專利名稱：提高和調節平滑肌器官張力的基于植物的藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及以植物為基礎的藥物，此藥物對于張力缺乏和張力減低的平滑肌器官具有增強張力的作用。本發明還涉及這樣一種藥物，該藥物對于張力減低和張力升高的上述器官具有調節作用。本發明還涉及上述藥物組合物的生產方法。最后，本發明涉及此種藥物作為基礎治療劑的應用。
在胃腸診斷如具有多種多樣的癥狀的消化不良、功能性胃腸不適、胃過敏和腸過敏的診斷中，由張力引起的胃腸運動機能或能動性的不適當調節居于突出地位。不僅可以出現痙攣，還可以出現伴隨有胃腸排空減少的無力性便秘，同時伴隨著如上腹部壓迫和疼痛、胃心疼痛、反胃、胃灼熱、過飽感覺、食道炎和胃炎以及甚至胃腸道潰瘍。
在治療中人們主要知道這樣一些化學藥物，這些藥物或者具有解痙抗膽堿能作用，或者是有副作用的化學促動劑(Prokinetika)和多巴胺拮抗劑。以植物為基礎的藥物人們也是熟知的。它所含的植物成分必須是Iberis amara全草的新鮮植物乙醇提取物與白芷(Angelicae radix)、Cardui mariae fructus、carvi fructus、白屈菜(Chelidonii herba)、甘草(Liquiritiae radix)、Matricariae flos、Melissae folium和menthae piperitae folium的乙醇藥物提取物的混合物。所以其中有相當多數目的活性物質強迫病人服用。
本發明的目的是提供一種以植物為基礎的藥物，其中含有有限數目的有效/內含物質，特別是提取物，這種藥物原則上在松弛的平滑肌，特別是腸道，可以增強張力。
此目的通過本發明已達到，即這種藥物含有Iberis amara，優選是Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物，作為唯一的活性載體。現已驚奇地發現，這種植物的有效物質在沒有任何其它幫助和有效物質情況下不僅在預防方面而且在治療上對用于提高張力低下的平滑肌器官如胃腸道、膽囊、膀胱、靜脈和子宮的張力和能動性都是夠用的。因此先前為達到此作用所要求保留的附加植物有效物質是非必需的，所以較之服用已知藥物明顯地減輕了病人的負擔。
本發明還進一步驚奇地發現，除了含有(特別是以植物提取物形式)Iberis amara，優選是Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)外，如果還含有(特別是以植物提取物形式)一種或多種由Menthae piperitae folium、Matricariae flos、Carvi fructus、Melissae folium和甘草組成的一組物質中的其它成分，作為唯一的活性載體，則提供了一種以植物為基礎的、對于張力減低或張力升高的平滑肌器官具有張力調節作用的藥物。本發明的這種藥物與前面提到過的已知的以植物為基礎的藥物相比較，顯然它們含有較少數目的植物原料。與已知藥物相比較，不存在白屈菜、Cardui maria fructus和白芷。因此，在一定情況下，在治療病人時可以放棄許多增加負擔的物質。雖然如此，本發明藥物在預防和治療方面用于在平滑肌器官如胃腸道、膽囊、膀胱、靜脈和子宮疾病中調節張力和能動性時還是完全有效的，這些疾病都起因于，或者是各種原因引起的張力和能動性失調的結果。除Iberis amara全草之外，本發明藥物所采用的植物或其有效物質首先具有解痙作用并且與Iberis amara協作充分地產生所希望的對張力降低或張力升高的平滑肌器官的張力的調節作用。本發明藥物可以作為一種原發的(原因的)或者繼發的治療劑，特別是用于伴有上述張力和能動性障礙(不論是在張力和動力過低還是過高的狀態)的胃腸道不適。
按照本發明，它還包括以植物提取物的形式制備這種藥物，主要是由下述成分組成15-40%(體積)Iberis amara，10-30%(體積)Menthae piperitae，20-40%(體積)Matricariae，10-30%(體積)Carvi fructus，10-30%(體積)Melissae folium，和10-30%(體積)甘草。
本發明的一個特別優選的實例，其特征在于植物提取物組成如下15%(體積)Iberis amara全草，10%(體積)Menthae piperitae folium，30%(體積)Matricariae flos，20%(體積)Carvi fructus，15%(體積)Melissae folium，和10%(體積)甘草。
在本發明范圍內還包括植物提取物，尤其是Iberis amara，是一種新鮮植物提取物的情況。由此，可以提供給此藥物許多有效物質，這些有效物質在制備藥物提取物時在某些情況下可能不再完全存在并且因此也不再有效。對按本發明的方法以比先有技術少的數目存在的其它植物，也可以制備新鮮植物提取物，盡管通常都是從這些植物制備藥物提取物。
按照本發明，在新鮮植物提取物的情況下，浸漬或滲濾的植物與提取物之比約為3至7，優選6克Iberis amara∶10克。在藥物提取物的情況下，按照本發明，藥物與提取物之比約為1.5至10，優選3.5克10克。按照本發明，對于提取物來說，優選使用的提取劑是最終濃度為30-40%(體積)的乙醇，其余為水。
在本發明的范圍內，還包括生產藥物的方法，其特征在于提供上述本發明的藥物組合物，具體如上所述。
最后，在本發明范圍內還包括本發明的藥物作為基礎治療劑的應用。
總之，可以確定，令人驚奇地發現，本發明權利要求1以及權利要求2至4的藥物與迄今在市場上可得到的藥物(STW5)具有相同的活性甚至較之活性更高，而與本發明權利要求2至4的藥物相比，STW5尚含有白屈菜、Cardui mariae fructus和白芷。
功能性胃腸不適是由多種因素引起的，本發明藥物對這種疾病在多部位起作用并與此相應，已進行了下面試驗。
本發明進一步的細節、特征和優點可以從下面的描述、權利要求書以及附圖得知。其中

圖1說明本發明權利要求1的藥物對靜止的離體豚鼠回腸張力的影響;
圖2是表2的圖解說明;
圖3是表3的圖解說明;
圖4至7說明在所給出的不同濃度下，本發明權利要求2的藥物對組胺誘導的豚鼠回腸收縮(痙攣)的影響以及本發明權利要求2的藥物與已知以植物為基礎的藥物(STW5)的作用比較。
張力提高權利要求1的Iberis amara新鮮植物提取物(以下稱為STW6)對腸張力的影響是用典型的藥理學豚鼠回腸模型按照Magnus，R.所述的方法(Versuche am überlebenden Dünndarm von S
ugetieren，Ist communication，Pflügers Archiv Ges.Physiol.102，123-151，1904)在其中有Krebs-Henseleit基礎溶液的37℃恒溫器官浴中在通入95%O2/5%CO2氣的條件下進行試驗的，對靜止的和用乙酰膽堿刺激的回腸段都進行了試驗。
STW6在靜止的/松弛的(張力缺乏)的豚鼠回腸情況下引起一個依賴于劑量的基礎張力升高(圖1)，并且還引起一個完全可逆的自發的收縮。
STW6在僅用低濃度乙酰膽堿(2.5-160微克/升)刺激的腸(低張)情況下同樣引起一個依賴于劑量的張力升高。在較高的乙酰膽堿劑量(＞160-640微克/升)，在這種情況具有足夠的張力和收縮，STW 6不再起張力升高作用。
胃腸道能動性(新鮮植物提取物)進一步用得自Alaska-Hoke的小豬(Minipigs)(體重20-25千克)進行了Iberis amara新鮮植物提取物對胃腸道能動性影響的研究。在戊巴比妥鈉麻醉下對動物進行內窺鏡檢查并且在內窺鏡觀察下將欲測試的物質涂在胃粘膜上。
能動性借助探子和計時器來測定。此外，還測定了下列參數酸度，根據Lanza，F.C.;Aspinall，R.L.;Swabb，E.A.等所發表的采用雙盲法，有安慰劑對照的條件下，用內窺鏡觀察比較misoprostol和甲腈咪胺在甲苯酰吡酸所誘導的胃粘膜損傷中的細胞保護作用，misoprostol的臨床進展消化性潰瘍和NSAID導致的胃病，芝加哥，1987年5月和Davenport(1964);組織組胺，根據Lorenz，W.;Reimann，H.J.等發表的一種測定人全血和血漿中組胺的靈敏和特殊的方法，Hoppe-Seyler′s Z.Physiol.Chem.353，911-920(1972);肥大細胞，根據Mohri，K.;Reimann，H.J.等發表的人的胃和十二指腸粘膜中組胺含量和肥大細胞，Agent and Actions 8(4)，372(1978);以及前列腺素(PGE2)，根據Moncada，S.;Herman，A.G.等發表的通過動脈壁溶解而差異形成前列環素(PGX或PGI2)，血管內皮抗血栓形成性質的說明，Thrombosis Research 11，323-344(1977)。
這項研究結果(表1)說明，Iberis amara不論是對于胃還是腸的能動性均有統計學顯著性的提高。此外，由于本藥對由乙酰水楊酸激發的組織組胺釋放和肥大細胞增殖有統計學上顯著性的抑制作用，所以它們具有細胞保護作用。
本發明權利要求2至9的藥物(也稱為STW 5-Ⅱ)與已知的以植物為基礎的藥物(STW 5)相比較具有減低數目的適于作為活性載體的成分，對于STW 5-Ⅱ的調節張力和能動性作用進行了如下研究基礎張力提高按照Magnus的方法，采用典型的豚鼠回腸的藥理模型，證實STW 5-Ⅱ與STW 5相比較的基礎張力提高作用。在表2和表3以及附圖2和附圖3(附圖2和3分別是表2和表3的圖示說明)中表示出與用乙酰膽堿40微克/升誘發的收縮相比較的結果。
本發明藥物STW 5-Ⅱ在低張力腸段有明顯的提高張力作用，并且其作用較已知的藥物(STW 5)強。
解痙作用研究了藥物STW 5-Ⅱ對組胺誘導的豚鼠回腸收縮(痙攣)的解痙作用并且與已知的老藥物在同一回腸段進行了對比。
圖4至7所示的劑量一響應曲線表明，STW 5-Ⅱ對于組胺誘導的豚鼠回腸收縮具有依賴于劑量的和統計學上顯著的解痙作用。這種作用在所有劑量均可與老的藥物相對比，雖然其內含物質明顯減少。
胃腸道能動性(STW 5-Ⅱ)本發明權利要求2至9的藥物對于胃腸道能動性的影響是按照前面敘述的方法在得自Alaska-Hoke的小豬上進行了研究。在給制劑之前和之后，除了測量胃和腸的能動性之外，還測定了pH，酸度，組織組胺，肥大細胞和前列腺素(PGE2)。
從表4的結果得知，權利要求2至9的藥物組合物以統計學上顯著的方式提高低張力的胃和腸的能動性。本藥也以統計學上顯著的方式抑制乙酸水楊酸激發的組胺釋放和肥大細胞增殖，這可作為一個抗炎作用和細胞保護作用的標志。
此作用與已知的藥物(STW 5)的作用相比較(表5)可以明顯看出，權利要求1至9的藥物之效力明顯地較強。
對于5-脂氧合酶產物(LTB4)的影響不論是從花生四烯酸級聯產生的環氧化酶產物前列腺素(特別是PGE2)，還是脂氧合酶代謝產物白三烯(LTB4)，都視為體液炎癥介質，對于以上物質的抑制作用在潰瘍性胃腸消化不良疾病中是非常期望的。
本發明權利要求2至9的藥物對5-脂氧合酶產物(LTB4)的作用是在用鈣離子載體A23187刺激后通過在體外對激活的大鼠的多形核嗜中性粘細胞進行高壓液相色譜(HPLC)而測定的。
如果將對照組產生的量作為100%，則對試驗物質組得到如下數值，以%平均數±標準差(%×±SD)來表示STW5 : 89±19 11%STW6 : 96±7 4%STW5-II : 75±8 25%本發明權利要求2至9的藥物對5-脂氧合酶產物的抑制作用也比先有的產品強。
抗炎作用大鼠角叉菜膠水腫模型是國際上公認的為發現臨床上重要的抗炎劑的藥理學方法。試驗物質在誘導水腫前1/2小時給予，對照動物接受溶劑(30%乙醇)。在誘導水腫前(0值)以及誘導水腫之后1、2、3、4和6小時用體積描記器測量爪體積。
試驗物質的抗炎作用通過下式計算%抑制＝100-( (V)/(K) ·100)V＝與0值之差的平均值;試驗組K＝與0值之差的平均值;對照組得到了下面結果(%抑制)1 2 3 4 6小時-誘導水腫后-STW55毫升/千克體重: 24.0 20.6 25.0*37.5 38.7STW5-II5毫升/千克體重: 4.0 14.7 27.5*35.0*38.7*消炎痛4毫克/千克體重: 24.0 23.5 35.0*47.5*61.3**P≤0.05結果表明，本發明權利要求1或2的藥物在嚴重的炎癥期(誘導后3至6小時)具有統計學上顯著的抗炎作用，這種活性與老產品的作用處于相同的數量級并且可以與化學物質消炎痛的作用相對比。
除了具有調節張力/能動性的雙重作用外，本發明藥物由于抑制環氧化酶和脂氧合酶產物，因而還具有顯著的抗炎能力，所述產物存在在因粘膜損傷(胃炎，結腸炎，潰瘍病等等)而引起的消化不良或功能性和與能動性有關的胃腸疾病(胃炎、結腸炎、潰瘍病等)中。
作為張力調節劑，權利要求1至9的以植物為基礎的藥物兼具解痙劑和致痙物(促動劑)的優點并具有抗炎劑的特性。
表1Iberis Amara (STW6) n=6前后pH 1.8±0.1 1.6±0.2酸度 24±4 26±3組織組胺 33±4 36±4激發 34±4 24±2**肥大細胞 --- 62±6激發 59±3 45±4**PGE214±3 13±4激發 10±2 10±3胃能動性 5±3 8±2*腸能動性 10±4 14±3**=p<0.05**=p<0.005
表2基礎張力升高試驗物質 STW 5-II濃度 試驗 試驗 試驗 試驗 試驗 試驗(毫升/升) 1 2 3 4 5 61.25 0.0 0.0 0.0 0.5 0.0 0.02.5 2.0 0.1 0.4 0.6 0.1 0.05.0 1.0 0.2 1.1 1.2 0.0 0.710.0 2.0 0.3 2.1 3.4 0.2 1.520.0 3.0 0.4 5.4 6.0 0.4 2.340.0 3.0 0.6 5.1 6.0 0.3 1.9乙酰膽堿40微克/升 10.1 14.6 11.7 14.0 12.7 8.6平均值濃度 平均值 均值標準誤差 數目(毫升/升) (SEM)1.25 0.08 0.08 62.5 0.53 0.28 65.0 0.70 0.19 610.0 1.58 0.45 620.0 2.92 0.89 640.0 2.82 0.87 6乙酰膽堿40微克/升 11.95 0.86 6
表3試驗物質 STW 5濃度 試驗 試驗 試驗 試驗 試驗 試驗(毫升/升) 1 2 3 4 5 61.25 0.3 0.0 1.8 0.1 0.3 0.32.5 0.3 0.0 2.6 0.0 0.8 0.75.0 0.3 0.2 2.4 0.1 0.8 0.510.0 0.2 0.1 3.2 0.1 1.7 1.120.0 0.2 0.0 2.6 0.3 0.9 1.240.0 0.1 0.0 0.8 0.1 0.1 0.0乙酰膽堿40微克/升 11.8 6.3 12.1 9.9 12.2 5.9平均值 均值標準誤差濃度 平均值 (SEM) 數目(毫升/升)1.25 0.47 0.25 62.5 0.73 0.36 65.0 0.72 0.32 610.0 1.07 0.46 620.0 0.87 0.36 640.0 0.18 0.11 6乙酰膽堿40微克/升 9.70 1.09 6
表4Fol. Melissae 組合物 STW 5-II n=6Fruct. CarviFlor. ChamomillaeIberis amaraFol. Menthae pip.
前后pH 1.4±0.2 2.2±0.4酸度 22±4 29±5組織組胺 32±5 37±6激發 36±6 30±7*肥大細胞 64±6 61±3激發 68±7 54±6*前列腺素(PGE2) 10±4 17±3**激發 13±4 12±4胃能動性 5±2 11±3**腸能動性 10±2 11±3**
表5已知產物 (STW5)前后pH 1.4±0.3 1.9±0.4酸度 26±5 29±4組織組胺 37±5 32±4激發 34±5 24±6**肥大細胞 61±4 58±5激發 58±5 44±5**前列腺素(PGE2) 12±3 15±4激發 14±2 12±3胃能動性 6±4 9±4腸能動性 9±4 14±權利要求
1.對于張力缺乏或張力減低的平滑肌器官具有增強張力作用的以植物為基礎的藥物的生產方法，其特征在于，它提供了一種組合物，其中含有Iberis amara，優選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物或它的內含物質，作為唯一的活性載體。
2.對于張力減低和張力升高的平滑肌器官具有調節張力作用的以植物為基礎的藥物的生產方法，其特征在于，它提供了一種組合物，其中含有Iberis amara，優選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是作為植物提取物，或它的內含物質，和下列一組物質中的一種或多種其它成分，優選是以植物提取物形式，作為唯一的活性載體，所述一組物質由下列物質組成Menthae piperitae folium，Matricariae flos，Carvi fructus，Melissae folium，和甘草。
3.按照權利要求1或2的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一種組合物，其中約含15-40%(體積)Iberis amara，10-30%(體積)Menthae piperitae，20-40%(體積)Matricariae，10-30%(體積)Carvi fructus，10-30%(體積)Melissae folium，和10-30%(體積)甘草。
4.按照權利要求3的方法，其特征在于，以植物提取物的形式提供了一種組合物，其中約含15%(體積)Iberis amara全草，10%(體積)Menthae piperitae folium，30%(體積)Matricariae flos，20%(體積)Carvi fructus，15%(體積)Melissae folium，和10%(體積)甘草。
5.按照權利要求1至4的方法，其特征在于，作為植物提取物，使用一種新鮮的植物提取物，特別是Iberis amara。
6.按照權利要求1至5的方法，其特征在于，在新鮮的植物提取物的情況下，使用大約3至7，優選6克10克的浸漬或滲濾的植物與提取物的比例。
7.按照權利要求1至6的方法，其特征在于，在藥物提取物的情況下，使用大約1.5至5，優選3.5克10克的藥物與提取物的比例。
8.按照權利要求1至7的方法，其特征在于，用一種最終濃度為30-40%(體積)、其余為水的乙醇作為提取劑。
9.通過權利要求1至8中至少一項的方法得到的藥物作為基礎治療劑的應用。
全文摘要
對于張力缺乏或張力減低的平滑肌器官具有增強張力作用的以植物為基礎的藥物。本藥含有Ibcris amara，優選Iberis amara全草(花、種子、葉、莖和根)，特別是以植物提取物成它的內含物質，作為唯一的活性載體。
文檔編號A61P13/02GK1069656SQ92108850
公開日1993年3月10日 申請日期1992年7月29日 優先權日1991年7月29日
發明者S·N·奧克彭尼伊 申請人:施泰格瓦爾德藥品工廠有限公司