阻斷的物質，特別是一種或多種選自普魯卡因、丙氧卡因和丁卡因的化合物。
另一方面，本發明提供了一種用于治療胃腸癌的含有以與一種生理上可接受的載體或賦形劑充分混合的本發明組合物的藥物組合物。所述載體或賦形劑應當就胃腸道無毒副作用并與本發明的所有其它組分相容而言是可接受的。合適的賦形劑在本領域是公知的。如在標準文獻theBritishPharmacopoeia和theBritishNationalFormulary中記載的。
盡管不限定本發明的范圍，但相信本發明產生有益效果的作用機理是除了通過抑制黃嘌呤氧化酶來阻止氧衍生的自由基的形成外還清除它們。
本發明的組合物(可含也可不含有其它活性成分和/或合適載體)可口服給藥，或非腸道給藥，特別是經靜脈注射或經直腸給藥。
對口服給藥來說，本發明的組合物和所有伴隨物質可以以水和糖漿的飲劑、膠囊劑、香囊、大丸劑或片劑、水性或油性溶液或懸浮液或者糖漿懸浮液(這些懸浮液可含也可不包含懸浮劑)或者油包水或水包油的乳劑形式來提供。本發明的組合物可以酒精飲料如白酒、葡萄酒或啤酒的形式飲用。這些飲料的非酒精形式也可以作為本發明口服的賦形劑。而且，供口服的本發明的組合物可以添加到果汁、礦泉水(不論它們是否碳酸化)和所有形式的軟飲料中。在需要或必要時，制劑中可包含香味劑、甜味劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。片劑可以含有粉末和顆粒狀的本發明活性成分和所有伴隨物質，它們可與也可不與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性或分散劑混合。
對非腸道給藥來說，本發明的組合物和所有伴隨物質可以以水性或油性載體的滅菌溶液或懸浮液形式來提供，所說溶液或懸浮液中也可以含有防腐劑和使溶液或懸浮液與欲治療對象的血液等滲的物質。這些制劑可以方便地存在于單劑量或多劑量的密封容器中。
對以液體形式的口服和非腸道用藥來說，本發明的活性成分在溶液、懸浮液或乳液中的濃度優選0.5至15%W/V，最好為1至10%W/V，例如2%W/V單元多劑量形式。當以單元劑量形式提供時，每一單元劑量最好含有50到100mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇以及200到1000mg巰基釋放劑。
一般為了達到治療胃腸癌的目的，別嘌呤醇或羥基嘌呤醇的使用劑量在每天1到4mg/kg體重的范圍內，優選每天1-2mg/kg體重而巰基釋放劑的使用劑量在每天10到400mg/kg體重的范圍內，優選每天20到60mg/kg體重。該劑量可每天一次或多次使用，且優選相隔2到8小時給藥，更優選每6小時給藥一次。
本發明各種組合物的組分加在緩慢釋放或持續釋放載體中來給藥是有利的，此類各種合適的載體在本領域是已知的。
本發明的組合物可通過吸煙直接釋放到肺中，就這一點來說，它們可作為粉末或溶液加到煙葉或香煙、雪茄和煙斗的煙絲中。本發明的組合物也可以溶液或粉末形式包在與香煙連接的過濾咀或小隔室中。該隔室也可以裝有顆粒狀的本發明組合物(它們在與煙霧的熱接觸時蒸發)，從而經吸煙攜帶而釋放其物質。
當包含罌栗堿時，一般每天使用劑量為1mg/kg體重。普魯卡因最優選的劑量為每天30到50mg/kg體重。另外，薄荷醇通常以每天20-40mg/kg體重的劑量加入。
本發明進一步的特性和優點將從下列僅作為說明而給出的詳細實施例中表現出來。
實施例1-制備水性口服組合物A.甲磺酰甲烷10g別嘌呤醇1g雙蒸水加到100mlB.甲磺酰甲烷10g羥基嘌呤醇1g雙蒸水加到100ml
C.甲磺酰甲烷10g別嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g雙蒸水加到100mlD.甲磺酰甲烷10g羥基嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g雙蒸水加到100mlE.二甲亞砜10g別嘌呤醇1g雙蒸水加到100mlF.二甲亞砜10g別嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g雙蒸水加到100mlG.二甲亞砜10g羥基嘌呤醇1g雙蒸水加到100mlH.二甲亞砜10g羥基嘌呤醇1g薄荷醇晶體1g雙蒸水加到100ml在約25℃溫度下制備上述制劑。將1g別嘌呤醇或羥基嘌呤醇粉末溶解在幾滴0.1MNaOH中，然后加入50ml雙蒸水，若有標示，則還加入1g研細的薄荷醇晶體。將混合物攪拌幾秒鐘，然后加入10g甲磺酰甲烷粉末或者相應體積的含有10g二甲亞砜貯備溶液，最后用雙蒸水將體積加至100ml，整個混合物攪拌幾秒鐘，裝入氣密的深色玻璃瓶中并在不超過26℃溫度下儲存。該制劑應在至少12小時后使用，不要長期露置于空氣中，也不要直接露置在太陽下。
實施例2-制備膠囊A.甲磺酰甲烷500mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇50mgB.甲磺酰甲烷500mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇50mg薄荷醇晶體250mgC.甲磺酰甲烷500mg別嘌呤醇或羥基嘌呤醇50mg薄荷醇晶體250mg罌栗堿10mg在約26℃的室溫下制備膠囊，當制造含薄荷醇的膠囊時，首先將這一物質的晶體磨細，加入相應重量的各組分的粉末，將整個制劑充分混合，然后裝入到膠凝狀的膠囊中。這些膠囊在不超過26℃的室溫并遠離直射光條件下儲存在不透明或深色容器中。
實施例3-治療胃腸癌使用實施例1列出的溶液時，每6小時口服5ml。每6小時服用1次實施例2列出的膠囊。當作為輔助手術進行治療時，一般在手術后5天(它通常是恢復用口攝入固體食物的時間)開始服用。如果指定經直腸用藥，則每6小時可給予5ml實施例1列出的溶液。當在手術后用藥時，治療可從手術后2天開始。通常，治療應無限期連續下去，然而，18個月后減少至每天用藥3次是可能的。
實施例4-抗致癌保護作用在關閉的常規鼠群中繁殖和飼養的且斷奶體重50到60g的雄性Sprague-Dawley鼠隨機分為20只一組(n＝20)，然后在控制環境條件下圈養在不銹鋼懸置的絲網籠中(最大限度減小食糞癥)。在10周齡時，使鼠隨機飲用自來水、二甲亞砜(0.5、1、5或10%)、單獨的或者含有前述濃度二甲亞砜的別嘌呤醇或羥基嘌呤醇(0.5、1、5或10%)。在這段時間內，也給鼠每周皮下注射10mg/kg體重的1，2-二甲基聯氨(dimethylhydrazine)(DMH)或1mg/kg體重生理鹽水，持續28周。完成注射后，用過量乙醚將鼠處死并進行全面尸檢。在詳細宏觀檢查之前將組織固定在10%福爾馬林中，然后切片、染色并用顯微鏡研究。使用DHM28周后在90%的鼠中發生結腸腫瘤，宏觀上，這些腫瘤限定在結腸上并且均勻分布在結腸所有部位。它們呈息肉狀或環狀。微觀上在每一只形成結腸腫瘤的動物中均可見腺瘤樣的(adenomatous)息肉和侵害性腺癌。侵害水平從粘膜下層(submucosal)到漿膜外(extraserosal)變化，后者說明淋巴轉移瘤在結腸上部和結腸周圍的淋巴結中并未延伸或在肝臟中。
分別使用別嘌呤醇、羥基嘌呤醇和二甲亞砜可對抗致癌產生某些保護作用，別嘌呤醇或羥基嘌呤醇與二甲亞砜聯合使用以協同方式強化上述作用。沒有與治療有關的副作用，在活動或進食進水(熱量攝入)上治療組和對照組之間沒有差異。這一研究也表明實施例1所使用的劑量是最佳劑量。
以上研究獲得的結果在下表中詳細列出實驗組發生癌癥數量%自來水+生理鹽水00%自來水+DMH1890%0.5%別嘌呤醇+DMH1575%1%別嘌呤醇+DMH1260%5%別嘌呤醇+DMH1155%10%別嘌呤醇+DMH1155%0.5%羥基嘌呤醇+DMH1680%1%羥基嘌呤醇+DMH1260%5%羥基嘌呤醇+DMH1155%10%羥基嘌呤醇+DMH1155%0.5%DMSO+DMH1785%1%DMSO+DMH1680%5%DMSO+DMH1575%10%DMSO+DMH1365%
實驗組發生癌%癥數量0.5%別嘌呤醇+0.5%DMSO+DMH840%1%別嘌呤醇+1%DMSO+DMH315%5%別嘌呤醇+5%DMSO+DMH210%10%別嘌呤醇+10%DMSO+DMH00%0.5%羥基嘌呤醇+0.5%DMSO+DMH840%1%羥基嘌呤醇+1%DMSO+DMH210%5%羥基嘌呤醇+5%DMSO+DMH15%10%羥基嘌呤醇+10%DMSO+DMH00%DMSO二甲亞砜DMH1，2-二甲基聯氨實施例5-抗轉移瘤保護作用在關閉的常規鼠群中繁殖和飼養的且斷奶體重45到60g的雄性Sprague-Dawley鼠隨機分成20只一組(n＝20)，然后在控制環境條件下圈養在不銹鋼懸置的絲網籠中(最大限度地減小食糞癥)。在10周齡時，按如上所述方法使鼠隨機接受DMH或生理鹽水。完成這些注射之后，在乙醚麻醉下進行回腸切開術使胃腸內容物轉向，以防以后結腸阻塞，然后動物隨機飲用自來水、甲磺酰甲烷(0.5、1、5或10%)、單獨的或者加有以上所述濃度甲磺酰甲烷的別嘌呤醇或羥基嘌呤醇(0.5、1、5或10%)。3個月后，用過量乙醚將動物處死，并按以上詳述方法檢測肝轉移瘤的發生率。在其回腸切開術手術10天內死亡的鼠從分析中排除。
單獨DMH使兩片肝葉上產生多重的肝轉移瘤。如下表所示。由單獨使用藥物對肝產生的某種程度的抗癌擴散保護作用因它們的聯合使用而協同地加強。
實驗組回腸切開形成肝術后存活轉移瘤%的動物,n的動物,n生理鹽水+自來水1800%DMH+自來水1717100%DMH+0.5%別嘌呤醇18739%DMH+1%別嘌呤醇19632%DMH+5%別嘌呤醇17529%DMH+10%別嘌呤醇17529%DMH+0.5%羥基嘌呤醇18739%DMH+1%羥基嘌呤醇17529%DMH+5%羥基嘌呤醇19632%DMH+10%羥基嘌呤醇19632%
實驗組回腸切開形成肝術后存活轉移瘤%的動物,n的動物,nDMH+0.5%MSM171588%DMH+1%MSM171482%DMH+5%MSM171482%DMH+10%MSM191579%DMH+0.5%別嘌呤醇+0.5%MSM18211%DMH+1%別嘌呤醇+1%MSM1900%DMH+5%別嘌呤醇+5%MSM1900%DMH+10%別嘌呤醇+10%MSM1700%DMH+0.5%羥基嘌呤醇+0.5%MSM18211%DMH+1%羥基嘌呤醇+1%MSM1700%DMH+5%羥基嘌呤醇+5%MSM1900%DMH+10%羥基嘌呤醇+10%MSM1700%MSM甲磺酰甲烷DMH1，2-二甲基聯氨從獲得的結果來看，實施例1中所使用的劑量似乎是最佳的。
下列臨床試驗是在預期性隨機化雙盲對照基礎上進行的。對照給予生理鹽水。抽取密封信封來進行隨機化。
實施例6-胃癌病人存活研究實施例1.A的制劑對具有向胃周圍淋巴結漿膜侵害和轉移的胃癌(腺癌)患者存活的影響經兩年的研究來進行估價，研究是在切除了胃部末端三分之一的癌后使可能治愈的胃末端三分之二處于平靜恢復病人上進行的，如癌已擴散到漿膜但沒有擴散到任何相鄰組織，并且僅僅轉移到胃周圍的淋巴結上但沒有轉移到任何相鄰組織，并且僅僅轉移到胃周圍的淋巴結上但沒有轉移到任何沿著主動脈的淋巴結上，認為這些患者適于該研究。淋巴轉移癌必須限定在淋巴結，沒有向結周圍(perinodal)的脂肪組織擴散。此外，胃切除樣本必須顯示鄰近切除線至少2cm處無腫瘤，以及所有胃區淋巴結要完全切除。加入研究的病人在手術后第五天隨機每天口服4次5ml生理鹽水或所述制劑直到研究兩年后結束。14名可完全估價的對照(6女和8男，年齡從47到78歲，平均54歲)和15名可完全估價的治療病人(5女和10男，年齡42到79歲，平均58歲)用Kaplan-Meier's產物限定法和Matel-Cox統計學方法進行分析。
相對于對照值來說，使用所述制劑在治療的第一年末(病人存活12(80%)比8(57%)和第二年末(病人存活9(60%)比5(36%)產生明顯的(P＜0.01)存活優勢。這樣，可得出結論氧衍生自由基通過產生使其擴散的組織損壞來介導胃癌的侵害性。因此，這些游離基與胃癌機制有關，并且清除它們給病人帶來存活優勢。
實施例7-結腸癌病人存活研究實施例1.E的制劑對沉積在下方腸系膜動脈起點淋巴結中的二級腫瘤Dukes'sC階段的結腸癌(乙狀結腸腺癌)患者存活的影響經兩年的研究來進行估價，研究是在有效切除乙狀結腸手術后基本吻合的平靜恢復的病人上進行的。當手術后沒有向遠處的器官擴散或殘余的局部腫瘤的證據或在切除線上無微小腫瘤時，切除被認為是有效的。加入研究的病人在手術后第5天隨機每天口服4次5ml生理鹽水或所述制劑直到研究2年后結束。完全可估價病人(19名對照5女和14男，年齡從39到79歲，平均61歲;和20名治療病人6女和14男，年齡從43到76歲，平均63歲)用Kaplan-Meier's產物限定法和Mantel-Cox統計學方法進行分析。發現使用所述制劑除明顯(P＜0.01)降低該病的局部復發率外，還明顯(P＜0.01)增加不發病的間隙期和病人的總存活率(兩年后的存活數13(65%)比6(32%)。因此，可得出結論清除氧衍生自由基除延長結腸癌病人的存活期外還增加不發病的間隙期并減少局部復發率。所以，在治療這種癌癥中，使用自由基清除劑為其它治療方式提供了輔助劑。
實施例8-晚期結腸癌病人存活研究研究了實施例1.F制劑對在Duke'sD階段(為研究而限制在向肝轉移的結腸癌)的腺癌已用一級吻合術進行乙狀結腸減輕切除的并將在相同手術期間已進行多重肝轉移瘤的電凝結作用排除在外病人的存活影響。只研究5處或更多肝損害的病人。所有這些損壞在手術期間進行活組織檢查并且在它們用電凝結破壞后用止血紗布包扎。從手術平靜恢復的病人在手術后第5天隨機每天口服4次5ml生理鹽水或所述制劑，持續18個月(結束時間)。完全可估價病人(22名對照7女和15男，年齡40到78歲，平均66歲;和25名治療病人11女和14男，年齡38到76歲，平均59歲)按上述實施例的方法分析。使用所述制劑明顯(P＜0.01)降低局部的和肝臟的發生率，并明顯(P＜0.01)延長病人存活時間(研究結束時存活數12名(48%)治療病人和5名(23%)對照)。這一研究與上述實施例的結論是一致的，即在胃腸癌機制中直接涉及自由基，并且益處來源于使用游離基清除劑作為治療輔助劑。
實施例9-毒性研究特別嘌呤醇或羥基嘌呤醇粉末溶解在幾滴0.1MNaOH中，然后加入到二甲亞砜和甲磺酰甲烷的雙蒸水溶液中，以制備下列組合的溶液。
1.0.1%別嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷2.0.1%羥基嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷3.0.1%別嘌呤醇+1%二甲亞砜4.0.1%羥基嘌呤醇+1%二甲亞砜5.1%別嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷6.1%羥基嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷7.1%別嘌呤醇+5%二甲亞砜8.1%羥基嘌呤醇+5%二甲亞砜9.5%別嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷10.5%羥基嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷11.5%別嘌呤醇+10%二甲亞砜12.5%羥基嘌呤醇+10%二甲亞砜將一組10只體重240到300g任一性別的Sprague-Dawley鼠禁食24小時，然后將1ml上述制劑在輕度乙醚麻醉經腹膜內注射到左髂骨窩，或肌內注射或口胃滴注給藥。觀察動物24小時，然后讓動物進食和進水并再觀察6天。用過量乙醚處死這些動物并進行全面尸檢。
在體重為150到200g的SyrianGoldenHamster鼠和體重40到50g的裸鼠中也進行相同的研究。在后一種鼠的研究中，用藥前后的禁食時間減為12小時，且各制劑僅使用0.25ml。
在所有的組中未發生死亡，在所有試例中也未遇到不適、痛苦、興奮、昏睡、脫隱、抑郁、嘔吐或腹瀉。尸體剖檢研究表明，無藥物治療引起的副作用或變化。
因此，結論是所用制劑在整個寬的劑量范圍內不表現出任何副作用或急性毒性，從而使得本發明所述的劑量范圍對使用者是安全的。
在每組10名年齡18到30歲的健康男性自愿者組中測試了每天四次口服5ml下列各制劑(按上述詳細方法制備的溶液)持續10天的安全性1.0.5%別嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷2.0.5%羥基嘌呤醇+1%甲磺酰甲烷3.0.5%別嘌呤醇+1%二甲亞砜4.0.5%羥基嘌呤醇+1%二甲亞砜5.1%別嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷6.1%羥基嘌呤醇+5%甲磺酰甲烷7.1%別嘌呤醇+5%二甲亞砜8.1%羥基嘌呤醇+5%二甲亞砜
9.2%別嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷10.2%羥基嘌呤醇+10%甲磺酰甲烷11.2%別嘌呤醇+10%二甲亞砜12.2%羥基嘌呤醇+10%二甲亞砜每天進行兩次體檢，每天也通過尿檢查進行標準血液學和生物化學試驗(包括肝和泌尿功能試驗、血糖、血清淀粉酶、血氣)。每隔一天進行一次估測心臟酶水平的心電圖。
在所有病例中沒有發現毒性和明顯的副作用，這反映出這些制劑的安全性。而且，也觀察到，所有使用的劑量都能被很好地耐受。這樣證實了所選治療劑量在臨床上是安全的。
將注意到，盡管在本發明增效組合物中別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇與巰基釋放劑一般使用類似的量(重量)，但其它比例也可使用。一般使用的重量比為5∶1到1∶50，優選1∶2到1∶10，最優選約1∶4。
權利要求
1.一種增效組合物，該組合物包含別嘌呤醇和羥基嘌呤醇中的至少一種以及生理上可接受的有機的體內巰基釋放劑。
2.如權利要求1的組合物，其中所說的巰基釋放劑選自半胱氨酸、半胱胺、胱氨酸、二甲亞砜、羧基已被酯化的甲硫氨酸和S-甲基取代的三元锍的甲硫氨酸衍生物。
3.如權利要求2的組合物，其中所說的羧基已被具有1到6個碳原子的低級烷基酯化。
4.如權利要求2的組合物，其中所說的甲硫氨酸衍生物包括甲硫氨酸-S-甲基锍溴化物、碘化物或氯化物。
5.按照權利要求1-4中的任一組合物，其中所說的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇與巰基釋放劑以5∶1到1∶50的重量比存在。
6.一種用于治療或預防胃腸癌的組合物，該組合物包含別嘌呤醇和羥基嘌呤醇中的至少一種和一種生理上可接受的有機的體內巰基釋放劑。
7.一種用于治療或預防胃腸癌的制劑，該制劑包含與生理上可接受的載體的充分混合的權利要求1-5的任一組合物。
8.一種按照權利要求7的液體制劑，其中至少分別含有0.5%W/W的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇組分和巰基釋放劑。
9.按照權利要求8的制劑，其中分別含有1到10%W/W的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇組分和巰基釋放劑。
10.一種按照權利要求7的口服制劑，該制劑是單元劑量形式，每一單元劑量含有50到100mg的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇組分和200到1000mg的巰基釋放劑。
11.一種按照權利要求7的吸入制劑，該制劑包括吸入產品，該產品的煙中制作和安排釋放別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇以及巰基釋放劑。
12.一種治療和預防胃腸癌的方法，包括給予有效劑量的按照權利要求7的制劑。
13.按照權利要求12的方法，其中給予病人1到4mg/kg的別嘌呤醇和/或羥基嘌呤醇組分和從10到400mg/kg的巰基釋放劑。
14.按照權利要求12的方法，其中每天至少兩次給予所說制劑。
全文摘要
本發明涉及增效組合物，該組合物包括別嘌呤醇和羥基嘌呤醇中的至少一種和一種生理上可接受的有機的體內巰基釋放劑，及其在制劑中的應用和治療和預防骨腸癌的方法。
文檔編號A61K9/72GK1108531SQ9410480
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優先權日1992年9月4日
發明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆