專利名稱：大環內酯抗菌素的制備方法
技術領域：
本發明是關于新型抗菌素化合物及其制備方法。
我們在8522699號英國專利申請中描述了抗菌素S541的制備方法，可以從新的鏈霉菌屬種的發酵產物中離析出這種抗菌素。抗菌素S541是具有下列部分構式(Ⅰ)的一組相關化合物
現在，我們又發現了另外一組具有抗菌活性的化合物。這些化合物可通過對抗菌素S541進行化學改性得到，也可從本文所述鏈霉菌屬類的微生物培養物中離析得到。本發明的新型化合物具有抗菌活性和/或作為中間體用于制備其他活性化合物和/或用于抗菌素S541化合物的離析和提純過程。
本發明化合物是在5-位上帶羥基或取代的羥基的抗菌素S541的23-酮，23-脫氧，和23-羥基或取代的羥基的類似物。
因此，本發明一方面特別提供了通式(Ⅱ)的化合物及其鹽類
其中R1表示甲基，乙基或異丙基;R2表示氫原子或OR3基團(這里OR3表示羥基，或有直到25個碳原子的取代的羥基);R3表示氫原子，或R2和R3與它們所連接的碳原子一起表示
C＝0基團;OR4表示上面定義過的基團OR3，但須滿足下述條件當R2表示羥基時，OR4為取代的羥基，而不是甲氧基。
當通式為(Ⅰ)的化合物用作中間體時，基團R2和-OR4中的一個或兩者常表示被保護羥基，本發明特別包括這些被保護化合物。
當通式為(Ⅰ)的化合物中R2和OR4基團為取代的羥基基團時，它們可以是相同或不同的基團，可以表示酰氧基〔如通式-OCOR6，-OCO2R6，或-COSOR6的基團(式中R6為脂族基、芳酯族基或芳族基，如烷基、鏈烯基，炔基，環烷基，芳烷基或芳基)〕，甲酰氧基，-OR7基團(R7與前面R6定義相同)，-OSO2R8基團(式中R8為C1-4的烷基或C6-10的芳基)，甲硅烷氧基，環狀或無環的縮醛氧基(acetaloxy)或OCO(CH2)nCO2R9基團(式中R9為氫原子或前面R6定義中的一個基團，n等于0、1或2)。
當R6或R7表示烷基基團時，可以是如C1-8烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、或正庚基，這些烷基基團可被取代。當R6表示取代的烷基時，該烷基可被一個或多個，如兩個或三個鹵原子(如氯或溴原子)、或羧基，C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基)、苯氧基或甲硅烷氧基取代。當R7表示取代的烷基時，該烷基可被C3-7環烷基如環丙基取代。
當R6或R7表示鏈烯基或炔基時，可是C2-8鏈烯基如烯丙基，或C2-8炔基。
當R6或R7表示環烷基時，可是C3-12環烷基，如C3-7環烷基。這時R6可是環丙基，環丁基、環戊基，或環己基，R7可是環戊基。
當R6或R7表示芳烷基時，其烷基部分最好有1-6個碳原子，芳基部分可以是碳環或雜環且最好含有4-15個碳原子，如苯基。(這類基團的例子包括苯基、C1-6烷基，如芐基或苯乙基。
當R6或R7表示芳基時，可以是碳環或雜環且最好是4-15個碳原子，如可是苯基。
當R2或-OR4表示基團-OSO2R8時，可以是甲基磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基。
當R2或-OR4表示環狀縮醛氧基，可是5-7節環的，如可是四氫吡喃氧基。
當R2或-OR4表示甲硅烷氧基或R6中含有甲硅烷氧基取代基時，甲硅烷基團中可帶有三個相同或不同的基團，這些基團選自烷基，鏈烯基，烷氧基、環烷基、芳烷基、芳基和芳氧基。這類基團可與前面R6定義中的基團一樣，且特別包括甲基、叔丁基和苯基。這類甲硅烷氧基團的具體例子有三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基。
當R2或OR4表示OCO(CH2)nCO2R9基團時，可以是OCOCO2R9或OCOCH2CH2CO2R9，式中R9表示氫原子或C1-4烷基(如甲基或乙基)。
帶有酸性基團的通式為(Ⅱ)的化合物可與適宜的堿類生成鹽。這類鹽的例子包括堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽。
通式(Ⅱ)的一組重要化合物是通式(Ⅱ)中的R′表示甲基、乙基或異丙基，R2和OR4可相同或不同，各表示OR5基團(這里OR5為羥基或含有直到25個碳原子的取代的羥基)，R3表示氫原子的化合物及其鹽類，但須滿足下列條件當R2為羥基時，OR4表示取代的羥基，而不是烷氧基。
通式(Ⅱ)的另一組重要化合物是通式(Ⅱ)中的R1表示甲基，乙基或異丙基，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成
C＝0基團，OR4表示OR5基團(這里OR3是羥基或有直到25個碳原子的取代的羥基)的化合物及它們的鹽類。
通式(Ⅱ)的另一組重要化合物是通式(Ⅱ)中R1表示甲基、乙基或異丙基，R2和R3各表示氫原子，OR4表示OR3基團(這里OR5表示羥基或有直到25個碳原子的取代的羥基)的化合物及它們的鹽類。
通式(Ⅱ)的化合物中，R1基最好是異丙基。
R2基最好是氫原子或羥基或-OCOR6基〔式中R6是C1-8烷基(任意被C1-4烷氧基取代)或苯基C1-6烷基〕，-OCO2R6(式中R6為C1-8烷基，其任意被1-3個鹵原子取代，如三氯乙基)，-OCOCO2H，-OR7(式中R7是C1-8烷基，C3-7環烷基，烯丙基或環丙基甲基)，或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成
C＝0基團。特別是R2最好是氫原子或乙氧基、正丙氧基，正丁氧基，環丙基甲氧基，乙酰氧基，苯基乙酰氧基，丙酰氧基(propionoxy)，異丁酰氧基(isobutyrionoxy)或環丙烷羰氧基或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成
C＝0基團。
通式(Ⅱ)的化合物中-OR4基團最好是羥基、甲氧基，乙酰氧基或甲氧基羰氧基。
根據本發明，重要的活性化合物是在通式(Ⅱ)中R1為甲基、乙基或尤其是異丙基，R2是氫原子、或乙氧基、正丙氧基、正丁氧基，乙酰氧基或丙酰氧基，R3為氫原子或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成
C＝0基團，OR4是羥基、乙酰氧基，或甲氧基羰氧基的那些化合物。
本發明中特別重要的活性化合物是其通式(Ⅱ)滿足下列條件的那些化合物，式(Ⅱ)中R1為異丙基，R2為氫原子，R3是氫原子，OR4是羥基;
R1為異丙基，R2是丙酰氧基，R3是氫原子，OR4是羥基;
R1是異丙基，R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成
C＝0基團，-OR4是羥基;
R1是異丙基，R2是乙氧基，R3是氫原子，-OR4是羥基;以及R1是異丙基，R2是正丙氧基，R3是氫原子，-OR4是羥基。
R1是甲基，R2是乙酰氧基，R3是氫原子，OR4是羥基。
R1是乙基，R2是乙酰氧基，R3是氫原子，OR4是羥基。
R1是異丙基，R2是乙酰氧基，R3是氫原子，OR4是羥基。
R1是異丙基，R2是正丁氧基，R3是氫原子，OR4是羥基。
如前所述，本發明的化合物可用作抗菌素和/或作為中間體用于制備其他活性化合物和/或用于抗菌素S541化合物的離析、精制過程。當用本發明的化合物作中間體時，R2和/或-OR4基團可以是被保護的羥基。要理解到為了避免在更多位置上發生反應，這種被保護羥基應具有最小的其他官能作用，且可從該被保護基團重新選擇得到羥基。具體的一些被保護羥基已為人熟知，例如Theodora W，Greene在“有機合成中的保護性基團”(“Protective Groups in Qrganic Synthesis”)(Wiley-Interscience，New york，1981)一書及JFWMcO-mie在“有機化學中的保護性基團”(“Protective Groups in Organic Chemistry”)(Pbenum Press，London，1973)一書中都作了具體介紹。R2和OR4表示的被保護羥基的例子包括苯氧基乙酰氧基，甲硅烷氧基乙酰氧基(如三甲基甲硅烷氧基乙酰氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰氧基)，及甲硅烷氧基如三甲基甲硅烷氧基和叔丁基二甲基甲硅烷氧基。本發明中帶有這類基團的化合物主要用作中間體。其他基團，如乙酰氧基，可以作為被保護羥基，也可存在于最后的活性化合物中。
本發明中用作中間體的其他活性化合物是通式(Ⅱ)中R2為-OCOCO2H基團的那些化合物。這些化合物特別用于抗菌素S541化合物的分離和精制過程。其中作用突出的化合物是通式(Ⅱ)中R1為異丙基，R2為-OCOCO2H基團，R3為氫原子，OR4為羥基的化合物。該化合物可有效地用于下面通式(Ⅴ)(式中R10為異丙基，R為氫原子)的抗菌素S541化合物的分離和精制過程。含有雜質的通式(Ⅴ)的化合物可轉化為R2為-OCOCO2H基團的通式(Ⅱ)的相應化合物，并以結晶形式分離。然后，再用本文所述方法從該結晶化合物重新得到基本上純的通式為(Ⅴ)的化合物。該離析和精制方法構成本發明的另一些特征。
本發明的化合物具有抗菌活性，如抗線蟲等抗蠕蟲活性。特別是具有抗(體)內寄生物和抗(體)外寄生物的活性。人體和各種動物體都可傳染上(體)內寄生物和(體)外寄生物，這些寄生物尤其可在豬、羊、牛、山羊和家禽，馬和家畜如狗、貓等身上流傳。牲畜傳染上寄生蟲病，引起貧血，營養不良和體重下降，是造成全世界經濟損失的一種主要原因。
可傳染上述動物和/或人體的(體)內寄生蟲的種類可舉例如下鉤蟲(線蟲)屬、雞蛔蟲屬、蛔蟲屬、Aspicularis、布魯〔線蟲〕屬、抑口線蟲屬、毛細線蟲屬、夏柏〔線蟲〕屬、古柏〔線蟲〕屬、網尾(線蟲)屬、惡絲蟲屬、尤線屬、蟯蟲屬、血矛線蟲屬、異刺〔線蟲〕屬、羅阿(線蟲)屬、板口線蟲屬、細頸屬、Nematospiroides(Heligomorides)、日布原線蟲屬、結節線蟲屬、盤尾屬、胃線蟲屬、尖尾線蟲屬、副蛔蟲屬、圓線蟲屬、類圓線蟲屬、管狀線蟲屬、弓蛔線蟲屬、弓蛔蟲屬、毛線〔線蟲〕屬、毛圓線蟲屬、毛線蟲屬、鞭蟲屬、鉤蟲屬、吳策線蟲屬。
傳染動物和/或人的外寄蟲物可舉節肢動物外寄生物為例，如螫咬昆蟲類、綠頭蒼蠅、蚤類、虱類、螨類、吮吸昆蟲類、蟬類、和其他雙翅目的害蟲類。
這些傳染動物和/或人的外寄生物屬類的例子有花蜱屬(Ambylomma)、牛蜱屬、皮螨屬，Culliphore、脂螨屬、Demallenia、皮蠅屬、Gastrokhilus，Haematobia、通虱屬、Haemophy-salis，璃眼蜱屬，Hyperderma、硬蜱屬、長顎虱屬、綠蠅屬，蜱蠅屬、狂蠅屬、耳蜱屬、耳螨屬、綿羊疥螨、癢螨屬、扇頭蜱屬、疥螨屬、螫蠅屬及虻屬。
已發現本發明的化合物在體外和體內都可有效地抗一系列內寄生物和外寄生物。特別是我們已發現本發明化合物具有抗寄生線蟲類和寄生螨類的活性。這些寄生線蟲類如捻轉血予淺蟲、Ostertagia Circumcincta、蛇形毛圓線蟲、Dictyocaulus Viviparis、Cooperia OnCophera、Oster tagia Ostertagi、Nemato Spiroides dubius、Nippostrongylus braziliensis。寄蟲螨類如疥螨屬種和癢螨屬種。
因此，可用本發明化合物治療患有內寄生物和/或外寄生物傳染癥的動物和人。
寄生蟲的種類隨寄主和主要患病部位的不同而變。如捻轉血予淺蟲，Ostertagia Circumcinota，和蛇形毛圓線蟲一般傳染羊只，主要患病部位是胃和小腸。而Dictyocaulus Viviparus、Cooperia oncophora和Ostertagia Osterlagi通常傳染牛，主要患病部位分別為肺、腸或胃。
本發明化合物的抗菌活性，可通過其在體外抗自由生活的線蟲類如Caenorhabiditis degans的活性來證明。
此外，本發明化合物還用作抗真菌劑，如抗白色念珠菌和Candida glabrata等念珠菌屬種的菌株及抗Sacharomyces Carlsbergensis等酵母菌。
本發明化合物也可用來殺傷危害農業、園藝、林業、公眾健康和貯存產品的昆蟲、蜱螨類及線蟲等害蟲，也可有效地殺傷破壞土壤及危害農作物的害蟲類。這些農作物包括谷類作物(如小麥、大麥、玉米、稻子)、蔬菜類(如大豆)，果類(如蘋果、葡萄、柑橘)和根類作物(如糖甜菜，土豆)。上述害蟲類具體可舉果螨類和蚜蟲類為例，如甜菜蚜、Aulacortnum Circumflexum，桃蚜，Nephotettix cincticeps、Nilparvata lugens，蘋果全爪螨、忽布疣額蚜，柑橘銹螨，棉葉螨及Trialeuroides屬成員;線蟲類如滑刃線蟲屬類成員，Globodera，異皮線蟲屬;根結線蟲屬，及Panagrellus;鱗翅目如棉鈴蟲屬，菜蛾屬及Spodoptera;谷象類如棉鈴象和谷象;谷盜類如赤擬谷盜;蠅類如家蠅;火蟻類;潛葉蛾類;梨黃木虱;棉薊馬;蟑螂類如德國小蠊和美洲大蠊及蚊類如埃及伊蚊。
因此，根據本發明我們提供了前面定義的通式(Ⅱ)的化合物，這些化合物可用作抗菌素。特別是這些化合物可用來治療患內寄生物，外寄生物和/或真菌傳染癥的動物和人，可用作農藥殺傷危害農業、園藝或林業的昆蟲、蜱螨類和線蟲類等害蟲。也可一般地用作殺蟲劑，殺傷或控制在倉庫、建筑物或其他公共場所或害蟲寄生處等其他環境中的害蟲。一般可將這些化合物直接用于寄主(動物或人或植物或蔬菜)或用到害蟲身上或用到害蟲的寄生場所。
本發明化合物可按任何便利方式配制成獸用或人用藥物，因此，本發明在其范圍內亦包括藥物組合物。這些藥物組合物中含有根據本發明得到的，適用于獸用或人用藥物的化合物。這些組合物可按常規方式與一種或多種適宜的載體或賦形劑連用。本發明的組合物包括特別為下列使用形式配制的組合物。這些使用形式是腸外(包括乳房內用藥)、口服、直腸、局部或植入眼、鼻、泌尿生殖等用藥形式。將本發明化合物配制成獸用或人用藥物的適當的方法和試劑包括關于抗菌素S541化合物的南非專利85/7049號中描述的方法和試劑。
本發明化合物可與其他藥物活性組份合用。
本發明化合物配入獸用和人用藥時的日總劑量適于在1-2000μg/kg體重范圍內，最好在50-1000μg/kg之間。可按每日1-4次分劑量服用。
本發明化合物可按任何便利方式配制供園藝或農業上使用。因此，本發明在其范圍內包括的組合物含有根據本發明得到的、適用于園藝或農業的化合物。這些配方包括干型或液體型，如粉劑(dusts)，包括粗粉劑，或濃縮物，粉劑(Powders)包括可溶性或可濕性粉劑，顆粒劑，包括微粒和可分散顆粒，丸劑，流動劑，乳劑如稀釋乳劑或乳化性濃縮物，浸泡劑如根浸泡劑和籽浸泡劑，拌種劑，種子丸劑，油狀濃縮物，油狀溶液，注射液如莖干注射液，噴霧劑、熏煙劑及合劑。
本發明化合物按園藝或農業使用要求配制的適宜方法和試劑包括關于抗菌素S541的南非專利85/7049號中描述的方法和試劑。
配方中活性物質的濃度一般為0.01-99%最好是0.01-40%(重量)。
商業產品通常制成濃縮組合物，使用時稀釋到適宜的濃度，如0.001-0.0001%(重量)。
配入獸用藥或供園藝和農業使用時，本發明化合物可是發酵衍生產物，作為活性化合物的來源，最好用全發酵肉湯培養基。用弄干的肉湯(含有菌絲體)或用從肉湯中分離并經巴(斯德)氏消毒或最好弄干的菌絲體也是很適宜的。必要時，可將肉湯或菌絲體配入包括如上所述通用的惰性載體，賦形劑或稀釋劑的組合物中。
本發明的抗菌性化合物可單用或與其他活性成份合用。
特別是本發明的抗菌性化合物可與抗菌素S541化合物或與本發明的其他抗菌性化合物一起應用。當粗制發酵產物根據本發明方法反應面不需經預先分離或反應后的分離過程時，會出現上述情況;這時最好是將化合物用在農業上，因為重要的是要保持較低的生產成本。
本發明化合物可采用下述方法制備。其中的一些方法，必須在進行所述反應前，先將原料5號或23號位置上的羥基保護起來。在這種情況下，在反應完成得到本發明的目的化合物后，還需要脫去該羥基的保護基。前面提到的Greene和Mcomie所著的書中都介紹了常用的保護羥基和脫去保護基的方法。
下面舉例說明酰基如乙酰基的脫除可用氫氧化鈉或氫氧化鉀在醇水溶液中進行堿性水解，或用濃硫酸在甲醇中進行酸性水解。縮醛基如四氫吡喃基的脫除，可通過酸性水解(用乙酸或三氟乙酸或稀無機酸)進行。甲硅烷基脫除時用氟化物的離子(例如從氟化四烷基銨如氟化四正丁基銨得到的離子)，氟化氫的乙腈水溶液，或一種酸如對-甲苯磺酸(如在甲醇中)。芳甲基基團經路易酸(如三氟化硼醚合物)處理脫除。處理過程在如室溫下、于適宜的溶劑如二氯甲烷中，在硫醇(如乙硫醇)存在時進行。用氟化四正丁銨可選擇地進行脫除本發明的5，23-二甲硅烷基化合物中5位上的保護基，而用氫氧化鈉的甲醇水溶液可選擇地進行脫除5，23-二乙酰氧基化合物中5位上的保護基。
使抗菌素S541化合物(如后面通式(Ⅴ)的化合物)或其5-或23-0-單取代衍生物與用來生成取代的羥基的試劑反應，通常可制備本發明中通式內R2和/或-OR4為取代的羥基的化合物。一般5-羥基的活性高于23-羥基。5-位上的羥基也比23-位上的羥基更容易脫去保護基。本發明中5-單取代的化合物的制備，一般是使5，23-未取代羥基抗菌素S541化合物與限量試劑在較溫和條件下反應，而5，23-二取代的化合物的制備則要用較大量的試劑，在較苛刻的條件和/或用催化劑進行反應。本發明中，23-單取代化合物的制備可采用先生成5，23-取代的化合物，再選擇地脫除5-位上的保護基的方法。5，23-二取代的化合物在5-位和23-位上的取代基不同時，可以通過在5-位或23-位上單取代的化合物與用來在另一位置上生成不同的取代的羥基的試劑反應而得到。
本發明另一方面提供了制備通式(Ⅱ)，且(Ⅱ)中R2和OR4中的一個是取代的羥基，另一個是羥基或取代的羥基(定義如上)的化合物的方法。該法包括使通式(Ⅲ)的化合物
(其中R1的定義同前，-OR4和-OR5中的一個是羥基，另一個是羥基或取代的羥基)與用來將羥基轉化為取代的羥基的試劑反應，必要時，再選擇地脫除其中R2和-OR4都是取代羥基的通式(Ⅱ)的化合物的保護基，得到其中OR4為羥基，R2為取代的羥基的通式(Ⅱ)的化合物。
反應一般為酰化反應，甲酰化反應，磺酰化反應，醚化反應，甲硅烷化反應或生成縮醛的反應。
例如，在酰化劑存在下進行酰化反應，酰化劑可用通式為R6COOH的酸或其活性衍生物如酰鹵(如酰氯)、酸酐，或活性酯，或用碳酸活性衍生物R6OCOOH或硫代碳酸活性生物R6OCSOH。
用酰鹵和酸酐進行的酰化反應，必要時，可在酸結合劑如叔胺(如三乙胺，二甲基苯胺，或吡啶)，無機堿(如碳酸鈣或碳酸氫鈉)，環氧乙烷類如低級1，2-烯化氧(如環氧乙烷或環氧丙烷)存在下進行，酸結合劑可與酰化反應中釋放出的鹵化氫結合。
用具有較強親電子性的酰氯(如草酰氯，甲氧基乙酰氯，氯代乙酰氯或溴代乙酰氯)最好有除酸劑如碳酸鈣存在下進行的酰化反應可選擇取代23一位，得到其中R2為OR5基團(這里R5是取代的羥基)，OR4是羥基的通式(Ⅱ)化合物。
用酸進行的酰化反應最好在縮合劑存在下進行，縮合劑有碳化二亞銨，例如N，N′-二環己基碳化二亞胺，或N-乙基-N′γ-二甲基氨基丙基碳化二亞胺;羰基化合物例如羰基二咪唑;或異噁唑鎓鹽如N-乙基-5-苯基噁唑鎓高氯酸鹽。
在上面列舉的一種縮合劑存在下，用如1-羥基苯并三唑，可很容易地就地生成活性酯。或者，可預先生成活性酯。
酰化反應可在水或非水反應介質中，溫度范圍-20°到100℃，如-10°到50℃之間進行。
甲酰化反應可用甲酸的活性衍生物如N-甲酰基咪唑或甲酸乙酸酐在標準反應條件下進行。
磺酰化反應可用磺酸R8SO3H的活性衍生物例如磺酰鹵，如氯化物R8SO2Cl或磺酸酐進行。最好在上面列舉的適宜的酸結合劑存在下進行。
進行醚化反應時采用分子式為R7y的試劑。(式中R7的定義同前，y表示離去基團如氯、溴或碘原子或烴基磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，或鹵代烷酰氧基如二氯代乙酰氧基)。反應時可先生成醇鎂，再與試劑R7y反應。制取醇鎂時用格利雅試劑例如甲基鹵化鎂如甲基碘化鎂，或用三烷基甲硅烷基甲基鹵化鎂如三甲基甲硅烷基甲基氯化鎂。
另一種方法是在銀鹽如氧化銀，高氯酸銀，碳酸銀、或水揚酸銀或這些銀鹽的混合物存在下進行反應。該體系尤其適用于用烷基鹵(如碘代甲烷)進行的醚化反應。
在溶劑例如醚類，如乙醚中，很容易進行醚化反應。
通過與環狀或無環乙烯基醚反應，可生成縮醛。該法尤其適用于用二氫吡喃作試劑制取四氫吡喃基醚，或用烷基乙烯基醚作試劑，制取1-烷氧基醚類如1-乙氧基烷基醚。反應最好在強酸催化劑如無機酸如硫酸，或有機磺酸如對-甲苯磺酸存在下，于非羥基的，基本上無水的溶劑中進行。
上述反應中可采用的非水溶劑包括酮類(如丙酮)，酰胺類(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或六甲基磷酰胺)，醚類(例如環醚類如四氫呋喃或二噁烷，無環醚類如二甲氧基乙烷，或二乙醚)，腈類(如乙腈)，烴類如鹵代烴(如二氯甲烷)，酯類如乙酸乙酯，及兩種或多種上述溶劑的混合物。
甲硅烷基化反應是通過與甲硅烷基鹵(如氯化物)反應而進行，用溶劑如二甲基甲酰胺，在堿如咪唑，三乙胺或吡啶存在下較為有利。
在許多情況下，如用通式(Ⅲ)的5，23-二羥基化合物作原料，得到的終產物將是混合物，如5-單取代的和5，23-二取代的衍生物的混合物。不過，可用貫用方法，如色譜法如二氧化硅色譜或高效液相色譜進行分離。
根據本發明的另一方法，制備其中R2和R3均為氫原子的式(Ⅱ)的化合物，可用氫原子取代其中R1定義同前，OR4為取代的羥基和OR5為羥基的式(Ⅲ)化合物23-羥基，此時如需要OR4為羥基的化合物再脫去OR4基團上的保護基。必要時，進行再取代反應，得到其中OR4為取代的羥基的通式(Ⅱ)的化合物。
因此，其中OR4為取代的羥基，OR5為羥基的通式(Ⅲ)的原料可與能用離去基團取代羥基的試劑反應，生成通式為(Ⅳ)的化合物。
(其中R1和-OR4定義如上，L是一個原子或基團，可通過還原反應除掉，如通過對基團R11OCSO-進行的均裂還原反應〔式中R11為C1-6烷基、芳基，如苯基，或C1-6烷基芳基如對-甲苯氧基硫代羰氧基基團〕)。
可用來引入通式中L部分的適宜的反應試劑包括例如鹵代硫羰甲酸芳酯，如氯代硫羰甲酸對-甲苯基酯。反應在堿，例如胺(如吡啶)存在下，在溶劑如鹵代烴(如二氯甲烷)中進行。
必要時，可分離出通式(Ⅳ)的中間體化合物。
通式(Ⅳ)的中間體化合物可再用還原劑如烷基氫化錫(如三正丁基氫化錫)在自由基引發劑如過氧化物、偶氮二異丁腈或光存在下還原得到通式(Ⅱ)的目的化合物。
反應易于在適宜的溶劑中進行。這些溶劑可選自酮，如丙酮;醚，如二噁烷;烴，如己烷或甲苯;鹵代烴，如三氯苯;或酯，如乙酸乙酯。這些溶劑混合物或者單獨使用，或與水一起混用。
反應可在溫度為0°-200℃，最好20°-130℃下進行。
根據本發明的另一個方法制備其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起構成
C＝0基團的通式(Ⅱ)的化合物時，先氧化其中OR5為羥基，OR4是取代的羥基的通式(Ⅲ)的化合物。如果需要得到通式中OR4是羥基的化合物，接著脫除OR4基團的保護基。必要時，還可進行再取代反應，得到其中OR4是取代的羥基的通式(Ⅱ)的化合物。進行反應時采用可將第二個羥基轉化為橋氧基的氧化劑，可得到通式(Ⅱ)的化合物。
適宜的氧化劑包括水存在下的醌類，如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌或2，3，5，6-四氯-1，4-苯醌;鉻(Ⅵ)氧化劑，如重鉻酸吡啶鎓，或三氧化鉻的吡啶溶液;錳(Ⅳ)氧化劑，如二氧化錳的二氯甲烷溶液;N-鹵代琥珀酰亞胺，如N-氯代琥珀酰亞胺，或N-溴代琥珀酰亞胺;二烷基亞砜，如二甲基亞砜，在活化劑如N，N′-二環己基碳化二亞胺或酰鹵，如草酰氯存在下;或吡啶-三氧化硫絡合物。
反應易于在適宜溶劑中進行。這些溶劑可選自酮，如丙酮;醚，如二乙醚，二噁烷或四氫呋喃;烴，如己烷;鹵代烴，如氯仿或二氯甲烷;酯，如乙酸乙酯;或取代的酰胺，如二甲基甲酰胺。這些溶劑也可相互混合使用，或與水一起混用。
反應在溫度為-80℃到50℃下進行。
根據本發明的另一個方面，我們提供了制備其中R2和R3與它們所連接的碳原子一起構成
C＝0基團，OR4為羥基或甲氧基的通式(Ⅱ)化合物的方法。該法包括能夠產生至少一種本發明化合物的鏈霉菌屬類有機體的培養步驟，必要時，從中分離出上述化合物，有進一步需要時，再按上述方法改性OR4基團。
可產生上述化合物的擇優微生物是鏈霉菌屬類新種的菌株。這一新種被命名為Streptomyces thermoarchacnsis。該微生物是一種土壤分離物，其樣品(1984.9.10)已保存在全國工業和海洋微生物中心永久菌種保藏所(the Permanent Cultune Collection of Khe National Collections ofJndustrial and Marine Bacteria Torry Research Station，Abercleen，united Kingd om)，保藏號為NCIB 12015。采用Streptomyces thermoar chaensis NCIB 12015的突變種效果也很好。四種突變菌株已保藏(1985、6、26)在全國工業和海洋微生物中心永久菌種保藏所。其保藏號為NCIB 12111，NCIB 12112，NCIB 12113，NCIB 12114。
用適宜的鏈霉菌屬生物體發酵制本發明化合物，可采用慣用手段，如在可同化的碳源、氮源和無機鹽源存在下培養鏈霉菌屬的生物體。
可通過簡單或復雜的營養素提供可同化的碳源、氮源和無機鹽源。碳源通常包括葡萄糖、麥芽糖、淀粉、甘油、糖漿、糊精、乳糖、蔗糖、果糖、羧酸、氨基酸、油酯、醇類，烷烴類，和菜油類。碳源一般含有0.5-10%(重量)的發酵介質。
氮源通常包括大豆粉，玉米浸泡液，酒糟，發酵提取物，棉籽粉、腖、地栗
蒿粉，麥芽提取物、糖漿、酪蛋白、氨基酸混合物、氨(氣體或溶液)，銨鹽或硝酸鹽。也可用尿素和其他酰胺類。氮源一般含有0.1-10%(重量)的發酵介質。
可摻入培養介質中的營養無機鹽通常包括能夠產生鈉、鉀、銨、鐵、鎂、鋅、鎳、鈷、錳、釩、鉻、鈣、銅、鉬、硼、磷酸鹽、硫酸鹽、氯化物、和碳酸鹽離子的常用鹽類。
鏈霉菌屬生物體的培養一般在溫度20°-50℃，最好在25°-40℃，尤其在34℃左右進行，希望同時伴隨通氣和攪動，如用震動或攪拌。介質可先用少量微生物的產孢懸浮液接種。但為避免生長遲緩，可用生物體的孢子形式接種少量培養介質，可得到生物體的營養性接種物，再將得到的營養性接種物移入發酵介質中。或者更好是將其轉入一個或多個培養步驟中，使其可在移入主要發酵介質中前進一步生長。發酵一般在PH值為5.5-8.5，最好5.5-7.5條件下進行。
發酵期為2-10天，例如約5天左右。
如果需要從全發酵肉湯分離含有本發明化合物的物質，或離析出任何單個化合物時，可采用常規分離和離析技術。本發明的化合物主要存在于細胞菌絲體內，但也可出現在發酵肉湯里，所以離析技術也可用于澄清后的發酵肉湯。可以認為離析技術的選擇范圍是很寬的。
本發明化合物的離析和分離可采用各種分級分離技術，如吸附-洗脫，沉淀，分步結晶和溶劑萃取，可以各種方式結合使用上述技術手段。
已發現溶劑萃取和色譜分離最適用于離析和分離本發明的化合物。
發酵后，可用常規技術，如過濾或離心分離收集菌絲體。再用適宜的有機溶劑從菌絲體中提取所需物質。溶劑可用酮，如丙酮，甲乙酮，或甲基異丁基酮;烷烴，如己烷;鹵代烴，如氯仿，四氯化碳或二氯甲烷;醇，如甲醇或乙醇;或酯，如乙酸甲酯或乙酸乙酯。應考慮到，如菌絲體中含有相當量的水，最好用水溶性溶劑。
通常為達到最高回收率，最好進行多次萃取。第一次萃取最好用水混溶性溶劑如甲醇或丙酮進行。用除去溶劑以粗提取液形式回收抗菌素。然后再對溶劑萃取液本身進行萃取，必要時可先減少溶劑量，如利用蒸發減少溶劑量。對溶劑萃取液進行萃取時，最好用水不混溶性溶劑如己烷，氯仿，二氯甲烷或乙酸乙酯，或這些溶劑的混合物。萃取時加足量水，使抗菌素化合物的分配達到滿意要求。除去水不混溶相后，得到的物質中含有一種或多種本發明的化合物，可能同時還有抗菌素S541化合物。
精制和/或分離本發明化合物時采用常規技術，如色譜分離(包括高效液體色譜)。色譜分離可在適宜的載體如二氧化硅，無官能大網絡吸附樹脂如交聯的聚苯乙烯樹脂，例如Amberlite XAD-2，XAD-4，XAD 1180樹脂(Rohm ＆ Haas Ltd)，或S112樹脂(Kastell Ltd)上進行，或在有機溶劑-可相溶交聯葡聚糖如Sephadex LH20(Pharmacia uk Ltd)上進行。如用高效液體色譜，反相載體如烴連接的二氧化硅，例如18個碳連接的二氧化硅。載體可以層狀形式，或最好以填充柱形式使用。采用無官能大網絡樹脂如XAD-1180或S1112時，可用有機溶劑如乙腈與水的混合液洗脫。
化合物溶于適宜溶劑后的溶液一般被吸附到二氧化硅或Sephadex柱上，必要時可先將溶劑量減少后再吸附。柱子可任意洗滌然后再用極性適當的溶劑洗脫。在用Sephadex和二氧化硅柱子時，可作溶劑的有醇類，如甲醇;烴類，如己烷;乙腈;鹵代烴類如氯仿或二氯甲烷;酯類，如乙酸乙脂。這些溶劑或相互混合使用，或與水混合使用。
可用常規技術如薄層色譜和高效液體色譜，或利用下文所述化合物的特性來控制進行本發明化合物的洗脫、分離/提純。
本發明的化合物可先用色譜法在二氧化硅柱上提純，最好用氯仿乙酸乙酯洗脫液。再任意用高效液體色譜。得到的提純物再經過Sephadex色譜柱，最好用乙腈作洗脫液進行色譜分離，然后可用高效液體色譜離析本發明化合物。
將前面所述的步驟進行適當結合后，可離析出基本上純的固體形式的正如上面定義的通式(Ⅱ)的化合物。應充分理解進行上述提純步驟的順序，對提純步驟的選擇，提純所能達到的純度都可在很大范圍內變化。但所用化合物(如上所述)的純度均滿足其使用要求。用于人用藥物時，純度至少90%，最好大于95%是合乎要求的。供獸用或其他用途時，純度可以較低，如50%或更低些。
其中OR5為羥基，OR4為羥基或甲氧基的通式(Ⅲ)的抗菌素S541化合物中間體也可采用上述的發酵和離析方法得到，如采用南非專利85/7049號中敘述的方法。通式(Ⅲ)的其他中間體可從這些化合物采用前述的制備通式(Ⅱ)化合物的方法制備。
本發明用下列制備方法和實施例進一步說明。溫度全部用℃。
按照母體化合物(Parent“Faceor”)命名化合物，母體化合物是下面所列具有通式(Ⅴ)結構的化合物
化合物 R R1A -H -CH(CH3)2B -CH3-CH3C -H -CH3D -H -CH2CH3E -CH3-CH2CH3F -CH3-CH(CH3)2化合物A、B、C、D、E和F按南非專利85/7049號所述方法制備。
實施例15-苯氧基乙酰氧基化合物A和5，23-二苯氧基乙酰氧基化合物A。
0℃下，用苯氧基乙酰氯(0.5ml)的二氯甲烷溶液處理化合物A(20g)的二氯甲烷(25ml)和吡啶(0.35ml)的溶液，18小時后，在3℃時，用吡啶(0.1ml)和苯氧基乙酰氯(1.0ml)的二氯甲烷(5ml)溶液處理該反應溶液。反應溶液在0℃～5℃下攪拌30分鐘，然后將其傾入冰水中，加入乙醚(100ml)，攪拌20分鐘，水層用乙醚萃取，將醚層合在一起，相繼用水和鹽水洗滌，干燥并蒸去溶劑，殘余物通過二氧化硅柱色譜提純，用二氯甲烷∶丙酮(40∶1)洗提，得到標題化合物，是一混合物(1.8g，單酰基∶二酰基＝6∶1)，該混合物用反向制備高效液體色譜來分離，得到5-苯氧基乙酰氧基化合物A
δ(CDCL3)包括6.8～7.4(m;5H)和4.66(S;2H);
m/z包括746，728，710，594和576及5，23-二苯氧基乙酰基化合物Aδ(CDCL3)包括6.8～7.4(m;10H)4.60(S;2H)和4.70(S，2H)。
實施例25-苯氧基乙酰氧基-23-(4-甲基苯氧基硫羰基羰氧基化合物A0℃時，氮氣下，用吡啶(0.81ml)處理5-苯氧基乙酰氧基化合物A(747mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，然后再用氯代硫羰甲酸4-甲基苯脂(0.75g)的二氯甲烷(2ml)溶液處理。在此溫度下，攪拌所得深色溶液15分鐘，然后不冷卻再攪拌22小時，將混合物傾入冷水和鹽水中，用乙醚萃取，將醚層合在一起，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸去溶劑，殘余物用二氧化硅柱色譜和反相制備高效液體色譜提純，得到標題化合物(4.30mg)δ(CDCL3)包括3.34(m;1H)，3.58(m;1H)，3.97(d10;1H)，4.72(S;2H)，5.4(m;1H)，5.59(d6;1H)和6.9～7.4(m;9H)m/z包括728，616，576，466，464，448，354，297，247，219和151。
實施例35-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰氧基化合物A0℃時，氮氣下，化合物A(2144g)的無水乙醚(25ml)和吡啶(2.5ml)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙酰氯(1.2g)的乙醚(10ml)溶液進行處理。在此溫度下，攪拌所得混合物90分鐘，然后再逐滴加入酰基氯(1.10g)的乙醚(10ml)溶液。混合物在0℃下攪拌60分鐘并傾入冷水和乙醚中，水層用乙醚洗滌，將有機層合在一起用水和鹽水洗滌，干燥并蒸去溶劑，殘余物用二氧化硅柱色譜提純，用二氯甲烷∶丙酮(25∶1)洗提，得到標題化合物。
δ(CDCL3)包括0.09(S;6H)，0.78(d6;3H)，0.90(S;9H)，0.93(d6;3H)，0.97(d6;3H)，1.03(d6;3H)1.51(S;3H)，1.59(S;3H)，1.74(S;3H)3.32(m;1H)3.52(d10;1H，3.64(m;1H)3.74(d10;1H)，3.82(m;1H)4.32(S;2H)，和5.57(d5;1H);
m/z包括784，766，748，595，577，484，466，354，314，297，265，247，237，219和151。
實施例45-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物A化合物A(250mg)和咪唑(163mg)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液用氯代叔丁基二甲基甲硅烷(197mg)處理，所得溶液攪拌2小時后傾入冷水中，用乙醚充分萃取混合物，殘余物用二氧化硅柱色譜提純，用二氯甲烷∶丙酮(10∶1)洗提，得到標題化合物(235mg)δ(CDCL3)包括0.13(S;6H)，0.80(d6;3H)，0.92(S;9H)，0.96(d6;3H)，1.00(d6;3H)，1.03(d6;3H)，1.53(S;3H)，1.60(S;3H)，1.80(S;3H)，3.37(m;1H)，3.56(d10;1H)，3.64(m;1H)，3.75(d10;1H和4.43(d5;1H) m/z包括726，708，691，651，633，466，448，354，314，297，265，247，219和151。
實施例55-乙酰氧基化合物A和5，23-二乙酰氧基化合物A-5℃時，化合物A(3.0g)的吡啶(20ml)溶液用乙酸酐(8ml)處理，所得溶液在3℃時放置20小時，然后加入苯(100ml)，在真空下濃縮該溶液。殘余的油狀物在二氧化硅柱上進行色譜分離，用二氯甲烷∶丙酮(40∶1)作洗脫液，得到化合物A的5-乙酸脂(2.06g)，其中含有5，23-二乙酸酯(10%)。該化合物通過反相制備高效液相色譜進行分離，得到5-乙酰氧基化合物A(回收率79%)λmax(EtoH)244.5nm(E′，462);
δ(CDCL3)包括2.14(S;3H);
m/z包括654，594和576。
及5，23-二乙酰氧化合物A(回收率6.5%)
δ(CDCL3)包括2.01(S;3H)和2.13(S;3H);m/z包括696和636。
實施例65，23-二乙酰氧基化合物A化合物A(600mg)的無水吡啶(1.0ml)溶液用過量的乙酸酐(0.50ml)和少量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的晶體處理。在室溫下24小時后，將混合物傾入乙醚中，然后有機相相繼用2N鹽酸，碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，最后用鹽水洗滌。有機相干燥后蒸去溶劑，得到一膠狀物，該膠狀物在Merck，Kieselgel60，(230-400目二氧化硅)(45g)柱上進行色譜提純，用二氯甲烷∶乙醚(9∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(560mg)。
〔α〕26D+169°(C＝0.48，CHCL3)。
用相似的方法制備實施例7的化合物。
實施例75，23-二乙酰氧基化合物Cm.p.211～213℃;
〔α〕22D+200°(C＝0.40，CHCL3);
λEtOHmax238.5nm(30400)和245nm(εmax32500);
νmax3440m-1(OH)和1718Cm-1(乙酰氧基和酯);
δ(CDCL3)包括4.90(m;1H)，4.04(d6Hz;1H)，3.96(d，10Hz，1H)，3.58(m;1H)，3.32(m;1H)，2.14(S;3H)，1.75(S;3H)，1.67(d，6Hz，3H)，1.60(S;3H)，1.52(S;3H)，0.99(d，6Hz，3H)，和0.71(d，7Hz，3H);
m/z＝668(M+)化合物C(312mg)作原料，反應混合物傾入乙酸乙酯中而不是乙醚中，并且最后是用二異丙醚通過研制結晶。
實施例823-乙酰氧基化合物A向攪拌著的并冷卻著的(0°～5℃)實施例6的化合物(530mg)的甲醇(10ml)溶液中逐滴加入氫氧化鈉(30mg)的水溶液(1ml)。1.3小時后，將混合物傾入乙酸乙酯中，然后有機相相繼用2N鹽酸、水洗滌，最后用鹽水洗滌，干燥過的有機相蒸去溶劑后得到一黃色膠狀物，該物的二氯甲烷溶液引入用同樣的溶劑處理的，Merck Kieselgel 60(230～400目的二氧化硅)(50g)柱中，用二氯甲烷∶乙醚(9∶1)洗提，得到標題化合物，它的正-戊烷溶液蒸去溶劑后得到幾乎無色的固體。這種物質(330mg)具有〔α〕23D+166°(C＝0.64，CHCL3);
λEtOHmax239nm(ε26，500)和245nm(εmax29，300);
νmax(CHBr3)3540，3460cm-1(oH)，1712cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括4.89(m;1H)，4.27(t，6Hz，1H)，3.93(d，6Hz，1H)，3.91(d，10Hz，1H)，3.55(m;1H)，3.25(m;1H)，2.01(S;3H)，1.85(S;3H)，1.59(S;3H)，1.51(S;3H)，1.03(d，6Hz，3H)，0.98(d，6Hz，3H)，0.94(d，6Hz，3H)和0.69(d，7Hz，3H)。
m/z＝654(M+)用相似的方法制備實施例9的化合物實施例923-乙酰氧基化合物C〔α〕23D+139°(C＝0.52，CH2CL2);
λEtOHmax244.5nm(εmax29.400);
νmax(CHBr3)3550，3480Cm-1(oH)，1716Cm-1(酯和乙酸酯)和1225Cm-1(乙酸酯);
δ(CDCL3)包括4.91(q;3Hz，1H)，2.03(S，3H)和1.64(d，7Hz，3H)和1.60(S;3H);
m/z＝626(M+)實施例7的化合物作原料，是一白色非結晶體。
實施例105-乙酰氧基-23-酮基化合物A
在-70℃，氮氣下，向草酰氯(1.96ml)的無水二氯甲烷(25ml)溶液中逐滴加入二甲基亞砜(3.19ml)的無水二氯甲烷(15ml)溶液進行處理，然后再逐滴加入5-乙酰氧基化合物A(4.91g)的無水二氯甲烷(30ml)溶液。所得溶液在-70℃時攪拌1.5小時，然后逐滴加入三乙胺(12.6ml)的無水二氯甲烷(40ml)溶液進行處理。反應混合物不冷卻下攪拌1.25小時，傾入到(1∶1)的冷水和乙醚的混合物中。用乙醚萃取水層，將有機層合在一起，用水、鹽水洗滌，干燥并蒸去溶劑，殘留的泡沫狀物在二氧化硅柱中進行色譜分離，用二氯甲烷∶丙酮(50∶1)洗提，得到標題化合物(3.4g)。
δ(CDCL3)包括3.33(m;1H)，3.49(m;1H)，3.70(d10;1H)和5.52(d5;1H)。
m/z包括652，634，609，591，574，482，263，235和151。
實施例1123-酮基化合物A在0℃時，向實施例10的化合物(276mg)的甲醇(5ml)溶液中逐滴加入2N氫氧化鈉(0.42ml)的甲醇(1.0ml)溶液進行處理，所得溶液在5℃下放置5小時后傾入冷水中，用乙醚和乙酸乙酯萃取混合物，將有機相合在一起，用鹽水洗滌，干燥并蒸去溶劑得到一固體，該物質用制備薄層色譜提純，用二氯甲烷∶丙酮(10∶1)作溶劑，得到標題化合物(140mg)。
δ(CDCL3)包括3.28(m;1H)，3.48(m;1H)，3.70(D10;1H)和4.28(tr7;1H);
m/z包括592，549，482，370，263，235和151。
實施例1223-酮基化合物A0.4ml的鏈霉菌屬thermoarchaenSis(NCIB12015)于10%的甘油中的孢子懸浮液，按常規方法接種到一個250ml的錐形燒瓶中，其中含有50ml的培養基，包括D-葡萄糖15.0gL-1，甘油15.0gL-1，大豆、15.0gL-1，Nacl3.0gL-1和CaCO31.0gL-1。加入蒸餾水至起始線，用NaOH水溶液調PH值到7.0，然后用壓熱器消毒。
燒瓶于28℃在旋轉搖動器上培養2天，旋轉攪動器以250rpm(轉/分)的速度沿50mm直徑的軌道運動，然后，分別取4個4ml的培養液接種到4個2升的平底燒瓶中，每個燒瓶中含有200ml同樣的培養基，并在相同條件下培養2天。
然后，將4個燒瓶中的培養物接種到70升的發酵桶中，其中含有40升的相同培養基，補充加入聚丙二醇2000(0.06%)。在整個發酵過程中需要時加入聚丙二醇2000來控制起泡。發酵在28℃下進行，同時不停攪動通入足夠的空氣，保持其中溶解氧的量大于飽和狀態的30%，發酵24小時后，分別將800ml和9升的發酵物轉移到含有40升培養基的70升發酵桶和含有450升培養基的700升發酵桶中。這兩個發酵桶中的培養基包括D-葡萄糖2.5gL-1，麥芽糊精(MD30E)25.0gL-1，Arkasoy50 12.5gL-1，甜菜糖蜜1.5gL-1，K2HPO40.125gL-1，CaCO3(Ar)1.25gL-1和聚硅氧烷1520(Dow COrning)0.6gL-1。加入蒸餾水至起始線。用H2SO4水溶液調PH值到6.5，然后消毒。
發酵在34℃進行，同時攪動並通入足夠的空氣，保持溶解氧的量大于飽和狀態的30%，需要時加入聚丙二醇2000防泡劑。24小時后，加入H2SO4水溶液將每個發酵桶內的PH值控制在7.2，4天后得到大量的發酵物。
用廈普勒斯(Sharples)PS16Ay離心機收集得到的大量的肉湯(423L)中的菌絲體(10.4Kg)，將菌絲體溶于甲醇(50L)中，劇烈攪拌40分鐘，然后過濾。殘余物再懸浮在甲醇(15L)中，再過濾。將濾液(55L)合在一起，與水(27L)和60～80石油醚(30L)混合，攪拌20分鐘。
用外斯發拉(Westfalia)MEM1256離心機進行相分離，甲醇相(75L)與更多的水(38L)和60～80石油醚(30L)混合，20分鐘后，再用離心機進行相分離，將丙酮(2L)加入石油醚相破壞該乳濁液，甲醇相(110L)第三次與水(38L)和60～80石油醚(30L)混合，象前面一樣進行相分離，再將丙酮(3L)加入石油醚中破壞乳濁液。
將3個己烷相合在一起(90L)，在低壓下(蒸汽溫度25℃)濃縮，濃縮物(9.8L)用硫酸鈉(3Kg)干燥，然后蒸發得到油狀物。
將該油狀物溶于二氯甲烷(0.5L)中，通過Dicalite 478(一種過濾機預涂層)過濾，濾液(0.9L)以6L/n的速度裝入二氧化硅(Merck)柱中(150×10Cm)，用二氯甲烷(4L)洗滌，用氯仿∶乙酸乙酯(3∶1V/V)的混合物洗提，濃縮146-33.3L之間的洗提餾份得到團體產物，再將它溶解在氯仿∶乙酸乙酯(3∶1V/V)中。
該溶液在二氧化硅柱上再進行色譜分離，用同樣的溶劑洗提，干燥14.5-31.5L之間的洗提餾份得到固體產物，將它溶于氯仿∶乙酸乙酯(3∶1V/V)中，在同前面一致的條件下，在二氧化硅柱上再進行色譜分離，干燥14-31L之間的洗提餾份得到固體產物。
該固體產物溶于70%V/V乙腈水溶液(1.23L)中，加入足夠的甲醇，得到澄清的溶液，該溶液以5ml為一份在Spherisorb ODs2柱上進行色譜分離，用70%的乙腈，在21分鐘內以20ml/min增加到34ml/min的流速洗提柱子，將每一部分12.4～16之間的洗提份收集在一起，用等體積的水稀釋，然后將它裝入Monted ison S112大網絡聚苯乙烯(2L)柱中。用35%的乙腈洗柱，丙酮洗提，干燥0.5～1.25L之間的洗提餾份，得到固體產物。
該固體溶于乙腈(20ml)中，用同樣的溶劑在SephadexLH20柱上進行色譜分離，收集1.08～1.26L之間的洗提餾份，將其干燥得到固體產物。
該固體溶于60%的乙腈(10ml)中，加入足夠的甲醇，得到澄清的溶液，它以2ml為一份，在Spherisorb ODS2柱上再進行色譜分離，用60%的乙腈以25ml/min的速度洗提，將0.95L～1.08L之間的洗提餾份收集在一起，干燥后得到固體產物。該固體產物溶于氯仿(5ml)中，在Merck硅膠60柱上進行色譜分離，用氯仿以10ml/min的速度洗提，干燥400ml-790ml之間的洗提餾份，得到標題化合物(33mg)，固體產物，其nmr譜與含有23-酮基化合物A的一致，E.I.質譜在610處得到了分子離子峰，并在592，549，498，482，263和151處得到了特征碎片峰。
與通過化學氧化化合物A而制備的真正的酮相比較，在高效液相色譜上證明了試樣中含有23-酮基化合物A。
實施例135-苯氧基乙酰氧基-23-脫氧化合物A在120℃，氮氣下，向實施例2的化合物(350mg)和偶氮二異丁腈(25mg)的無水甲苯(20ml)溶液中逐滴加入氫化三-正丁基錫(0.5ml)的無水甲苯(10ml)溶液進行處理。所得溶液回流90分鐘，冷卻后蒸去溶劑。殘余物在二氧化硅上進行色譜分離，用二氯甲烷∶丙酮(40∶1)作溶劑，得到標題化合物(280mg)。
δ(CDCL3)包括3.32(m;1H)，3.42(d10;1H)，3.57(m;1H)，4.71(S;2H)，5.59(d6;1H)和6.8～7.4(m;5H);
m/z包括730，712，578，560，468，450，356，314，299，249，248，221和151。
實施例1423-脫氧化合物A在-5℃時，將實施例13的化合物(240mg)加到氨的甲醇(10ml)飽和溶液中，所得溶液在0℃～10℃攪拌2小時，然后蒸發至干，殘余物在二氧化硅柱上進行色譜分離，用二氯甲烷∶丙酮(20∶1)洗提，得到標題化合物(180mg)。
δ(CDCL3)包括3.27(m;1H)，3.42(d9;1H)，3.54(m;1H)和4.29(t6;1H);
m/z包括596，578，560，468，450，356，314，299，249，248，221和151。
實施例155-乙酰氧基-23-甲磺酰氧基化合物A5-乙酰氧基化合物A(3.46g)的吡啶(30ml)溶液在冰浴中冷卻，然后用甲磺酸酐(2.2g)處理。30分鐘后，將混合物溫度上升至室溫，再過60分鐘后，在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配。將有機相分離出來，相繼用2N鹽酸，碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，最后用飽和鹽水洗滌。有機相溶液用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，得到泡沫狀物，該物在用己烷(60°-80℃)/乙酸乙酯(3∶1)處理的二氧化硅(Merck Art 9385)柱上進行色譜分離，并用同一溶劑洗提，將主成分的適當餾份合在一起，蒸去溶劑，得到泡沫狀的標題化合物(2.08g)〔α〕22D+154°(C＝0.56;CHCL3);247nm(ε29070);
νmax(CHBr3)3550，3470Cm-1(oH)和1735，1715Cm-1(酯)δ(CDCL3)包括4.90(m;1H)，3.05(S;3H)和2.16(S;3H)。
實施例1623-甲苯磺酰氧基化合物B化合物B(250mg)、甲苯磺酸酐(tosic anhydride)(204mg)和少量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的晶體在無水吡啶(0.5ml)中攪拌24小時。將混合物傾入乙醚中，有機相相繼用2M鹽酸，碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，最后用鹽水洗滌。醚層經Na2SO4干燥后，蒸去溶劑，得到粗產物，將該物質的二氯甲烷溶液裝入用同一溶劑處理的硅膠柱(50g，Merck Kieselgel 60，230～400目)中。用二氯甲烷∶乙醚(9∶1)洗提，得到主成分。再進一步用制備高效液相色譜提純，得到膠狀的標題化合物。
〔α〕23D+173°(C＝0.84，CHCL3);
λmax(EtOH)235nm(30，000)和244.5nm(εmax30800);
νmax(Cand)1708Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括7.82(d;10Hz;2H)，7.29(d;10Hz;2H)，4.83(q;3Hz;1H)，3.50(S;3H)和2.43(S;3H);
m/z＝752(M+)
實施例175-乙酰氧基-23-正丁氧基化合物A將碳酸銀(1g)加入5-乙酰氧基化合物A(325mg)的無水乙醚溶液中，再加入碘代丁烷(0.5ml)和高氯酸銀(550mg)，該混合物在室溫下攪拌20小時，同時加入可力丁(0.5ml)，繼續攪拌20分鐘后，將混合物過濾，濾液相繼用2N鹽酸，碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌，經干燥的有機相蒸發至接近干燥，得到的油狀物在Merck Keiselgd 60(230～400目)柱上，通過色譜分離進行純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗提柱子，得到無色的泡沫狀標題產物(276mg)〔α〕22D+160°(C＝0.94，CHCL3);
λmax(EtOH)245nm(εmax實施例1823-半草酸化合物A21℃時，將化合物A(1g，純度大約70%)和碳酸鈣(1.5g)與二氯甲烷(20ml)一起攪拌，向該懸浮液中一次加入過量的草酰氯(1.0ml)，4～5分鐘后，混合物用水(15ml)處理，再過5分鐘后，用2MHCL(10ml)和乙酸乙酯(70ml)處理，將有機相分離出來，用水和鹽水洗滌，然后用脫色碳處理，5～10分鐘后，用分相紙過濾有機溶液并通過汽提除去濾液中的溶劑，殘余物溶于乙醚(50ml)中，通過“Hyflo”過濾而澄清，除去溶劑得到淺黃色泡沫狀物，該物質用二異丙基醚(大約7ml)研制，經過二異丙醚和正戊烷洗滌后，得到一結晶固體的標題化合物(750mg)νmax(CHBr3)3360～3600Cm-1(OH)，1805Cm-1(酸的單體)和1720Cm-1(酸的二聚體和酯);
δ(CDCL3)包括4.30(d，5Hz，1H)和5.14(m，1H)。
實施例19化合物A21℃時，將23一半草酸酯化合物A(500mg)的二氯甲烷溶液(30ml)與氫氧化鈉水溶液(1.54g氫氧化鈉溶于30ml水中)一起劇烈攪拌2小時。收集有機相，水相用少量的二氯甲烷洗滌。將有機相合在一起，用2M鹽酸洗滌，然后用Na2SO4干燥，汽提除去溶劑，得到泡沫狀的標題化合物(430mg)。經過與真正的化合物A樣品的高效液相色譜相比較，證明該化合物是化合物A。
實施例205-半琥珀酸酯化合物A在22℃時，將化合物A(306mg)和琥珀酸酐(60mg)的無水吡啶(0.5ml)溶液攪拌24小時，然后用乙醚稀釋混合物，有機相用2N鹽酸和鹽水洗滌，蒸發干燥后的醚層得到泡沫狀物質，通過反相制備高效液相色譜從該物中離析出標題化合物。溶于乙醚中的產物加入正己烷，沉淀出白色的非晶形固體(86mg)。
〔α〕22D+125°(C＝0.44，CHCL3);
λEtOHmax245nm(εmax30700);
νmax(CHBr3)3490Cm-1(OH)，3300～2200Cm-1(CO2H)1730Cm-1(酸羰基)和1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括2.74(S;4H);
m/z＝712(M+)。
實施例215-乙酰氧基-23-乙基草酰氧基化合物A在有碳酸鈣(300mg)的存在下，5-乙酰氧基化合A(320mg)與過量的乙基草酰氯(0.5ml)的無水二氯甲烷(6ml)溶液攪拌1小時。用乙醚稀釋后，混合物傾入飽和的碳酸氫鈉溶液中，攪拌20分鐘后加入乙酸乙酯中，有機相用Na2SO4干燥后蒸發，得到膠狀物(325mg)，該物質的二氯甲烷溶液轉入用同一溶劑(二氯甲烷)處理的，Merck Kieselgel 60(70～230目的二氧化硅)(25g)柱中，先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶乙醚(95∶5)洗提柱子，得到一白色泡沫狀標題化合物(265mg)〔α〕23D+157°(C＝0.41，CHCL3);
λEtOHmax245nm(εmax32800);
νmax(CHBr3)3530，3480Cm-1(OH)，1760和1735Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.4～5.6(m;2H)，5.05(m;1H)，4.32(g，7Hz，2H)，2.13(S;3H)和1.35(t，7Hz，3H)。
實施例2223-甲基草酰氧基化合物A將5-乙酰氧基-23-乙基草酰氧基化合物A(50mg)的甲醇(1ml)溶液，其中含有濃硫酸(0.01ml)，在21℃放置17小時，然后將混合物傾入乙酸乙酯，有機相逐漸變成中性物質，通過在Merck Kieselgel 60(70～230目二氧化硅)(15g)柱上進行色譜分離而提純產物，首先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷∶乙醚(9∶1)作洗提劑洗提柱子，得到一無色膠狀的標題化合物(25mg)〔α〕23D+147°(C＝0.28，CHCL3);
λEtOHmax245nm(εmax26000);
νmax(CHBr3)3550，3480Cm-1(OH)，1763，1737和1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括4.29(寬，t，7Hz，1H)，5.09(m;1H)和3.88(S;3H)。
實施例235-乙酰氧基-23-環丙基羰氧基化合物A用環丙烷羧酰氯(0.08ml)處理5-乙酰氧基化合物A(140mg)的吡啶(1ml)溶液。3小時后，反應混合物在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配。將有機相分離出來，相繼用2N鹽酸和碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，有機溶液用Na2SO4干燥，蒸去溶劑得到油狀物，該物質在用己烷(60°～80°)/乙酸乙酯(3∶1)處理的二氧化硅(Merck Art 9385;80ml)柱上進行色譜分離，用同一溶劑洗提，將主成份的適當餾份合在一起，蒸去溶劑，得到泡沫狀標題化合物(70mg)。
〔α〕22D+143°(C＝0.54;CHCL3);250.2(ε＝20310);
νmax(CHBr3);3550，3470Cm-1(OH)和1733，1712Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括2.16(S;3H)，3.33(m;1H)，3.88(d，J＝10Hz，1H)，5.01(m;1H)和5.5～5.6(m;2H)。
用相似的方法制備實施例24的化合物。
實施例245-乙酰氧基-23-環戊基羰氧基化合物A5-乙酰氧基化合物A(0.28g)和環戊基甲酰氯(0.2ml)為原料，得到泡沫狀的標題化合物(0.17g)。
〔α〕22D+149°(C＝0.475;CHCL3);250.2nm(ε＝19900);
νmax(CHBr3)3480Cm-1(OH)。
實施例2523-環丙基羰氧基化合物A5-乙酰氧基-23-環丙基羰氧基化合物A(230mg)的甲醇(15ml)溶液攪拌著在冰浴中冷卻，然后用3%的氫氧化鈉水溶液(0.5ml)處理，在5小時內，使反應體系升溫至室溫，5小時后反應溶液在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配，將有機相分離出來，用2N鹽酸洗滌兩次，用Na2So4干燥，并蒸去溶劑。殘余物在用己烷(60℃～80℃)/乙酸乙酯處理的二氧化硅(Merck Art 9385;150ml)柱上進行色譜分離，并用同一溶劑洗提，主成份的適當餾份合在一起，蒸去溶劑便得到泡沫狀的標題酯(170mg)。
〔α〕22D+146°(C＝0.46;CHCL3);
250.2nm(ε＝200%);
νmax(CHBr3)3550，3480Cm-1(OH)和1709Cm-1(酯);
δ(CHCL3)包括3.26(m;1H)，3.88(d，J＝10Hz，1H)，4.29(t，J＝7Hz，1H)和5.01(m;1H)。
用相似的方法制備實施例26的化合物。
實施例2623-環戊基羰氧基化合物A5-乙酰氧基-23-環戊基羰氧基化合物A(0.25g)脫去保護基得到-泡沫狀的標題酯(0.215g)。
〔α〕20D+141°(C＝0.63;CHCL3);
250.2nm(ε＝19990);
νmax(CHBr3)3550，3480Cm-1(OH)，1710Cm-1(酯);
δ(CHCL3)包括2.74(g，J＝7Hz，1H)，3.26(m，1H)，3.91(d，J＝10Hz，1H)，4.30(t，J＝7Hz，1H)，4.95(m;1H)。
實施例2723-環丙基羰氧基-5-甲氧基羰氧基化合物A23-環丙基羰氧基化合物A(0.1g)的無水二氯甲烷(15ml)溶液在冰浴中冷卻，用吡啶(0.2ml)處理，再加入1M氯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液(0.3ml)。20分鐘后，用二氯甲烷稀釋該溶液，并用2N鹽酸洗滌，然后用硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，殘余物在用己烷(60℃～80℃)/乙酸乙酯(3∶1)處理的二氧化硅(Merck Art 9385;100ml)柱上進行色譜分離，并用同一溶劑洗提。將主成分的適當餾份合起來，蒸去溶劑便得到泡沫狀的標題化合物(0.106g)。
〔α〕20D+149°(C＝0.63;CHCL3);
250.2(ε＝20470);
νmax(CHBr3)3470Cm-1(OH)，1745Cm-1(碳酸酯)，1710Cm-1(酯);998Cm-1(C-o);
δ(CDCL3)包括5.56(S;1H)，5.01(m;1H)，3.88(d;J＝10Hz，1H)，3.83(S;3H);0.67(d;J＝7Hz，3H)。
實施例285-乙酸酯-23-異丁酸酯化合物A
將5-乙酸酸化合物A(131mg)，異丁酰氯(0.05ml)，吡啶(0.1ml)和4-二甲基氨基吡啶(25mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液在20℃攪拌16小時，用二氯甲烷(30ml)稀釋反應溶液，并用2N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥后蒸發至干，殘余物在Kieselgel 60(15g)柱上進行色譜分離而提純，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(57mg)。
〔α〕20D+159°(C＝0.61，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(ε＝30400);
νmax(CHBr3)3480Cm-1(oH)，1713Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.5～5.6(m;2H)，4.95(m;1H)，3.93(d，J＝10Hz，1H)，2.55(七重峰(Septet)，J＝7Hz，1H)，2.17(S;3H)，1.20(d，J＝7Hz，6H)和0.70(d，J＝7Hz，3H)。
實施例295，23-二正丁酸酯化合物A將化合物A(306mg)、正丁酸酐(0.33ml)和4-二甲基氨基吡啶(244mg)的吡啶(5ml)溶液，在20°攪拌18小時，然后倒入乙酸乙酯和2N鹽酸(各為50ml)的混合物中。用2N鹽酸、碳酸氫鈉的飽和溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。將剩余物在Kieselgel 60(40g)柱上用色譜法提純。用石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫柱，得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕20D+144°(C＝1.13，CHCL3);
λmax(EtoH)245nm(ε31，800);
νmax(CHBr3)1720Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.5-5.6(m，2H)，4.94(m，1H)，3.92(d，J10Hz，1H)2.39(t，J7Hz，2H)，2.28(t，J7Hz，2H)和0.70(d，7Hz，3H);
m/z＝752(M+)。
實施30-32的化合物用相似方法制備實施例305-乙酸酯-23-新戊酸酯化合物A(70mg)〔α〕20D+159°(C＝0.69，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(ε29，900);
νmax(CHBr3)3470(OH)1730和1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.5-5.6(m，2H)，4.95(m，1H)，3.91(d，J10Hz，1H)，2.16(S，3H)，1.22(S，9H)，0.68(d，J7Hz，3H)。
原料為5-乙酸酯化合物A(131mg)和新戊酰氯(0.06ml)實施例315-乙酸酯-23-苯甲酸酯化合物A(180mg)
〔α〕20D+153°(C＝0.59，CHCL3);
λmax(EtoH)236nm(ε36，200);
νmax(CHBr3)3460(oH)，1730，1707Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括8.21(d，J7Hz，2H)，7.56(t，J7Hz，1H)，7.44(t，J7Hz，2H)，5.5-5.6(m，2H)，4.07(d，J10Hz，1H)，2.17(S，3H)，0.75(d，J7Hz，3H)。
原料為5-乙酸酯化合物A(327mg)和苯甲酸酐(339mg)。
實施例325，23-二苯甲酸酯化合物A(370mg)和5-苯甲酸酯化合物A(200mg)以化合物A(613mg)和苯甲酰氯(0.35ml)為原料，從初餾份得到標題產物二苯甲酸酯，〔α〕20D+86°(C＝0.65，CHCL3);
λmax(EtoH)236nm(ε46，200);
νmax(CHBr3)3480(oH)，1710(酯)，1602，1585Cm-1(苯基);
δ(CDCL3)包括8.2-8.0(m，4H)，7.7-7.5(m，2H)，7.46(t，JHz，4H)，5.61(S，1H)，4.07(d，J10Hz，1H)，0.76(d，J7Hz，3H)。
從另外的餾份得到標題產物苯甲酸酯，
〔α〕20D+80°(C＝0.61，CHCL3);
λmax(EtoH237nm(ε39，200);
νmax(CHBr3)3500(oH)，1712(酯)，1601，1585Cm-1(苯基);
δ(CDCL3)包括8.09(d，J7Hz，2H)，7.58(t，J7Hz，1H)，7.45(t，J7Hz，2H)，5.60(S，1H)，3.83(m，1H)，3.76(d，J10Hz，1H)，0.81(d，J7Hz，3H)。
實施例335-氯乙酸酯化合物A將化合物A(123mg)和吡啶(0.1ml)的無水二氯甲烷(5ml)溶液在0°攪拌，加入氯乙酰氯(0.3ml1M二氯甲烷溶液)。所生成的溶液在0°攪拌15分鐘，然后再加氯乙酰氯(0.1ml1M溶液)，繼續攪拌15分鐘。該溶液用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用2N鹽酸(2×20ml)和飽和的碳酸鈉溶液(20ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。剩余物(140mg)在Kieselgel 60(15g)柱上用色譜法提純，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫柱，得到無色泡沫狀的標題化合物(90mg)。
〔α〕20D+143°(C＝1.11，CHCL3);
λmax(EtoH)245.5nm(ε30，400);
νmax(CHBr3)3500(oH)，1760(氯乙酸酯)，1710(酯)δ(CDCL3包括5.5-5.6(m，2H)，4.18(S，2H)，約3.81(m，1H)，3.74(d，J10Hz，1H)，0.80(d，J7Hz，3H);
m/z＝688(M+，35CL)。
實施例35、45、49和50的化合物用相似的方法制備。
實施例345-氯乙酸酯，23-酮化合物A將5-氯乙酸酯化合物A(276mg)和二鉻酸吡啶(602mg)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液在20°攪拌48小時，然后倒入乙酸乙酯(50ml)和2N鹽酸(25ml)的混合物中。用2N鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。殘余物在Kieselgel 60(25g)柱上用色譜法提純。用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗滌柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕20D+120°(C＝1.05，CHCL3)λmax(EtoH)245nm(ε26，500)νmax(CHBr3)3480(oH)，1760(氯乙酸酯)，1715Cm-1(酯和酮);
δ(CDCL3)包5.5-5.7(m，2H)，4.17(S，2H)，3.72(d，J10Hz，1H)，2.50(S，2H)，0.85(d，J7Hz，3H);
m/z＝686(M+35CL)
實施例355-溴乙酸酯化合物A(447mg)〔α〕20D+132°(C＝0.77，CHCL3);
λmax(EtoH)245.5nm(ε31，500)νmax(CHBr3)3495(2H)，1730(溴乙酸酯)，1712Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.5-5.6(m，2H)，3.97(d，J12Hz，1H)，3.90(d，J12Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.75(d，J10Hz，1H)，0.81(d，J7Hz，3H)。
用化合物A(613mg)和溴乙酰溴(0.13ml)為原料。
實施例365，23-二氯乙酸酯化合物A5-氯乙酸酯化合物A(365mg)，氯乙酰氯(0.21ml)和碳酸鈣(265mg)在無水二氯甲烷(15ml)中的混合物，在20°攪拌48小時。生成的懸浮液用二氯甲烷(50ml)稀釋，然后用2N鹽酸和飽和的碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。剩余物在Kieselgel(30g)柱上用色譜法提純，用石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(167mg)。
〔α〕20D+151°(C＝1.17，CHCL3);
λmax(EtOH)245.5nm(ε29，400);
νmax(CHBr3)3470(OH)，1725Cm-1(酯);
δ包括5.5-5.6(m，2H)，5.00(m，1H)，4.17(S，2H)，4.10(d，J15Hz，1H)，4.02(d，J15Hz，1H)，3.92(d，J10Hz，1H)，0.73(d，J7Hz，3H);
m/z＝764(M+，35Cl)實施例37、38和46的化合物用相似的方法制備實施例3723-甲氧基乙酸酯化合物A(92mg)〔α〕20D+157°(C＝0.75，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(ε32，300);
νmax(CHBr3)3560，3480(oH)，1740(甲氧基乙酸酯)，1712Cm-1(酯)δ(CDCL3)包括5.01(m，1H)，4.28(t，J7Hz，1H)，4.01(S，2H)，3.89(d，J10Hz，1H)，3.46(S，3H)，0.71(d，J7Hz，3H)。
原料為化合物A(184mg)和甲氧基乙酰氯(0.3ml)。
實施例3823-苯氧基乙酸酯化合物A(112mg)〔α〕20D+129°(C＝0.75，CHCL3);
λmax(EtOH)244nm(ε25，900);
νmax(CHBr3)3550和3470(OH)，1745和1708Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括7.30(t，J8Hz，2H)，7.00(t，J8Hz，1H)，6.94(d，J8Hz，2H)，5.02(m，1H)，4.68(d，J16Hz，1H)，4.58(d，J16Hz，1H)，4.30(d，J，7Hz，1H)，3.92(d，J10Hz，1H)，0.67(d，J7Hz，3H)。
以化合物A(184mg)和苯氧基乙酰氯(0.38ml)為原料。
實施例395，23-二-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯化合物A(362mg)〔α〕20D+110°(C＝0.94，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(ε28，000);
νmax(CHBr3)3550和3460(oH)，1750(碳酸酯)，1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.60(S，1H)，4.89和4.75(ABq，J12Hz，2H)，4.85(m，1H)，4.81和4.71(ABq，J14Hz，2H)，0.79(d，J7Hz，3H)。
以化合物A(306mg)和氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.14ml)為原料。
實施例4023-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯化合物A
將5，23-二-(2，2，2-三氯乙基)甲酸酯(200mg)的二噁烷(10ml)溶液在大約20°攪拌，並加入1M氫氧化鈉溶液(0.5ml)，生成的溶液攪拌30分鐘，然后再加入1M氫氧化鈉溶液(1ml)，再繼續攪拌1小時。用乙酸乙酯(50ml)稀釋得到的溶液，用2N鹽酸洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。將剩余物在Kieselgel 60(15g)柱上用色譜法提純。用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕20D+142°(C＝0.92，CHCL3);
λmax(EtoH)245nm(ε29，200);
νmax(CHBr3)3560和3500(oH)，1745(碳酸酯)和1710-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.40(S，1H)，4.80和4.70(ABq，J14Hz，2H)，4.28(m，1H)，0.79(d，J7Hz，3H)。
實施例415-乙酸酯-23-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯化合物A(385mg)〔α〕20D+140°(C＝1.07，CHCL3);
λmax(EtoH)245.5nm(ε29，200)νmax(CHBr3)3300-3620(oH)，1738(碳酸酯)，1720Cm-1(酯)δ(CDCL3)包括5.53(S，1H)，4.81和4.70(ABq，J14Hz，2H)，4.84(m，1H)，3.98(d，J10Hz，1H)，2.16(S，3H)，0.79(d，J7Hz，3H)。
原料為5-乙酸酯化合物A(393mg)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙基酯(2ml1M的二氯甲烷溶液)。
實施例425，23-二正丁酸酯化合物A將化合物A(306mg)，正丁酸酐(0.33ml)和4-二甲基氨基吡啶(244mg)的吡啶(5ml)溶液在20°攪拌18小時，然后倒入乙酸乙酯和2N鹽酸(各為50ml)的混合物中。用2N鹽酸，飽和的碳酸氫鈉溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。將剩余物在Kieselgel 60(40g)柱上用色譜法提純，用石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕20D+144°(C1.13，CHCL3);
λmax(EtoH)245nm(ε31，800);
νmax(CHBr3)1720Cm-1(酯)δ(CDCL3)包括5.5-5.6(m，2H)，4.94(m，1H)，3.92(d，J10Hz，1H)，2.39(t，J7Hz，2H)，2.28(t，J7Hz，2H)，0.70(d，J7Hz，3H);
m/z＝752(M+)實施例4323-正丁酸酯化合物A
將5，23-二正丁酸酯化合物A(160mg)的甲醇(10ml)溶液在0°攪拌，加入1M氫氧化鈉溶液(0.25ml)，生成的溶液在0-5°攪拌90分鐘，然后再加入1M氫氧化鈉溶液(0.25ml)，繼續攪拌4小時，將溶液倒入乙酸乙酯(50ml)和2N鹽酸(25ml)的混合物中，用水和鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥，蒸發至干。剩余物在Kieselgel 60(20g)柱上用色譜法提純，用石油醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(68mg)。
〔α〕20D+146°(C1.03，CHCL3);
λmax(EtoH)244.5nm(ε29，600);
νmax(CHBr3)3550和3470(oH)，1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括4.93(m，1H)，4.28(t，J7Hz，1H)，3.91(d，J10Hz，1H)，2.28(t，J7Hz，2H)，1.65(m，2H)，0.94(t，J7Hz，3H)，0.69(d，J7Hz，3H);
m/z＝682(M+)實施例44的化合物用相似的方法制備實施例4423-甲基碳酸酯化合物A(155mg)〔α〕20D+169°(C0.81，CHCL3);
λmax(EtoH)245nm(ε26，600);
νmax(CHBr3)3300-3610(oH)，1735(碳酸酯)，1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.40(S，1H)，4.28(m，1H)，3.94(d，J10Hz，1H)，3.77(S，3H)，0.76(d，J7Hz，3H);
m/z＝670(M+)原料為5-乙酸酯-23-(2，2，2-三氯乙基)碳酸酯化合物A(300mg)。
實施例4523-脫氧-5-甲基碳酸酯化合物A(57mg)〔α〕20D+152°(C0.6，CHCL3);
λmax(EtoH)244.5nm(ε28，200)νmax(CHBr3)3530和3460(oH)，1740(碳酸酯)，1707Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.55(S，1H)，3.82(S，3H)，3.42(d，J10Hz，1H)，0.69(d，J4Hz，3H)原料為23-脫氧化合物A(90mg)和氯甲酸甲酯(0.3ml1M二氯甲烷溶液)。
實施例4623-氯乙酸酯化合物A(193mg)〔α〕20D+162°(C1.04，CHCL3)λmax(EtoH)245nm(ε28，900)νmax(CHBr3)3320-3620(oH)，1748(氯乙酸酯)，1710Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.42(S，1H)，4.28(m，1H)，4.09和4.01(ABq，J15Hz，2H)，3.91(d，J10Hz，1H)，0.73(d，J7Hz，3H);
m/z＝688(M+，35Cl)原料為化合物A(306mg)和氯乙酰氯(0.2ml)。
實施例475，23-二丙酸酯化合物A(387mg)〔α〕20D+157°(C0.96，CHCL3)λmax244.5nm(ε30，200);
νmax(CHBr3)3500(oH)，1720Cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括5.52(S，1H)，3.93(d，J10Hz，1H)，2.43(q，J7Hz，2H)，1.18(t，J7Hz，3H)，1.16(t，J7Hz，3H)，0.70(d，J7Hz，3H);
m/z＝724(M+)原料為化合物A(613mg)和丙酸酐(0.5ml)。
實施例4823-丙酸酯化合物A(155mg)〔α〕20D+168°(C1.03，CHCL3);
λmax(EtoH)244.5nm(ε30，600);
νmax(CHBr3)3550和3480(oH)，1710Cm-1(酯)δ(CDCL3)包括5.39(S，1H)，4.27(m，1H)，3.91(d，J10Hz，1H)，2.31(q，J7Hz，2H)，1.14(t，J7Hz，3H)，0.69(d，J7Hz，3H);
m/z＝668(M+)。
從5，23-二丙酸酯用和實施例43的化合物相似的方法制備。
實施例495-甲基碳酸酯-23-酮化合物A(830mg)〔α〕20D+132°(C0.82，CHCL3)λmax(EtoH)245nm(ε29，800);
紅外光譜和核磁共振光譜和實施例40所描述的化合物的光譜相似。
原料為23-酮化合物A(916mg)和氯甲酸甲酯(0.23ml)。
實施例505-芐基碳酸酯-23-酮化合物A〔α〕20D+99°(C0.4，CHCL3);
λmax(EtoH)245.5nm(ε29，600);
νmax(CHBr3)3600，3550和3480(oH)，1740(碳酸酯)，1715Cm-1(酯和酮);
δ(CDCL3)包括7.5-7.2(m，5H)，5.57(S，1H)，5.21(S，2H)，3.70(d，J10Hz，1H)，2.49(S，2H)，0.86(d，J6Hz，3H)。
原料為23-酮化合物A(92mg)和氯甲酸芐酯(0.05ml)實施例515-乙酰氧基-23-正丁氧基化合物A將碳酸銀(1g)加到5-乙酰氧基化合物A(325ml)的無水乙醚溶液中，再加入碘代丁烷(0.5ml)和高氯酸銀(550mg)。該混合物在室溫下攪拌20小時，同時加入可力丁(0.5ml)。再攪拌20分鐘后，將混合物過濾，依次用2N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌濾液。將干燥過的有機相蒸發至接近干燥。得到的油狀物在Merck Kieselgel 60(230-400目)(100ml)柱上用色譜法提純。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(276mg，78%)。
〔α〕20D+160°(C0.94，CHCL3)λmax(EtoH)245nm(εmax28，300)δ(CDCL3)包括3.16(m，1H)，3.43(m，1H)，3.59(m，1H)。
實施例525-乙酰氧基-23-環丙基甲氧基化合物A〔α〕21D+174°(C1.74，CHCL3)λmax(EtoH)244nm(εmax28，360)νmax(CHBr3)3470(oH)，1732，1710(酯)，998Cm-1(C-o);
δ(CDCL3)包括5.5-5.6(m，2H)，3.96(d10，1H)，3.49(m，1H)，3.37(dd6，10，1H)，3.17(dd6，10，1H)，2.16(S，3H)，0.76(d7，3H)，0.44(m，2H)，0.22(m，2H)。
從甲酰氧基化合物A和溴代甲基環丙烷，用和實施例17的化合物相似的方法制備。
實施例535-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-23-甲氧基化合物A將甲基鎂化碘的乙醚溶液(0.35ml3摩爾溶液)在室溫在氮氣中加到5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物A(239mg)的無水六甲基磷三酰胺(18ml)的磁性攪拌的溶液中，同時起泡。30分鐘后，加入碘甲烷(0.4ml)，生成的混合物攪拌5小時，用乙醚(100ml)稀釋，用足夠的水洗滌，然后用鹽水(50ml)洗滌乙醚溶液，將無水有機相蒸發，生成的泡沫體(280mg)在Merck Kieselgel60(230-400目)(80ml)柱上用色譜法提純，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(46%)。
〔α〕21D+142°(C1.13，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(εmax27，900)νmax(CHBr3)3460(oH)，1708(寬峰，酯)，955Cm-1(C-o)δ(CDCL3)包括4.42(m，1H)，3.92(d10，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.32(S，3H)，0.92(S，9H)，0.75(d7，3H)，0.12(S，6H)。
用相似的方法制備實施例54的化合物實施例545-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-23-正丙氧基化合物A〔α〕21D+153°(C1.16，CHCL3);
λmax(EtoH)244nm(εmax29950);
νmax(CHBr3)3460(oH)，1705(酯)，995Cm-1(C-o);
δ(CDCL3)包括4.44(m，1H)，3.96(d10，1H)，3.56(m，1H)，3.45(m，1H)，3.14(m，1H)0.93(S，9H)，0.75(d7，3H)，0.13(S，6H)。
原料為叔丁基二甲基甲硅烷氧基化合物A和1-碘丙烷。
實施例555-乙酰氧基化合物D(923mg)〔α〕21D+143.9°(C0.9，CHCL3);
λmax(EtoH)239(28，700)，245nmεmax31，000)νmax(CHBr3)3490(oH)，1730和1710(酯);
δ(CDCL3)0.81(d，7Hz，3H)，0.99(d，7Hz，3H)，1.00(t，7Hz，3H);1.53(S，3H)，1.59(S，3H)，1.75(S，3H)，2.16(S，3H)，3.32(m，1H)，3.65(m，1H)，4.04(d，6Hz;1H)，5.53(m，2H);
m/zx＝640(M+)。
從化合物D(2.5g)和乙酸酐(0.47ml)用與實施例5相應的化合物相似的方法制備。
實施例565，23-二乙酰氧基化合物D(286mg)熔點147-149°(從戊烷的乙醚溶液中得到的斜方晶體)〔α〕21D+152.6°(C0.9，CHCL3);
λmax(EtoH)232.5(21，500)，238(26，600)，244.5nm(εmax28，800);
νmax(CHBr3)1720-1(酯);
δ(CXCL3)0.72(d，6Hz，3H)，0.99(d，6Hz，3H)，1.01(t，7Hz，3H)，1.53(S，3H)，1.60(S，3H)，1.75(S，3H)，2.02(S，3H)，2.15(S，3H)，3.31(m，1H)，4.04(d，6Hz，1H)，4.91(m，1H)，5.5-5.6(m，2H);
m/z＝682(M+)從化合物D(439mg)和乙酸酐(0.25ml)用與實施例6的化合物相似的方法制備。
實施例5723-乙酰氧基化合物D(127mg)〔α〕21D+150(C0.5，CHCL3);
λmax(EtoH)238(29，200)，244.5nm(εmax15，600)νmax(CHBr3)3300，3590(oH)，1710Cm-1(酯)δ(CDCL3)0.72(d，7Hz，3H)，0.99(d，7Hz，3H)，1.01(t，7Hz，3H)，1.53(S，3H)，1.60(S，3H)，1.86(S，3H)，3.26(m，1H)，3.95(d，6Hz，1H)，4.26(t，6Hz，1H)，4.91(m，1H)m/z＝640(M+)從5，23-二乙酰氧基化合物D(207mg)用與實施例8的化合物相似的方法制備。
實施例585-乙酰氧基-23-酮基化合物D(152mg)熔點228-230°;
〔α〕21D+84°(C0.6，CHCL3);
λmax(EtoH)244.5nm(εmax31，100);
νmax(CHBr3)3500(oH)，1732和1714Cm-1(酯和酮);
δ(CDCL3)0.86(d，6Hz，3H)，0.98(d，6Hz，3H)，1.00(t，7Hz，3H)，1.49(S，3H)，1.67(S，3H)，1.74(S，3H)，2.14(S，3H)，3.33(m，1H)，4.03(d，6Hz，1H)，5.5-5.6(m，2H);
m/Z＝638(M+)從5-乙酰氧基化合物D(336mg)用與實施例10的化合物相似的方法制備。
實施例5923-酮基化合物D(59mg)〔α〕21D+84(C0.4，CHCL3)λmax(EtoH)244.5nm(εmax28，000);
νmax(CHBr3)3550，3500和1712Cm-1(酯和酮);
δ(CDCL3)0.86(d，6Hz，3H)，0.98(d，7Hz，3H)，1.00(t，7Hz，3H)，1.50(S，3H)，1.68(S，3H)，1.86(S，3H)，3.27(m，1H)，3.73(d，10Hz，1H)3.95(d，6Hz，1H)，4.27(t，6Hz，1H)。
從5-乙酰氧基-23-酮基化合物D(96mg)用與實施例11的化合物相似的方法制備。
實施例6023-苯乙酸酯化合物A(240mg)
〔α〕20D+140°(C0.92，CHCL3);
νmax(CHBr3)3550和3470(oH)，1730cm-1(酯);
δ(CDCL3)包括7.32(S，5H)，5.0(m，1H)，4.29(t，J7Hz，1H)，3.88(d，J10Hz，1H)，3.62(S，2H)，0.54(d，J7Hz，3H)。
從化合物A(306mg)和苯乙酰氯(0.33ml)用與實施例38的化合物相似的方法制備。
實施例6123-乙氧基化合物A將5-乙酰氧基23-乙氧基化合物A(806mg)的甲醇(18ml)溶液，在冰浴中冷卻，加入1N氫氧化鈉水溶液(1.3ml)，得到的淺黃色溶液在冰浴中攪拌1.25小時，用乙酸乙酯(80ml)稀釋上述溶液，然后依次用1N鹽酸，水和鹽水洗滌，將干燥的有機相蒸發，將生成的膠狀物在MerckKeiselgcl60，(二氧化硅，230-400目)(200ml)柱上，用色譜法提純，用15%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗滌柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(623mg)。
〔α〕21D+178°(C1.13，CHCL3)λmax(EtoH)244nm(εmax29.400)δ(CDCL3)包括4.29(t，7;H)，3.65(m;1H)，3.47(m;1H)，3.26(m;2H)，1.15(t，7;3H)用相似方法制備實施例123-126的化合物
實施例6223-正丁氧基化合物A(61%)(無色泡沫體)〔α〕21D+161°(C1.47，CHCL3)λmax(EtoH)244nm(ε33100);
δ(CDCL3)4.30(t，7;1H)，3.60(m;1H)，3.43(m;1H)3.17(m;1H)原料為5-乙酰氧基-23-正丁氧基化合物A實施例6323-正丙氧基化合物A(83%)(無色泡沫體)〔α〕21D+165°(C1.01，CHCL3)，λmax(EtoH)2.45nm(ε30，970)δ(CDCL3)包括4.29(t，7;H)，3.55(m;1H)，3.44(m;1H)，3.13(m;1H)，原料為5-乙酰氧基-23-正丙氧基化合物A，實施例6423-甲氧基化合物A(66%)(無色泡沫體)〔α〕21D+175°(C1.01，CHCL3)λmax(EtoH)244nm(ε19，100);
δ(CDCL3)包括4.29(t，7;1H)，3.40(m;1H)，3.33(S;3H)，原料為5-甲酰氧基-23-甲氧基化合物A
實施例6523-環戊氧基化合物A(75%)(無色泡沫體)〔α〕21D+160°(C1.65，CHCL3)，λmax(EtoH)244nm(ε19，800);
δ(CDCL3)包括4.29(t，7，1H)，大約3.96(暗的m;1H)，3.95(d，5;1H)，3.91(d，10;1H)，3.46(m;1H)，0.69(d，7;3H)原料為5-乙酰氧基-23-環戊氧基化合物A實施例66(a)5-甲酰氧基-23-烯丙氧基化合物A將水揚酸銀(872mg)加到5-乙酰氧基化合物A(207mg)和烯丙基碘(1.0ml)的無水乙醚(25ml)溶液中，將上述混合物在室溫下攪拌4天，然后過濾，將濾液蒸發得到的黃色油狀物，在Merck Keiselgcl 60(230-400目)的柱上，用色譜提純。用二氯甲烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗滌柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物(105mg)，〔α〕21D+152°(C1.00，CHCL3)，λmax(EtoH)(ε28400)δ(CDCL3)包括3.54(m，1H)，4.14(m，1H)。
用相似方法制備下列化合物(b)5-乙酰氧基-23-正丙氧基化合物A從5-乙酰氧基化合物A和正丙基碘制備。在Merck Keiselgel 60，(230-400目二氧化硅)柱上，用色譜法提純，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗提柱子，得到無色泡沫狀的標題化合物〔α〕22D+160°(C0.75，CHCL3)，λmax(EtoH)245nm(ε，27600)δ(CDCL3)包括3.33(S，3H)，3.39(m，1H)，(C)5-乙酰氧基-23-甲氧基化合物A以5-乙酰氧基化合物A和甲基碘為原料，得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕22D+159°(C0.98，CHCL3)λmax(EtoH)245nm(ε，27600)δ(CXCL3)包括3.33(S，H)，3.39(m，1H)實施例675-乙酰氧基-23-乙氧基化合物A從5-乙酰氧基化合物A和乙基碘用與實施例17的化合物相似方法得到無色泡沫狀的標題化合物。
〔α〕22D+167°(C1.02，CHCL3)，λmax(EtoH)245nm(ε，28070)δ(CDCL3)包括3.25(m，1H)，3.46(m，1H)，3.64(m，1H)
權利要求
1.一種制備式(Ⅱ)化合物或其鹽的方法，
式中R1表示甲基、乙基或異丙基；R2表示氫原子或OR5基團(其中OR5是羥基或被取代的最多帶有25個碳原子的羥基)；R3表示氫原子，或者R2和R3與它們相連的碳原子一起表示
C＝O基；OR4定義同OR5。該方法包括(a)在其中R2和OR4的一個是或兩個都是被取代的羥基的化合物制備中，其中的R2和OR4一個是或兩個都是羥基的相應化合物與一個羥基取代試劑進行反應，在制備OR4是羥基的化合物時，在反應過程中OR是被護羥基；(b)在其中R2和R3都是氫原子的化合物制備中，還原其中R2是可均裂還原的原子或基團的相應化合物；(c)在其中R2和R3一起表示一個氧代基團的化合物制備中，氧化其中R是-OH的相應的化合物，在制備OR4是-OH的化合物時，OR4是被護羥基；(d)在其中R2或OR4是羥基的化合物制備中，從其中R2或OR4表示被護羥基的相應化合物上除去保護基；(e)在結構式(Ⅱ)的酸的鹽的制備中，用堿處理這個酸或通過離子交換把一種鹽轉變成另一種鹽；或者
2.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)R1是異丙基。
3.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)R2是氫原子或羥基或結構式為-OCOR6的基團(其中R6是任意被C1-4烷氧基或苯基C1-6烷基取代的C1-8烷基)，結構式為-OCO2R6的基團(其中R6是任意被1-3個鹵素原子取代的C1-8烷基)，結構式為-OCOCO2H、-OR7的基團(式中R7是C1-8烷基，C3-12環烷基，烯丙基或環丙基甲基)或者R2和R3與它們相連的碳原子一起形成
C＝0基。
4.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)R2是氫原子或乙氧基、正-丙氧基、環丙基甲氧基、乙酰氧基、苯酰氧基、丙酰氧基、異丁酰氧基或環丙烷羰氧基，R3是氫原子，或者R2和R3與它們相連的碳原子一起形成
C＝0基。
5.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)-OR4是羥基、甲氧基、乙酰氧基或甲氧基羰氧基。
6.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)R1是異丙基，R2是氫原子或乙氧基、正丙氧基、乙酰氧基或丙酰氧基(propionoxy)，R3是氫原子或者R2和R3與它們相連的碳原子一起形成
C＝0基，OR4是羥基，乙酰氧基或甲氧基羰氧基。
7.根據權利要求1的方法，其中(在產物中)R1是異丙基，R2是氫原子，R3是氫原子，-OR4是羥基;R1是異丙基，R2是丙酰氧基(Propionoxy)，R3是氫原子，OR4是羥基;R1是異丙基，R2和R3與它們相連的碳原子一起形成
C＝0，-OR4是羥基;R1是異丙基，R2是乙氧基，R3是氫原子，-OR4是羥基;R1是異丙基，R2是正丙氧基，R3是氫原子，-OR4是羥基;R1是甲基，R2是乙酰氧基，R3是氫原子，-OR4是羥基;R1是乙基，R2是乙酰氧基，R3是氫原子，OR4是羥基;或者R1是異丙基、R2是乙酰氧基、R3是氫原子、-OR4是羥基。
8.根據權利要求1的方法，其中產物以基本上純的形式離析出來。
全文摘要
本發明描述了結構式(II)的化合物及其鹽的制備方法。其中R這些化合物可用于控制昆蟲，蜱螨類，線蟲或其它害蟲。
文檔編號A61KGK1070192SQ92110739
公開日1993年3月24日 申請日期1992年9月17日 優先權日1985年4月30日
發明者約翰·巴里·沃德, 黑茲爾·瑪麗·諾布爾, 尼爾·波特, 理查德·艾倫·弗萊頓, 戴維·諾布爾, 德里克·羅納德·薩瑟蘭, 邁克爾·文森特·約翰·拉姆齊 申請人:美國氰胺公司