專利名稱：咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物，組合物及用法的制作方法
在WO88/03138中描述了具有抗過敏和消炎活性的苯并[5，6]環庚并吡啶。在EP-A-0339978中描述了可用作PAF拮抗劑，抗組胺和/或消炎劑的(苯并或吡啶并)環庚雜環化合物。
在J.Med.Chem.，26(1983)，974-980中描述了一些具有精神抑制作用的1-甲基-4-亞哌啶基-9-取代的吡咯并[2，1-b][3]苯并吖庚因衍生物。
本發明化合物與所引現有技術化合物在結構上的不同之處在于中間的7員環一律含有稠合咪唑環的氮原子，并且它們具有優越的抗過敏活性。
在WO92/06981中描述了6.11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因和1-乙酰基-4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[1，2-b][3]-苯并吖庚因-11-亞基)哌啶，其中后者用作為PAF拮抗物。
本發明涉及下式新的咪唑并[2，1-b]′[3]苯并吖庚因
它們的藥學上可接受的加成鹽及立體化學異構體，其中每條虛線各自代表一條任意鍵;
R1代表氫，鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R2代表氫，鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基;
R3代表氫，C1-C4烷基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-C4烷氧羰基取代的C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，甲酰基或羧基;
R4代表氫，C1-C4烷基，羥基C1-C4烷基，苯基或鹵素;
R5代表氫，C1-C4烷基或鹵素;
L代表氫;C1-C6烷基，被一個選自羥基，鹵素，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4烷氧羰基C1-C4烷氧基，羧基C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧羰基氨基，C1-C4烷氨羰基，C1-C4烷氨羰基氨基，C1-C4烷氨硫代羰基氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的C1-C6烷基;被羥基和芳氧基兩者取代的C1-C6烷基;C3-C6鏈烯基;被芳基取代的C3-C6鏈烯基;
其中的每個芳基是苯基或取代苯基，其取代基是鹵素，氰基，羥基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基羰基或被C1-C4烷氧基羰基或羧基取代的苯基;或，L代表下式基團-AlK-Y-Het1(a-1)，-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或-AlK-Het3(a-3);其中AlK代表C1-C4鏈烷雙基;
Y代表O，S或NH;
Het1，Het2，Het3各自代表被一個或二個C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基;被甲酰基，羥基C1-C4烷基，羧基，C1-C4烷氧羰基或一到二個C1-C4烷基任意取代的吡咯基或吡唑基;被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基;被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羥基或鹵素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基;咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，及Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氫-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基團
其中R6代表氫或C1-C4烷基;以及A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-N(CH3)-C(CH3)＝CH-或-CH＝C(CH3)-O-。
前面限定中所用的鹵素是指氟，氯，溴和碘;C1-4烷基指具有1到4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基;C1-6烷基指如前面所定義的C1-4烷基及其具有5到6個碳原子的較高同系物，例如戊基和己基;C3-6鏈烯基是指含1個雙鍵且具有3到6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3，3-二甲基-2-丙烯基，己烯基等;C1-4鏈烷雙基是指含1到4個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基，1，1-乙烷雙基，1，2-乙烷雙基，1，3-丙烷雙基，1，4-丁烷雙基等。
前面所用的藥學上可接受的加成鹽這一術語是指通式(Ⅰ)化合物可以形成的無毒，有治療活性的加成鹽。堿性的通式(Ⅰ)化合物可通過用適量的合適酸處理游離堿隨后用常規的方法轉化成相應的有治療活性的，無毒的酸加成鹽。合適的酸例如無機酸，如氫鹵酸(如鹽酸，氫溴酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等;或有機酸，如乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，環己基氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等等。
酸性通式(Ⅰ)化合物可以以相似的方式轉化成相應的有治療活性的，無毒堿加成鹽。堿加成鹽的例子有鈉，鉀，鈣鹽，也有與藥學上可接受的胺形成的鹽，胺的例子有氨，烷基胺，芐星，N-甲基-D-葡糖胺，哈胺，氨基酸，如精氨酸，賴氨酸。藥學上可接受的加成鹽也包含通式(Ⅰ)化合物可以形成的溶劑化物，例如水合物，醇化物等。
前面所用的立體化學異構體這一術語是指通式(Ⅰ)化合物具有的各種可能異構體及構象體。除非提到或加以指明，化合物的化學名稱指所有可能的立體化學及構象異構體的混合物，所說的混合物包括基本分子結構的所有非對映體，對映體和/或構象體。通式(Ⅰ)化合物的所有立體化學異構體無論是單一形式還是相互混合都包括在本發明的范圍內。
本發明的某些化合物可以不同的互變異構體形式存在，所有這些互變異構體包括在本發明范圍內。
有意義的化合物是下述那些通式(Ⅰ)化合物，其中每條虛線各自代表一條任意鍵;
R1代表氫，鹵素或C1-4烷基;
R2代表氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R3代表氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲酰基或羧基;
R4代表氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素;
R5代表氫;
L代表氫;C1-6烷基;被羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰氨基，C1-4烷氨羰基，C1-4烷氨羰氨基，C1-4烷氨硫代羰氨基，芳基或芳氧基取代的C1-6烷基;C3-6鏈烯基;被芳基取代的C3-6鏈烯基;
其中每個芳基指苯基或被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基;或
L代表下式基團-AlK-Y-Het1(a-1)，-AlK-NH-CO-Het2(a-2)，或-AlK-Het3(a-3);其中AlK代表C1-C4鏈烷雙基;
Y代表O，S或NH;
Het1，Het2，Het3各自代表被1個或2個C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基或咪唑基;被氨基或C1-C4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基，被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，氨基，羥基或鹵素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基;咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，及Het3也可代表被C1-C4烷基取代的4，5-二氫-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式的基團
R6代表氫或C1-C4烷基;以及A-Z代表-S-CH＝CH-，-S-CH2-CH2-，-S-CH2-CH2-CH2-，-CH＝CH-CH＝CH-，或-CH2-CH2-CH2-CH2-。
另一組有意義的化合物包括下述那些通式(Ⅰ)化合物，其中L是C1-4烷基或被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基。
更為有意義的化合物是其中R1，R2，R3，R4和R5為氫的通式(Ⅰ)化合物。
然而另外一組有意義的通式(Ⅰ)化合物是下式化合物
其中R1，R2，R3，R4，R5和L按照通式(Ⅰ)所定義。
優選的化合物是下述那些通式(Ⅰ)化合物，其中R3代表氫，C1-4烷基，甲酰基，羥基C1-4烷基或羧基;
R4代表氫，鹵素或羥基C1-4烷基;且L代表氫，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，丙烯基或L是通式(a-1)，(a-2)或(a-3)基，其中Het1，Het2，Het3各自代表被C1-C4烷基任意取代的呋喃基，噁唑基或噻唑基，被氨基任意取代的噻二唑基;被羥基任意取代的吡啶基或嘧啶基，咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基;且
Het3也可以代表式(b-2)基。
更為優選的化合物是下述那些優選化合物，其中R1代表氫或鹵素，R2代表氫，鹵素或C1-4烷氧基，且L代表氫，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Y代表NH。
更加優選的化合物是下述那些更為優選化合物，其中R4代表氫或鹵素，且L代表氫，C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Het1是噻唑基或咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基。
最為優選的化合物是5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;
9-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因;
11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇;
8-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;
6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛;
6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸;
7-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;
4-(8-氟-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶丙酸二水合物，及其立體異構體和藥學上可接受的酸加成鹽。
下面描述通式(Ⅰ)化合物的幾種制備方法。為了簡化制備過程中通式(Ⅰ)化合物及中間體的結構式，咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因部分將用下面符號T代表。
通式(Ⅰ)化合物可通過將通過(Ⅱ)的醇或通式(Ⅲ)的酮環化制備。
所說的環化反應通過將通式(Ⅱ)或(Ⅲ)的中間體用一種合適的酸處理可方便地進行，這樣得到環化成通式(Ⅰ)化合物的反應中間體。合適的酸有強酸，特別是過酸系，例如甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸，甲磺酸/三氟化硼，氫氟酸/三氟化硼，或Lewis酸，例如氯化鋁等。顯然，只有那些其中L在所給反應條件下穩定的通式(Ⅰ)化合物才能按上述反應方法制備。在使用過酸的情況下，反應優選在過量所說酸中進行;在使用固體Lewis酸例如氯化鋁的情況下，反應通過將原料和反應試劑最好在附加鹽例如氯化鈉的存在下熔融來進行。與三甲基硅碘化物的環化脫水反應在一種反應惰性溶劑如鹵代烴(例如三氯甲烷)中能方便地進行。特別值的一提的是，后一個反應可以用其中L代表C1-4烷氧羰基的通式(Ⅱ)或(Ⅲ)中間體進行;在這種情況下(除去環化脫水作用外)，還可以觀察到氨基甲酸酯的消除并得到其中L是氫的通式(Ⅰ)化合物。
在前面和以后的制備中，反應混合物按本領域已知的方法進行處理，將產品進行分離，如果需要，可以進一步純化。
其中三環部分的中間環不含任意鍵的通式(Ⅰ)化合物也可以通過將通式(Ⅳ)的中間體環化來制備。
在通式(Ⅳ)及下文中，W代表一個合適的離去基團，例如鹵素，如氯，溴等，或一個磺酰氧基，如甲基磺酰氧基，4-甲基苯基磺酰氧基等。所說的環化作用可以在對反應隋性的溶劑，例如在芳香烴，如苯、甲苯、二甲苯等;在醇，如甲醇、乙醇、丁醇-1等中順利地進行。
酮，例如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，例如四氫呋喃，1，4-二噁烷，1，1′-氧二乙烷等;極性非質子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等;鹵代烴，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等;或這些溶劑的混合物。加入一種合適的堿例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，烷氧化物，氫化物，氨化物，氫氧化物或氧化物，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氨基鈉，氫氧化鈉，碳酸鈣，氫氧化鈣，氧化鈣等，或使用有機堿例如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉，吡啶等有利于收集反應過程中釋放的酸。在某些情況中，加入碘化物鹽是合適的，優選堿金屬碘化物。升高的溫度和攪拌可以提高反應速度。
此外，哌啶基和咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因部分之間存在雙鍵的通式(Ⅰ)化合物(用通式(Ⅰ-a)表示)可以通過將通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的醇脫水加以制備。
所說的脫水反應可以采用常規的脫水劑按本領域已知的方法方便地進行。合適的脫水劑是例如酸，如硫酸，磷酸，鹽酸，甲磺酸，羧酸，如乙酸，三氟乙酸及其混合物，酸酐，如乙酸酐，五氧化磷等及其它合適的試劑，如氯化鋅，亞硫酰氯，醚合三氟化硼，磷酰氯吡啶，硫酸氫鉀，氫氧化鉀。在某些情況下所說的脫水反應需加熱反應混合物，特別情況需熱至回流溫度。再者，只有那些其中L基團在所給反應條件下穩定的通式(Ⅰ-a)化合物才可按上述反應方法制備。特別值得一提的是，在某些情況下，在其中的虛線不代表任意鍵的中間體(Ⅴ)上進行的后一個反應也可以得到其中三環部分是一個雙鍵且三環部分與哌啶間是一個單鍵連接的通式(1)化合物
其中L是C1-6烷基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-b)表示)可以用許多方法轉化成其中L是氫的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-c)表示)。第一種方法包括用氯甲酸C1-4烷基酯將通式(Ⅰ-b)化合物去烷基化一羰基化，隨后水解得到通式(Ⅶ-a)化合物。
與氯甲酸C1-4烷基酯的反應可以在一種合適的溶劑中，在適當堿的存在下將原料(Ⅰ-b)與反應試劑攪拌并加熱來方便地進行。合適的溶劑有例如芳烴，如甲苯，二甲苯，氯苯;醚，如1，2-二甲氧基乙烷及其它溶劑。適當的堿有例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物或有機堿如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
通式(Ⅶ-a)化合物可在酸性或堿性介質中按常規方法水解。例如，可以使用濃酸如氫溴酸，鹽酸或硫酸，或者使用堿如溶于水中的堿金屬或堿土金屬氫氧化物，鏈烷醇或水和鏈烷醇的混合物。適當的鏈烷醇可以是甲醇，乙醇，2-丙醇等。為了提高速度，可將反應混合物加熱，特別是熱至回流溫度。
通式(Ⅰ-b)化合物可以在一種合適溶劑中，在一種堿的存在下將其與氯甲酸α-鹵代-C1-4。烷基酯攪拌并加熱直接轉化為通式(Ⅰ-C)化合物。合適的溶劑例如鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷;芳烴，如甲苯，二甲苯;醚，如1，2-二甲氧基乙烷;醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇。所用的堿例如是堿金屬，堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物或胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。
通式(Ⅰ-C)的化合物也可以通過在氫氣和適當催化劑存下在一種反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-d)化合物經催化氫化作用除去芐基來制備。
上面反應中合適的催化劑有例如鉑碳，鈀碳等。用于所說的脫芐基化反應的合適的反應惰性溶劑有例如醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等，酸如乙酸等。
其中L不是氫的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-e)表示，所說L用L1表示)可通過將通式(Ⅰ-C)的化合物用通式L1-W(Ⅷ)的反應試劑進行N-烷基化來制備。
所說的N-烷基化反應可以在一種反應惰性溶劑中方便地進行。反應惰性溶劑例如是芳烴，如苯，甲苯，二甲苯等;鏈烷醇，如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如四氫呋喃，1、4、二噁烷，1，1′-氧二乙烷等;極性非質子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等;鹵代烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，或這些溶劑的混合物。加入一種合適的堿用于收集反應過程中釋放的酸。合適的堿例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽，烷氧化物，氫化物，氨化物，氫氧化物或氧化物，如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氨基鈉，氫氧化鈉，碳酸鈣，氫氧化鈣，氧化鈣等;或有機堿如胺，如N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉，吡啶等。在某些情況下，加入碘化物鹽，優選堿金屬碘化物是合適的。稍微升高的溫度及攪拌可以提高反應速度。此外，N-烷基化作用可采用本領域已知的相轉移催化反應的條件來完成。
其中L是C1-6烷基或取代的C1-6烷基的通式(Ⅰ)化合物(所說的L用L2H-基表示，所說的化合物用通式(Ⅰ-f)表示)也可以通過將通式(Ⅰ-c)的化合物與式L2＝①(Ⅸ)的合適的酮或醛進行還原性N-烷基化來制備。L2＝O代表式L2H2中間體，該中間體中的兩個同碳氫原子被氧(＝O)取代且L2是被任意取代的同碳二價C1-6亞烷基。
所說的還原性N-烷基化反應可以通過將反應混合物在一種合適的反應惰性溶劑中按照本領域已知的還原性N-烷基化方法進行還原來完成。特別是為了提高反應速度可以將反應混合物攪拌和/或加熱。合適的溶劑有例如水;C1-6鏈烷醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等;酯如乙酸乙酯，γ-丁丙酯等;醚如1，4-二噁烷，四氫呋喃，1，1′-氧二乙烷，2-甲氧基乙醇等;鹵代烴如二氯甲烷，三氯甲烷等;極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等;羧酸如乙酸，丙酸等;或這些溶劑的混合物。術語“本領域已知的還原性N-烷基化反應”意指用氰基硼氫化鈉，硼氰化鈉，甲酸或其鹽如甲酸銨等還原劑進行該反應，或在氫氣下，任意地在升高的溫度和/或壓力下，在一種合適的催化劑如鈀碳，鉑碳等的存在下進行該反應。為了防止反應試劑和反應產物中某些官能基的不需要的進一步氫化，最好向反應混合物中加入一種適當的催化劑毒物，例如噻吩，喹啉-硫等。在某些情況下最好向反應混合物中加入一種堿金屬鹽，例如氟化鉀，乙酸鉀等鹽。
其中L代表Het3-C2-4烷基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-g)表示)可以通過通式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅹ)的合適的烯進行加成反應來制備。
其中L是2-羥基-C2-6烷基或芳氧基-2-羥基-C2-6烷基的化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-h)表示)可以通過將通式(Ⅰ-c)化合物與其中R7代表氫，C1-4烷基或芳氧C1-4烷基的環氧化物(Ⅺ)進行反應來制備。
(Ⅰ-c)分別與(Ⅹ)或(Ⅺ)的反應可以通過在反應惰性的溶劑中將反應物攪拌，如果需要加熱來完成，溶劑的例子有酮，如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮;醚如四氫呋喃;醇如甲醇，乙醇，1-丁醇;極性非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺等。
通式(Ⅶ-b)化合物可以從L代表P-NH-C2-4烷基和P是保護基如C1-4烷氧羰基的通式(Ⅰ-i)化合物按本領域已知的去保護法制備。
通式(Ⅶ-b)的化合物也可以通過還原通式(Ⅶ-c)化合物來制備。
所說的還原可以通過將原料在一種含氫介質中，在一種催化劑的存在下，在一種合適溶劑中攪拌，如果需要同時加熱來進行，催化劑的例子有鈀碳，鉑碳，阮內鎳等，溶劑的例子有甲醇，乙醇等。或者所說的還原也可通過用存在在于醚如四氫呋喃中的金屬氫化物如氫化鋁鋰進行還原來進行。
其中L是式AlK-Y-Het1基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-j)表示)可以通過用式(Ⅻ)的試劑將通式(Ⅰ-k)的化合物進行烷基化來制備。
此外，通式(Ⅰ-j)的化合物也可以通過將通式(Ⅶ-d)的化合物與式(ⅩⅢ)的試劑進行反應來制備。
上面的烷基化反應可以在惰性溶劑中方便地進行，溶劑的例子有甲苯，二甲苯，2-丙酮，4-甲基-2-戊酮，1，4-二噁烷，四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，甲醇，乙醇，1-丁醇等。加入一種合適的堿可以收集反應過程中釋放的酸，堿的例子有堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，氫化鈉，N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在某些情況下加入碘化物鹽優選堿金屬碘化物是合適的。為了提高反應速度可以將反應混合物加熱。
其中L代表式-AlK-NH-CO-Het2基的式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-l)表示)可以通過用式(ⅪⅤ)的羧酸或其反應官能團衍生物將通式(Ⅶ-b)的化合物進行N-酰基化來制備。
(ⅪⅤ)與(Ⅶ-b)的反應通常可以按本領域已知的酰胺化反應方法進行。例如，可以將羧酸轉化成反應衍生物，如酸酐或酰鹵，再與(Ⅶ-b)進行反應;或者將(ⅪⅤ)和(Ⅶ-b)與一種合適的可形成酰胺的試劑反應，如N，N-甲烷四基雙[環己胺]，2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物等。所說的反應可以在一種合適的溶劑中方便地進行，該溶劑的例子有醚如四氫呋喃，鹵代烴如二氯甲烷，三氯甲烷，極性非質子溶劑等。可以加入堿，如N，N-二乙基乙胺等。
其中L代表C1-4烷氨(硫)羰基氨基C1-4烷基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-m)表示)可以從通式(Ⅶ-b)化合物通過在一種反應惰性溶劑中與異(硫)氰酸C1-4烷基酯反應來制備，反應惰性溶劑的例子有醚，如四氫呋喃。
其中Het1代表咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基和Y代表NH的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-n)表示)可以按下面反應程序從通式(Ⅶ-b)化合物制備。
異氰酸酯(Ⅶ-e)可以通過在脫水劑如N，N-甲烷四基雙[環己胺]的存在下在反應惰性溶劑中使化合物(Ⅶ-b)與二硫化碳反應制備，反應惰性溶劑的例子有醚，如四氫呋喃。將異氰酸酯與3，4-二氨基吡啶在反應惰性溶劑如醚(如四氫呋喃)中進行反應，將所得硫脲用合適的金屬氧化物如氧化汞(Ⅱ)處理進行環化。在某些情況中向反應混合物提供少量硫是合適的。
化合物(Ⅶ-e-)或相應的異氰酸酯也可以用于制備通式(Ⅰ-m)化合物，可以將(Ⅶ-e)或相應的異氰酸酯在反應惰性溶劑如醚(如四氫呋喃)中與C1-4烷基胺進行反應。
其中Het1代表咪唑且Y代表NH的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-o)表示)可以按下面反應程序從化合物(Ⅶ-b)制備。
在反應惰性溶劑如醇(如2-丙醇)中將化合物(Ⅶ-b)與式(ⅩⅤ)化合物進行反應，并將所得中間體(Ⅶ-g)用酸性水溶液如鹽酸水溶液處理進行環化。
其中R3和/或R4代表羥甲基的通式(Ⅰ)化合物可用甲醛任意地，在一種合適的羧酸-羧酸鹽混合物(例如乙酸-乙酸鈉等)的存在下將其中R3和/或R4是氫的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-p)表示)甲酰化來制備。為了提高反應速度，最好將反應混合物加熱至回流溫度。
將這樣得到的化合物(Ⅰ-q)和(Ⅰ-r)分別與合適的試劑例如氧化鎂(Ⅳ)，硝酸銀反應以進一步氧化成相應的醛或羧酸。
其中R4是鹵素的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-s)表示)可通過將其中R4是氫的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-t)表示)鹵化來制備。
所說的鹵化反應可在一種合適的溶劑中用二鹵化物處理原料而方便地進行，合適溶劑的例子有羧酸，如乙酸，并任意地與羧酸鹽如乙酸鈉混合。為了提高反應速度，可加熱反應混合物。
其中Het3代表吡咯基通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-u)表示)可通過將通式(Ⅶ-b)化合物與通式(ⅩⅥ)化合物進行反應來制備。
相似地，其中Het3代表2-C1-4烷氧羰基-1-吡咯基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-v)表示)可通過將通式(Ⅶ-b)化合物與通式(ⅩⅦ)化合物進行反應來制備。
上面(Ⅶ-b)分別與(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)的反應優選在酸的存在下進行，酸的例子有乙酸。
進一步來說，可以將通式(Ⅰ-u)化合物按下面反應程序轉化為相應的醛和醇(所說化合物分別用通式(Ⅰ-w)和(Ⅰ-x)表示)。
(Ⅰ-u)甲酰化成(Ⅰ-w)的反應可在一種反應惰性溶劑中在甲酰化試劑存在的情況下方便地進行。溶劑的例子有極性非質子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。甲酰化試劑的例子有磷酰氯，氰化鋅和鹽酸，三氯甲烷和氫氧根離子等。通式(Ⅰ-w)化合物可以在反應惰性溶劑中在合適還原劑存在的情況下還原成通式(Ⅰ-x)化合物。反應惰性溶劑的例子有醇，如甲醇，乙醇，2-丙醇等。還原劑的例子有金屬氫化物，如氫化鋁鋰，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等。
通式(Ⅰ-v)和(Ⅰ-w)化合物可以在一種酸或堿的存在下通過式(Ⅰ-v)的水解，或者在合適的氧化劑的存在下氧化式(Ⅰ-w)化合物轉化為相應的其中Het3是2-羧基-1-吡咯基的通式(Ⅰ)化合物。
其中R3是C1-4烷氧羰基乙烯基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-y)表示)可通過將其中R3是甲酰基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-z)表示)在堿如哌啶，吡啶等的存在下與式(ⅩⅧ)試劑進行反應來制備。
通式(Ⅰ-y)化合物可進一步在一種酸或堿的存在下水解成其中R3是羧基乙烯基的通式(Ⅰ)化合物。
其中R3是甲氧羰基甲基的通式(Ⅰ)化合物(所說化合物用通式(Ⅰ-aa)表示)可通過將通過(Ⅰ-z)化合物在芐基三甲基銨氫氧化物的存在下在反應惰性溶劑如四氫呋喃中與式(ⅪⅩ)的試劑進行反應來制備。
通式(Ⅰ-aa)化合物可在酸或堿的存在下進一步水解成其中R3是羧甲基的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)化合物可以按本領域已知的官能團轉化方法進一步相互轉化。
例如，其中L含C1-4烷氧羰基的通式(Ⅰ)化合物可在酸或堿的存在下水解為L含羧基的通式(Ⅰ)化合物。
L是C1-4烷氧苯基C1-6烷基的通式(Ⅰ)化合物可通過用酸處理轉化成其中L是羥苯基C1-6烷基的通式(Ⅰ)化合物，酸的例子有氫溴酸，氫碘酸或Lewis酸，如三氟化硼，三氯化鋁等。
上面所述制備過程中涉及的通式(Ⅶ-a)到(Ⅶ-g)化合物是新的并特別用作所述制備的中間體。因而，本發明也涉及下式新的化合物。
其加成鹽及其立體化學異構體，其中的每條虛線各自代表一個任意鍵，R1，R2，R3，R4和R5如通式(Ⅰ)所定義;且Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被鹵素，氰基，氨基，異硫氰酰基，(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫代羰氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C-(＝NCH3)-NH-或甲磺酰氧基取代的C1-6烷基。
特別有意義的通式(Ⅶ)化合物是那些Q代表(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物，它們的藥學上可接受的酸加成鹽及其立體化學異構體。
下面段落中將描述前面制備方法中應用的原料化合物的幾種制備方法。
通式(Ⅱ)的中間體可從相應的通式(Ⅲ)的酮還原來制備。
所說的還原可通過原料酮(Ⅲ)與氫氣在一種溶劑中在氫化催化劑的存在下進行反應方便地進行。所用溶劑的例子有醇，如甲醇，乙醇;酸，如乙酸;酯，如乙酸乙酯;所用催化劑的例子有鈀碳，鉑碳，阮內鎳。
為了提高反應速度，可以加熱反應混合物，如果需要，可以提高氫氣壓力。
此外，通式(Ⅱ)的醇也可以通過用一種還原劑在合適的溶劑中將酮(Ⅲ)還原來制備。所用還原劑的例子有氫化鋁鋰，硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉等。所用溶劑的例子有醚，如1，1′-氧二乙烷，四氫呋喃等。醇，如甲醇，乙醇等。
通式(Ⅲ)的酮可以通過在前面所述的由通式(Ⅰ-c)化合物制備的通式(Ⅰ-g)化合物的反應條件下將通式(ⅩⅩ)化合物加入通式(ⅩⅪ)試劑中來制備。
其中虛線不是任意鍵的通式(Ⅲ)的酮可以通過用其中W代表如前面定義的反應離去基團的通式(ⅩⅫ)試劑將通式(ⅩⅩ)中間體N-烷基化來制備。
所說的N-烷基化反應可以按從通式(Ⅰ-c)化合物制備通式(Ⅰ-e)化合物所采用的方法方便地進行。
進一步說，其中虛線不是任意鍵的通式(Ⅲ)的酮也可以在前面所述的從通式(Ⅰ-c)化合物的制備通式(Ⅰ-f)化合物的反應條件下將通式(ⅩⅩ)化合物進行還原性N-烷基化來制備。
通式(ⅩⅩ)的中間體可以從通式(ⅩⅩⅢ)的酯通過與通式(ⅩⅩⅣ)的被保護的咪唑衍生物及一種強堿在反應惰性溶劑中反應來方便地制備。強堿的例子有甲基鋰，丁基鋰，氨基鈉，二烷基氨基鋰，如二異丙基胺基鋰或其混合物。所用溶劑的例子有四氫呋喃，己烷，甲苯等，或其混合物。
在(ⅩⅩⅣ)中，P代表可通過酸水解除去的保護基團，例如二(C1-4烷氧)甲基，C1-4烷氧甲基，苯磺酰基，三甲基硅乙氧甲基，N，N-二烷基氨基甲基。(ⅩⅩⅢ)和(ⅩⅩⅣ)的反應可在低溫下方便地進行。例如，可以將試劑(ⅩⅩⅣ)在約-80℃到-40℃下加入強堿中。隨后，加入酯(ⅩⅩⅢ)并將反應混合物溫和地熱至室溫。將這樣得到的產品用非常溫和的酸水解轉化成中間體(ⅩⅩ)，并用常規方法分離。
其中L代表甲基的通式(Ⅲ)的酮可以從其中L代表氫的酮通過與甲醛按前面描述的從通式(Ⅰ-c)化合物制備通式(Ⅰ-f)化合物的方法進行還原性N-烷基化來制備。
其中L代表氫的式(Ⅲ)酮可以按如前面所述的從通式(Ⅰ-b)化合物制通式(Ⅰ-c)化合物的常規方法在酸性或堿性介質中將通式(Ⅲ-a)的氨基甲酸酯水解來制備。
通式(Ⅲ-a)的中間體可以通過將通式(ⅩⅩⅤ)的酰鹵與通式(ⅩⅩⅥ)的咪唑衍生物進行反應來制備。
所說的反應可以在堿的存在下合適的溶劑中將反應物攪拌并加熱方便地進行。所用的堿的例子有胺，如N，N-二乙基乙胺，N-甲基嗎啉等。所用溶劑的例子有吡啶，乙腈或其混合物。
通式(Ⅲ-c)的中間體也可以從通式(ⅩⅩⅦ)的酯通過與通式(ⅩⅩⅥ)的咪唑在強堿的存在下，在合適的反應惰性溶劑中進行反應來制備。所用的強堿的例子有甲基鋰，丁基鋰，氨基鈉，二烷基氨基鋰，如二異丙基氨基鋰或其混合物。所用的溶劑的例子有四氫呋喃，己烷，甲苯等或其混合物。
所說反應可在低溫下方便地進行。例如，將試劑(ⅩⅥ)在約-80℃到-40℃的溫度下加到強堿中。隨后加入酯并將反應混合物溫和地熱至室溫。
通式(Ⅴ)的中間體可通過在反應惰性溶劑如四氫呋喃中將格利雅試劑(ⅩⅩⅧ)加入通式(ⅩⅩⅨ)的酮中來制備。
通式(ⅩⅩⅨ)的三環酮又可在反應惰性溶劑中從通式(ⅩⅩⅩ)的中間體通過合適氧化劑的氧化來制備。
合適氧化劑的例子有二氧化鎂，二氧化硒，硝酸鈰銨等。反應惰性溶劑的例子有鹵代烴，如二氯甲烷，三氯甲烷等。
其中虛線不代表任意鍵的通式(ⅩⅩⅩ)化合物可以從相應的其中所說虛線代表任意鍵的通式(ⅩⅩⅩ)化合物按照本領域已知的氫化方法(如用氫氣在氫化催化劑的存在下進行反應)來制備。
通式(ⅩⅩⅩ-a)的中間體可以從通式(ⅩⅩⅪ)的苯并吖庚因通過與通式(ⅩⅩⅫ)試劑進行反應并在酸性介質中將所得中間體(ⅩⅩⅩⅢ)進行環化來制備。在(ⅩⅩⅫ)中，R代表C1-4烷基或兩個R基一起代表C2-6烷基雙基，如1，2-乙烷二基，1，3-丙烷二基，2，2-二甲基-1，3-丙烷二基。
(ⅩⅩⅩⅢ)的制備可通過在反應惰性溶劑中將反應物攪拌并加熱方便地進行。所用溶劑的例子有醇，如甲醇，乙醇等。
通式(ⅩⅩⅩ-a)中間體的環化反應可以在羧酸如乙酸，丙酸中，或其與任意的無機酸如鹽酸的混合物中，將原料(ⅩⅩⅩⅢ)攪拌并加熱來進行。
通式(ⅩⅩⅩ)的中間體也可以通過通式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體的環化來制備。
所說的環化反應可以在Lewis酸(如氯化鋁等)的存在下方便地進行。在某些情況下，向反應混合物中提供適量的氯化鈉是合適的。
通式(Ⅴ)的中間體也可以通過在酸的存在下在反應惰性溶劑中將通式(Ⅲ)的中間體環化來制備。
上述反應中合適酸的例子有Lewis酸，如氯化錫(Ⅳ)等。合適的反應惰性溶劑的例子有鹵代烴，如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。
通式(Ⅵ)的中間體可以通過在如二異丙基氨基鋰的存在下在反應惰性溶劑如四氫呋喃中將通式(ⅩⅩⅩⅤ)的酮與通式(ⅩⅩⅩ)的中間體進行反應來制備。
通式(Ⅶ-c)的中間體可按前述制備通式(Ⅰ-e)化合物的方法用通式(ⅩⅩⅩⅥ)試劑將通式(Ⅰ-c)化合物進行N-烷基化來制備。
通式(Ⅶ-d)的中間體可以通過將其中Y是氧的通式(Ⅰ-k)化合物與鹵代劑或磺化劑反應來制備。鹵化劑的例子有亞硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯等。磺化劑的例子有甲磺酰氯，4-甲基苯磺酰氯等。
式(ⅩⅤ)的中間體可按下面反應程序制備。
(ⅩⅩⅩⅥ)與異硫氰酸酯試劑的反應可以在反應惰性溶劑如醚(如四氫呋喃等)中方便地進行。所得到的通式(ⅩⅩⅩⅦ)中間體可在反應惰性溶劑如酮(如2-丙酮等)中進行甲基化。
上述制備中涉及的通式(ⅩⅩⅩ)化合物是新的，(不包括2-甲基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因，2-苯基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因和8，9-二甲氧基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因)，它們特別用作上述制備的中間體。因而，本發明也涉及下式的新化合物。
其加成鹽及其立體化學異構體，其中R1，R2，R3，R4和R5如通式(Ⅰ)所定義，2-甲基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因，2-苯基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因和8，9-二甲氧基咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因除外。
通式(Ⅰ)化合物和某些通式(Ⅶ)化合物，尤其是那些Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的化合物，它們的藥學上可接受的酸加成鹽及其立體化學異構體都具有有用的藥理學性質。特別是它們是活性抗過敏劑，其活性可清楚地由許多指示性試驗所得結果加以說明。
抗組胺活性可由下面試驗說明“Protection of Rats From Compound 48/80-induced Lethality”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，234，164-176，1978);“Histamine-induced Lethality in Guinea Pigs”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981);
廣譜抗過敏活性可由下面試驗說明“passive cutaneous anaphylaxis in Rats”試驗(Drug Dev.Res.5，137-145，1985)(對某些化合物該試驗需加以修改，用Ascaris過敏原代替化合物48/80)及“Ascaris Allergy in Dogs”試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.，251，39-51，1981及Drug Dev.Res.，8，95-102，1986)。
本發明化合物顯示廣譜過敏模式，這可由上述不同試驗方法所得結果得到證明。
本發明化合物的第二個優點在于它們優異的口服活性;口服給藥時可以發現本發明化合物與皮下給藥實際上是等效的。
大多數本發明化合物特別重要的一點是在治療劑量水平上它們不具有鎮靜作用，而鎮靜作用是與許多抗組胺和抗過敏化合物有關的令人煩惱的付作用。本發明化合物的無鎮靜性質可以由例如大鼠的睡眠-清醒循環研究(Psychopharmacology，97，436-442，(1989))所得結果加以說明。
本發明化合物的另一個有意義的特性在于作用的快速啟動及其較好的持久性。
鑒于它們的抗過敏性質，其中Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基的通式(Ⅰ)和(Ⅶ)化合物及其酸加成鹽特別用于治療許多過敏性疾病，如過敏性鼻炎，過敏性結膜炎，過敏性蕁麻疹，過敏性哮喘等。
鑒于它們的有用的抗過敏性質，可以將本發明化合物制成適于給藥的各種藥物劑型。為了制備本發明抗過敏組合物，將作為活性成份的有效量的特定化合物以堿或酸加成鹽的形式與藥學上可接受的載體混合，根據給藥所需的劑型可以采用許多形式的載體。這些藥物組合物最好采用適合于口服，直腸，皮下給藥或腸胃外注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，可使用任何常用的藥物介質，例如在制備口服液體制劑如懸浮液，糖漿，酏劑和溶液的情況中可用水，1，2-乙二醇，油，醇等，在制備粉劑，丸劑，膠囊和片劑的情況中可用固體載體如淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘結劑，崩解劑等。因為便于服用，片劑和膠囊是最好的口服劑量單位形式，在這種情況下，顯然使用固體藥物載體。對于胃腸外用組合物，雖然可以包括其它成份如用于提高溶解性的，但通常至少大部分載體是無菌水。例如，制備可注射溶液時，其中的載體包括鹽水溶液，葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射懸浮液，在這種情況中可以采用合適的液體載體，懸浮劑等。在適用于皮下給藥的組合物中，載體任意地包括穿透作用增強劑和/或合適的加濕劑，并任意地與任何種類的合適的添加劑以較小的比例混合，這些添加劑對皮膚不應引起顯著的毒害作用。所說的添加劑有利于皮膚的吸收和/或有助于所需組合物的制備。這些組合物可以以各種途徑給藥，例如作為皮膚用貼補片，點貼劑或軟膏。本發明化合物的酸加成鹽由于比相應的堿具有更好的水溶性，因此它們明顯地更適用于水溶組合物的制備。
特別優越的是可以以劑量單位形式配制上述給藥物組合物以便于給藥并使劑量均勻。在此，說明書和權利要求書中所用的劑量單位形式是指適于作為單位劑量的松散單位，每個單位含有與所需藥物載體結合后能產生所需治療效果的預先確定量的活性成份。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括刻痕或包衣片劑)，膠囊，丸劑，粉劑包，糯米紙囊劑，可注射溶液或懸浮液，茶匙量劑，餐匙量劑等，及其分離復合物。
本發明也涉及對患有所說過敏性疾病溫血動物進行治療的方法，該方法包括對所說的溫血動物給予有效抗過敏量的通式(Ⅰ)及(Ⅶ)化合物(其中Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基)或其藥學上可接受的酸加成鹽。
通常，預計有效抗過敏的量約從0.001mg/kg到20mg/kg體重，更為優選的是從約0.01mg/kg到5mg/kg體重。
下列實施例是用來說明本發明，但并不在各個方面限定本發明的范圍。
實驗部分A.中間體的制備實施例1a)將69.2g 4-氯羰基-1-哌啶羧酸乙酯(溫度≤20℃)滴加到冷卻的54.2g 1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑，34.7g N，N-二乙基乙胺和50ml吡啶的混合物中，然后加入30ml乙腈。將整個溶液在室溫下攪拌2小時，及在回流溫度下攪拌4小時。冷卻后，加入30ml50% NaOH，并繼續回流1/2小時。將冷卻的反應混合物蒸發，并將殘余物溶解在水中。將產物用二氯甲烷萃取，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 97∶3)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并干燥殘余物，產出38g(33.9%)4-[[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體1)
用相似方法也可以制備4-[[1-[2-(2-氯苯基)乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體37)。
b)將9g中間體(1)和50ml 48%氫溴酸的混合物在80℃攪拌5小時。蒸發反應混合物，并將殘余物在2-丙醇中煮沸。冷卻后，濾除沉淀并干燥，產出10.85g(97.5%)[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物;mp.275.3℃(中間體2)。
用相似方法也可以制備[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物半水合物;mp.231.7℃(中間體38)。
c)將55g中間體(2)，70ml甲醛和70ml甲酸的混合物在回流溫度攪拌5小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物，并用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物用柱色譜(硅膠CH2Cl2/CH3OH 90∶10)純化。蒸發所需部分洗脫液，并干燥殘余物，產出30g(82.0%)(1-甲基-4-哌啶基)[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]甲酮(中間體3)。
用相似方法也可以制備[1-[2-(4-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體4);及[1-[2-(2-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體39)。
實施例2將70.6g中間體(2)和700ml甲醇的混合物在常壓及室溫下，在2g5%鉑-活性炭催化劑存在下進行氫化。計算量的氫被吸收之后，濾除催化劑，并蒸發濾液。將殘余物從乙腈中結晶。過濾產物并干燥，產出54g(75.7%)2-[1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]-4-哌啶甲醇;mp.144.6℃(中間體5)。
實施例3a)將28.9g2-(4-甲基苯基)乙醇甲磺酸鹽，18.6g1H-咪唑，22.7g碳酸鉀和600mL四氫呋喃的混合物在回流溫度攪拌18小時。冷卻后，蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中，用4-甲基-2-戊酮萃取。干燥萃取液/過濾并蒸發，將殘余物蒸餾(13.3Pa;120℃)，產出20.1g(83.0%)。
1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(中間體6)。
用相似方法也可以制備。
1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑;bP.120℃在13.3Pa(中間體7)，1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑(中間體8)，和1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑;bP134℃在13.3Pa(中間體9)。
b)將67g 1-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯，53.1g1H-咪唑，99g碳酸鈉;500ml4-甲基-2-戊酮和少量碘化鉀晶體的混合物在回流溫度下攪拌48小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物，并用4-甲基-2-戊酮萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，蒸餾(13.3pa;160℃)殘余物;產出49.5g(62.8%)1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑(中間體10)。
實施例4在氮氣下，將6g氫化鈉的礦物油分散體和82.1g4-甲基咪唑分批加到攪拌著的250ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后逐滴加入132g Phenylxirane將整個溶液攪拌50小時，然后用1000ml水稀釋。濾除沉淀，用水和2，2′-氧代雙丙烷洗滌，并從乙腈和乙醇的混合物中重結晶。濾出產物，干燥，產出58.1份(28.7%)5-甲基-α-苯基-1H-咪唑-1-乙醇;mp.192.7℃(中間體11)。
b)將57.1g中間體(11)，130ml用Hcl飽和的2-丙醇和500ml甲醇的混合物在常壓和室溫下，在5g鈀-活性炭催化劑(10%)的存在下進行氫化。計算量氫被吸收后，濾除催化劑，蒸發濾液。用水稀釋殘余物，將全部溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾及蒸發。將殘余物與甲苯(3X)共蒸發，產出52.9g(100%)5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑(中間體12)。
用相似方法也可以制備1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(中間體49)。
實施例5將21.95g 4-氯羰基-1-哌啶羧酸乙酯逐滴加到10.1g中間體(10)，12g N，N-二乙基乙胺和150ml乙腈的冷卻的混合物(冰浴)中，保持溫度在20℃以下。在室溫攪拌2小時后，再在回流溫度攪拌4小時，并逐滴加入10mlNaOH。將全部溶液回流1/2小時，冷卻并蒸發。將殘余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發，產出22g(100%)4-[[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體13)。
用相似方法也可以制備4-[[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體14)，1-乙酰基-4-[[1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]哌啶(中間體15)，4-[[5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體16)，4-[[1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體17)，4-[[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體18)，和4-[[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基]羰基]-1-哌啶羧酸乙酯(中間體40)。
(b)將4.4g中間體(13)和120ml12N鹽酸的混合物在回流溫度攪拌72小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中，用NaOH堿化，用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3(OH)90∶10)純化。蒸發所需部分的洗脫液，產出2.63g(83.9%)[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮(中間體19)。
用相似方法也可以制備[1-[2-(4-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫氯化物(中間體20)[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮(中間體21)，和[1-[2-(2-甲基苯基)乙基]-H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物;mp.268.1℃(中間體41)。
(C)將130g中間體(16)和1000ml48%氫溴酸的混合物在80℃攪拌24小時。蒸發反應混合物，將殘余物從2-丙醇中重結晶。冷卻后，濾除沉淀并干燥，產出124.2g(95.6%)[5-甲基-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物(中間體22)。
用相似方法也可以制備[1-[2-(3-甲基苯基)乙基]-1H-咪唑2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物(中間體23)和[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](4-哌啶基)甲酮二氫溴化物半水合物(中間體24)實施例6將5.24g中間體(24)，2g聚甲醛，3g乙酸鉀，2ml4%噻吩的甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常壓和室溫下，在2g 5%鉑-活性炭催化劑的存在下進行氫化。計算量氫被吸收后，濾除催化劑，并蒸發濾液。將殘余物溶解在水中，并將全部溶液用K2CO3堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發，產出3.2g(85.0%)[1-[2-(4-溴苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體25)。
用相似方法也可以制備[1-[2-(3-氯苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體26)和[1-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體27)。
實施例7(a)將3.16g1H-3-苯并吖庚因-2-胺，4.17g2，2-二甲氧基乙胺和50ml甲醇的混合物在回流溫度下攪拌16小時。蒸發反應混合物，將殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在己烷中攪拌。濾除沉淀，產出4.9g(100%)N-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-3-苯并吖庚因-2-胺(中間體28)。
b)將4.9g中間體(28)，70ml乙酸和9ml 36%鹽酸的混合物在70℃攪拌18小時。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。將全部溶液用NaOH(aq.)堿化，并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，將殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物用活性炭在1，1′-氧代雙乙烷中處理。過濾全部溶液并蒸發濾液。將殘余物用己烷研制。濾出產物，并干燥，產出1.04g(28.5%)的11H咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.85.5℃(中間體29)。
c)將5g中間體(29)，20g二氧化錳和150ml三氯甲烷的混合物在回流溫度下攪拌50小時。用硅藻土過濾全部溶液，再加入20g二氧化錳，繼續回流48小時(2X)。過濾反應混合物，蒸發濾液。將殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH 95∶5)純化。蒸發所需部分的洗脫液，并用1，1′-氧代雙乙烷研制殘余物，然后在乙腈中煮沸。冷卻后，將產物濾出并干燥，產出2.61g(53.2%)11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11酮;mp.218.9℃(中間體30)。
d)將10ml四氫呋喃和1.24g鎂的混合物在氮氣氛下攪拌。加入1g碘晶體并逐滴加入1.2g溴乙烷，在回流溫度下加入6.7g4-氯-1-甲基哌啶的25ml四氫呋喃溶液。回流1小時后，將反應混合物冷卻(0℃)。然后加入25ml四氫呋喃并分批加入9.8份中間體(30)，保持溫度在10℃以下。將整個溶液在室溫下攪拌1小時。并用NH4Cl(aq)分解。用三氯甲烷萃取產物，并將萃取液干燥，過濾及蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發第二部分洗脫液，將在第2部分中的殘余物從乙腈中重結晶，產出4.67份(32.2%)11-(1-甲基-4-哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇;mp.155.2℃(中間體31)。
實施例8用下列實施例10(C)和(D)的方法，將2-苯基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-酮轉化為11-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇;mp.239.8℃(中間體32)。
將6g中間體(32)和300ml甲醇的混合物在常壓和室溫下，在3g10%鈀一活性炭催化劑的存在下進行氫化。當計算量氫被吸收之后，濾除催化劑并蒸發濾液。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出3.2g(53.5%)6，11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基)-2-苯基-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-醇;mp.225.3℃(中間體33)。
實施例9a)將41.2g 甲磺酰氯滴加到46.2g 3-氟苯基乙醇，40ml N，N-二乙基乙胺和500ml二氯甲烷的冷卻(0℃)的混合物中，保持溫度在5℃以下。在室溫攪拌18小時后，用水稀釋反應混合物，并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，產出81g(100%)2-(3-氟苯基)乙醇甲磺酸酯(酯)(中間體34)。
b)將72g中間體(34)，45g1H-咪唑，55.5g碳酸鉀和1000ml四氫呋喃的混合物在回流溫度下攪拌一周。用硅藻土過濾反應混合物，并蒸發濾液。將殘余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并蒸餾(53.2Pa，130℃)殘余物，產出37.8份(60.2%)1-[2-(3-氟苯基)乙基)-1H-咪唑(中間體35)。
c)在氮氣氛下，將22ml丁基鋰滴加到5.5g2-甲基-N-(1-甲基乙基)乙胺和100ml四氫呋喃的冷卻(-70℃)的混合物中，在-40℃攪拌15分鐘后，在-70℃加入9.5g中間體(35)。在-70℃繼續攪拌1小時，然后加入9.4g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯。將整個溶液在室溫攪拌18小時，用水分解并蒸發。將殘余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH80∶20)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，產出8g(50.7%)[1-[2-(3-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(中間體36)。
實施例10a)將42ml 2.5M的丁基鋰的己烷溶液分批加到攪拌著的，冷卻的(-70℃)18.8gN-(1-甲基乙基)-2-丙胺的200ml四氫呋喃(在氮氣氛下)的混合物中。將混合物升溫至-40℃，并在此溫度攪拌15分鐘。再將混合物冷卻至-70℃，并在此溫度滴加入17g 1-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑的四氫呋喃溶液。繼續攪拌1小時，并加入18.8g1-甲基-4-哌啶羧酸乙酯的200ml四氫呋喃溶液，在-70℃攪拌1小時后，再在室溫攪拌1小時。用水分解混合物，用HCl酸化并蒸發。將殘余物溶解在水中，用碳酸鉀堿化，用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。將萃取液干燥，過濾和蒸發。在硅酸上(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)純化殘余物。收集純凈餾分，并蒸發洗脫液，將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出2.75g(1H-咪唑-2-基)(1-甲基-4-哌啶基)甲酮(12.9%);mp.143.6℃(中間體42)。
b)將13.2g 50%氫化鈉礦物油分散體逐滴加到200ml N，N-二甲基甲酰胺中，然后在氮氣氛下加入48.3g中間體(42)，同時攪拌。在室溫下攪拌1.5小時后，將65g 2-氟苯乙醇甲磺酰酯(酯)的N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加到反應混合物中。將反應混合物在60℃攪拌18小時，冷卻并用水分解。用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物溶解在水中，用鹽酸酸化，用2，2′-氧代雙丙烷洗滌兩次，用碳酸鉀處理，再用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物在乙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出61.9g(50.6%)[1-[2-(2-氟苯基)乙基]-1H-咪唑-2-基](1-甲基-4-哌啶基)甲酮(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.131.7℃(中間體43)。
實施例11在氮氣流下，將22.3g 4′-甲基-(1，1′-聯苯)-2-羧酸甲酯溶解在900ml四氯甲烷中。然后加入17.8g 1-溴-2，5-吡咯烷二酮和催化量的過氧化二苯甲酰。在回流溫度和氮氣氛下攪拌2.5小時后，將反應混合物冷卻并過濾。蒸發濾液，產出＞30g(100%)4′-(溴甲基)[1，1′-聯苯]-2-羧酸甲酯，為粗殘余物(中間體44)。
實施例12a)將68g 1H-咪唑的100ml甲醇溶液加到新制備的甲醇鈉溶液中(其制備用通常方法，從23g鈉和350ml甲醇開始)。蒸發溶劑，將殘余物溶解在320mlN，N-二甲基甲酰胺中。直到溫度升至125℃再除去溶劑。冷卻至30℃后，將185g(2-溴乙基)苯加到殘余物中，將整個溶液攪拌過夜。用1500ml水和230ml苯稀釋反應混合物。分離水相，用苯萃取兩次。合并有機相，用750ml4N鹽酸處理，然后堿化。用苯萃取產物。將萃取液干燥，過濾和蒸發。真空蒸餾油狀殘余物，產出55g 1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑;bp.140-145℃在23.3pa(中間體45)。
b)將34.5g中間體(45)和200ml 37%甲醛水溶液的混合物攪拌并回流48小時。蒸發后，將殘余物溶解在水中，用稀的氫氧化銨溶液處理，同時冷卻。將整個溶液攪拌30分鐘并用甲苯萃取。將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2，2′-氧代雙丙烷中攪拌。濾出沉淀產物，真空干燥，產出29.9g(73.8%)1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑-2-甲醇;mp.75.4℃(中間體46)。
c)將4g中間體(46)分批加到50ml亞硫酰氯中。將反應混合物攪拌并回流30分鐘。蒸發反應混合物，將殘余物在2，2′-氧代雙丙烷中攪拌。濾出沉淀產物，并干燥，產出4.61g(89.6%)2-(氯甲基)-1-(2-苯基乙基)-1H-咪唑單鹽酸化物;mp.240.2℃(中間體47)。
d)將19.6g中間體47，59g氯化鋁和25.5g氯化鈉的混合物在100℃攪拌30分鐘。冷卻后，將反應混合物倒入冰水中，并用氫氧化鈉處理。用甲苯萃取產物。將萃取液干燥，過濾和蒸發，產出13.1g(93.5%)6，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(中間體48)。
B、最終化合物的制備實施例13將2.5g中間體(26)和10ml三氟甲磺酸的混合物在110℃，氮氣下攪拌72小時。冷卻后，將反應混合物倒入冰水中，將整個溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出0.95g(40.4%)8-氯-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因;mp.186.6℃(化合物3.10)。
實施例14將2g中間體(27)和10ml甲磺酸的混合物在100℃攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中，將整個溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾和蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽，并干燥產出1g(30.8%)6，11-二氫-8-甲氧基-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.190.3℃(化合物3.01)。
實施例15將8g中間體(36)，24g氯化鋁和10.3g氯化鈉的混合物在140℃攪拌直至全部熔化。繼續在120℃攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中，并將整個溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，將殘余物在2，2′-氧代雙丙烷中研制，并從4-甲基-2-戊酮中重結晶。濾出產物并干燥，產出0.58g(10.8%)8-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.152.4℃(化合物3.15)。
實施例16將3.5g中間體(5)和10ml三氟甲磺酸的混合物在110℃攪拌18小時，將反應混合物倒入冰水中，將整個溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液用水洗滌，干燥，過濾并蒸發將殘余物在乙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。將該鹽從乙醇中重結晶，產出0.8g(13.3%)6，11-二氫-11-(4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.220.2℃(化合物5.01)。
實施例17將2.2g中間體(33)，10ml硫酸和10ml甲磺酸在70℃攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水中，將整個溶液用NaOH(aq)堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出0.73g(34.2%)6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-2-苯基-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.171.5℃(化合物4.01)。
實施例18將14.7g中間體(31)和150ml乙酸酐的混合物在回流溫度攪拌2小時。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。將整個溶液用NaOH(aq)堿化，然后用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發第一部分洗脫液，將殘余物溶解在1，1′-氧代雙乙烷中。過濾整個溶液，濾液用活性炭處理。過濾后，蒸發溶液，將殘余物用2，2′-氧代雙丙烷研制。濾出產物并干燥，產出1.6g(11.5%)產物。也蒸發第二部分洗脫液，將殘余物溶解在1.1′-氧代雙乙烷中。過濾整個溶液，濾液與第一部分2.2′-氧代雙丙烷濾液合并并蒸發，又產出8.2g(59.1%)產物，總產量9.8g(70.6%)11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.135.8℃(化合物6.01)。
實施例19將12.5g氯甲酸乙酯滴加到攪拌和回流著的7.2g化合物(3.10)，4.6gN，N-二乙基乙胺和200ml甲苯的混合物中。回流1小時后，接著冷卻，將反應混合物用水稀釋。用K2CO3將整個溶液堿化，然后用甲苯萃取。將萃取液干燥，過濾和蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，將殘余物在1，1′-氧代雙乙烷中攪拌。濾出產物并干燥，產出6.62g(77.4%)4-(8-氯-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶-羧酸乙酯;mp.140.3℃(化合物3.11)。
實施例20a)將2.5g化合物(1.03)和50ml 40%甲醛的混合物在回流溫度攪拌1周。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。將整個溶液用NH4OH堿化，攪拌1/2小時并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;使CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出0.45g(16.3%)4-[5，6-二氫-3-(羥甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基]-1-哌啶羧酸乙酯;mp.191.9℃(化合物4.11)。
b)將20g化合物(1.03)和400ml 40%甲醛的混合物在回流溫度下攪拌2周。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。用NH4OH堿化后，用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發第三部分的洗脫液，產出4.1g(17.2%)4-[5，6-二氫-2，3-雙(羥甲基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基]-1-哌啶羧酸乙酯(化合物4.18)。
實施例21將13g化合物(1.03)，13g氫氧化鉀和100ml2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌6小時。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，將殘余物在乙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并干燥，產出3.52g(18.3%)6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)半水合物，mp.192.5℃(化合物1.04)實施例22將60g化合物(6.02)和500ml48%氫溴酸的混合物在回流溫度下攪拌5小時。蒸發反應混合物，將殘余物溶解在水中。用NaOH(aq)堿化后，用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)純化殘余物，蒸發第一部分洗脫液，將殘余物在乙醇中轉化為二氫溴酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出27.3g(37.7%)11-(4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因二氫溴酸鹽半水合物;mp.246.9℃(化合物6.03)。
實施例23將6.1g化合物(3.11)和100ml12N鹽酸的混合物在回流溫度攪拌18小時。蒸發反應混合物，將殘余物在2-丙醇中煮沸。冷卻后，濾出沉淀，并溶在水中。將整個溶液用NaOH(aq)堿化，然后用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，將殘余物在乙腈中煮沸。冷卻后，濾出產物并干燥，產出2.9g(59.0%)8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.197.1℃(化合物3.12)。
實施例24將2.38g氯甲酸乙酯的20ml二氯甲烷溶液滴加到攪拌著及冷卻的(冰浴)5.6g化合物(2.12)，50ml二氯甲烷和2.5gN，N-二乙基乙胺的混合物中。在室溫下繼續攪拌1小時。用水稀釋反應混合物，并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在1，1′-氧代雙乙烷中攪拌。濾出產物并干燥，產出2.85g(40.5%)4-(5，6-二氫-9-甲基-1H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯;mp.156.5℃(化合物2.13)。
實施例25將1.79g3-(2-氯乙基)-2-噁唑烷酮，2.65g化合物(1.04)，1.3g碳酸鈉，150ml4-甲基-2-戊酮和1g碘化鉀的混合物在回流溫度攪拌18小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物。分離水相并用二氯甲烷萃取，合并有機相并干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在乙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)。濾出該鹽并干燥，產出3.4g(61.5%)3-[2-[4-[5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-2-噁唑烷酮(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.188.8℃(化合物1.20)。
實施例26將2.3g6-(2-氯乙基)-7-甲基噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，2.65g化合物(1.04)，1.3g碳酸鈉和100ml4-甲基-2-戊酮的混合物在回流溫度攪拌24小時。冷卻后，用水稀釋反應混合物。用4-甲基-2-戊酮萃取產物，并將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從2-丙酮中結晶。濾出產物并干燥，產出1.89g(41.3%)6-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-7-甲基-5N-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮;mp.181.8℃(化合物1.13)。
實施例27將0.83g氯乙腈，2.65g化合物(1.04)，1.1gN，N-二乙基乙胺和80mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出2.0g(65.7%)4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶乙腈;mp.220.4℃(化合物1.26)。
實施例28將1.0g3-氯-2-甲基-1-丙烯，2.6g化合物(1.04)，1.6g碳酸鈉和50mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在50℃攪拌20小時。冷卻后，加入100ml乙酸乙酯。將整個溶液用水(3X)洗滌，干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙醇中轉化為(E)-2-丁烯-二酸鹽(2∶3)。濾出該鹽并干燥，產出2.8g(56.7%)6，11-二氫-11-[1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.179.5℃(化合物1.08)。
實施例29將1.57g4-氯-2-甲基-2-丁烯(溶解在N，N-二甲基甲酰胺中)，2.65g化合物(1.04)，1.1g碳酸鈉，0.01g碘化鉀和100mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1;HPLC;Lichroprep RP18;0.5%CH3COONH4于水中/CH3OH/CH3CN 40∶55∶5)將殘余物純化兩次。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從2，2′-氧代雙丙烷中結晶。濾出產物并干燥，產出0.25g(7.5%)6，11-二氫-11-[1-(3-甲基-2-丁烯基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因mp.127.2℃(化合物1.09)。
實施例30將19g化合物(2.03)，6g氯乙腈，8gN，N-二乙基乙胺和100mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部份的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出4.15g(19.2%)4-(9-氟-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶乙腈;mp.198.3℃(化合物2.08)。
實施例31將25.4g4-氯-2-甲基-丁烯(溶解在N，N-二甲基甲酰胺中)滴加到攪拌著的2.83g化合物(2.03)，2.12碳酸鈉，50mlN，N-二甲基甲酰胺和1g碘化鉀的混合物中。在室溫下繼續攪拌50小時。用水稀釋反應混合物，并用4-甲基-2-戊酮萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并干燥，產出2.65g(45.4%)9-氟-6，11-二氫-11-[1-(3-甲基-2-丁烯基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.203.4℃(化合物2.04)。
實施例32將1.5g3-溴-1-丙烯，2.65g化合物(1.04)，1.0g碳酸氫鈉和100ml乙醇的混合物在回流溫度攪拌5小時。蒸發反應混合物并將殘余物溶解在水中。用4-甲基-2-戊酮萃取產物，并將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶0→90∶10∶1)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并在真空100℃干燥2小時。產出1.1g(20.5%)6，11-二氫-11-[1-(2-丙烯基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.160.8(化合物1.07)。
實施例33將2.7g化合物(3.04)，1g聚甲醛，2ml 4%噻吩甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常壓和50℃，在1g10%鈀一活性炭催化劑存在下進行氫化。當計算量氫被吸收后，濾除催化劑，并蒸發濾液，將殘余物用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH(NH3)95∶5)純化。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并干燥，產出3.1g(59.0%)6，11-二氫-8-甲基-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.211.0℃(化合物3.05)。
實施例34將2.7g化合物(5.01)，2g聚甲醛，2ml 4%噻吩的甲醇溶液和150ml甲醇的混合物在常壓和室溫下，在2g5%鉑一活性炭催化劑存在下進行氫化。當計算量氫被吸收后，濾除催化劑，并蒸發濾液。將殘余物在二氯甲烷和NH4OH之間分配。分離水相，并用二氯甲烷再萃取。合并有機相，干燥，過濾并蒸發。將殘余物從2，2′-氧代雙丙烷和乙腈(2X)的混合物中結晶。濾出產物并干燥，產出0.76g(26.2%)6，11-二氫-11-(1-甲基-4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因半水合物;mp.117.8℃(化合物5.02)。
實施例35將2.65g化合物(1.04)，20ml乙酸和15ml 2-丙酮的混合物在室溫和氮氣下攪拌2小時。分批加入1.5g四氫硼酸鈉，并繼續攪拌18小時。用水稀釋反應混合物，并用15%NaOH堿化。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠CH2Cl2/CH3OH/CH3OH(NH3)90∶10∶1)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)。濾出該鹽并干燥，產出2.5g(46.3%)6，11-二氫-11[1-(1-甲基乙基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.183.6℃(化合物1.06)。
實施例36將4g化合物(4.03)，2ml乙酸，3g乙酸鈉和20ml37%甲醛的混合物在回流溫度攪拌50小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。將整個溶液用NaOH(aq)堿化，并用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發，并用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH(NH3)90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物從乙腈和2，2′-氧代雙丙烷的混合物中結晶。濾出產物并干燥，產出0.4g(9.2%)6，11-二氫-3-甲基-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-2-甲醇;mp.166.8℃(化合物4.21)。
實施例37將1.6g(2-吡啶基)乙烯，2.7g化合物(5.01)和100ml1-丁醇的混合物在回流溫度攪拌18小時。蒸發反應混合物，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出1.7g(45.6%)6，11-二氫-11-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因;mp.170.3℃(化合物5.04)。
實施例38
在室溫下將環氧乙烷氣體鼓入攪拌著的32g化合物(1.04)和300ml甲醇的混合物中1小時。在室溫下攪拌3小時后，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶0→90∶10∶5)純化混合物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物在乙腈中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出15g(23.1%)4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亞基]-1-哌啶乙醇(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.145.7℃(化合物1.30)。
實施例39將9.6g化合物(4.08)的300ml甲醇的/NH3溶液在3g阮內鎳催化劑存在下進行氫化。反應完成后，濾除催化劑，蒸發濾液，產出12.5g(100%)4-(5，6-二氫-3-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶乙胺(化合物4.09)。
實施例40在氮氣下，將0.57g氫化鋁鋰分批加入到100ml四氫呋喃中。逐滴加入2.3g化合物(1.26)的四氫呋喃溶液，并將反應混合物在回流溫度下攪拌3小時。用2ml水，2ml15%NaOH溶液分解混合物。用硅藻土過濾混合物，蒸發濾液，產出2.3g(97.5%)4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-基)-1-哌啶乙胺(化合物5.07)。
實施例41在氮氣和室溫下，將3.1g化合物(1.30)的N，N-二甲基乙酰胺溶液滴加到0.7g50%氫化鈉分散體和200mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物中。攪拌1小時后，加入1.1g 2-氯嘧啶，并將整個溶液在室溫下攪拌16小時。用水分解反應混合物，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出1.4g(22.6%)6，11-二氫-11-[1-[2-(2-嘧啶氧基)乙基]-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.172.6℃(化合物1.31).
實施例42將3.3g 2-氯嘧啶，3.2g化合物(4.09)，1.26g碳酸氫鈉和200ml乙醇的混合物在回流溫度攪拌18小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5→90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出2.56g(63.9%)N-[2-[4-(5，6-二氫-3-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-2-嘧啶胺;mp.171.3℃(化合物4.10)。
實施例43將2.0g 5-溴-1，3，4-噻二唑-2-胺，3.42g化合物(1.27)，1.2g碳酸鈉，0.01g碘化鉀和200mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在120℃攪拌4小時。蒸發反應混合物，并將殘余物在二氯甲烷中攪拌。將有機相干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶1→90∶7∶3)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈和乙醇的混合物中結晶。濾出產物并干燥，產出1.62g(36.2%)N2-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1，3，4-噻二唑-2，5-二胺;mp.251.4℃(化合物1.33)。
實施例44將2.4g 碘化2-氯-1-甲基-吡啶鎓分批加到攪拌著的1.1g3-呋喃甲酸，1.9gN，N-二乙基乙胺和200ml二氯甲烷的混合物中。在室溫攪拌1小時后，逐滴加入2.9份化合物(1.27)的二氯甲烷溶液。完成后，將反應混合物在室溫攪拌18小時。用K2CO3(aq)堿化反應混合物，并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH94∶6→90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出1.88g(31.5%)N-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]-乙基]-3-呋喃甲酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.202.9℃(化合物1.35)。
實施例45將0.6g異氰酸甲烷，3.1g化合物(1.27)和100ml四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發反應混合物，并將殘余物從乙腈中結晶。濾出沉淀產物并干燥，產出2.0g(54.7%)N-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基]1-哌啶基]-乙基]-N′-甲基脲;mp.178.1℃(化合物1.36)。
實施例46a)將10.8g化合物(1.27)的四氫呋喃溶液滴加到攪拌著和冷卻的(-10℃)18g二硫化碳，7.22gN，N′-甲四基雙[環己胺]和150ml四氫呋喃的混合物中。在室溫攪拌1小時后，蒸發反應混合物，產出12g(97.5%)6，11-二氫-11-[1-(2-異硫氰基乙基)-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(化合物1.37)b)將2.7g3，4-吡啶二胺，8.8g化合物(1.37)和150ml四氫呋喃的混合物在回流溫度攪拌18小時，產出11.5g(100%)N-(4-氨基-3-吡啶基)-N′-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]硫脲(化合物1.38)。
c)將11.5g化合物(1.38)，7.6g氧化汞(Ⅱ)，0.01g硫和150ml四氫呋喃的混合物回流5小時。將反應混合物用硅藻土進行熱過濾，并蒸發濾液。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶5∶5)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物在甲醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出1.65g(14.4%)N-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶3)半水合物;mp.203.0℃(化合物1.39)。
實施例47將1g氣體甲胺鼓入100ml四氫呋喃中。加入3.5g化合物(1.37)的四氫呋喃溶液，并將反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發后，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶10∶0→90∶10∶1)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，將殘余物從2，2′-氧代丙烷中結晶。濾出結晶產物并干燥，產出0.9g(23.0%)N-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-N′-甲硫脲半水合物;mp.155.2℃(化合物1.40)。
實施例48a)將7.6g化合物(1.30)和100ml亞硫酰氯的混合物在回流溫度攪拌2小時。蒸發反應混合物，并將殘余物在甲苯(2X)中攪拌。將所得殘余物溶解在水中并用碳酸鈉處理。用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為(Z)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出0.7g(5%)11-[1-(2-氯乙基)-4-亞哌啶基]-6，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因(Z)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.169.9℃(化合物1.41)。
b)將2.8g1-甲基-1H-咪唑-2-硫醇，6.5g化合物(1.41)，8.3g碳酸鉀和200ml2-丙酮的混合物在回流溫度攪拌18小時。蒸發反應混合物;并將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分洗脫液，并將殘余物溶解在甲苯中。用活性炭處理。將整個溶液熱過濾，濾液允許冷卻然后蒸發。將殘余物在2-丙酮和乙醇中轉化為環己烷氨基磺酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出1.6g(10.5%)6，11-二氫-11-[1-[2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]乙基]-4-亞哌啶基]-5H咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因環己烷氨基磺酸鹽(1∶2);mp.265.4℃(分解)(化合物1.42)。
實施例49a)將9.6gN-(2，2′-二甲氧基乙基)-N′-甲基亞氨基(carbamimido)硫代甲酸，甲酯氫碘化合物，9.3g化合物(1.27)和200ml2-丙醇的混合物在回流溫度攪拌18小時。蒸發反應混合物，產出17.4g(100%)N-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-N′-(2，2-二甲氧基乙基)-N″-甲基胍單氫碘化物(化合物1.43)。
b)將9.3g化合物(1.43)和200ml鹽酸溶液的混合物在室溫攪拌18小時。用碳酸鉀處理整個溶液，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜HPLC(硅膠;CHCl3/CH3OH98∶2)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮和乙醇中轉化為環己烷氨基磺酸鹽。濾出該鹽并干燥，產出0.71g(3%)4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-N-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌啶-乙胺環己烷氨基磺酸鹽(1∶3)二水合物;mp.153.9℃(化合物1.44)。
實施例50將1.42g2-巰基-4-嘧啶酮，3.1g化合物(1.27)和1mlN，N-二甲基乙酰胺的混合物在140℃攪拌4小時。冷卻后，用柱色譜(硅膠;CHCl3/CH3OH95∶5)純化混合物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在2-丙酮中轉化為鹽酸化物鹽。濾出該鹽并真空干燥，產出1.8g(32.9%)2-[[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]-苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]氨基]-4(1H)-嘧啶酮三鹽酸化物二水合物，mp.234.8℃(化合物1.45)實施例51將1g化合物(4.11)，5g氧化錳(Ⅳ)和100ml三氯甲烷的混合物在回流溫度攪拌2小時。將反應混合物用硅藻土進行熱過濾。蒸發后，用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從1，1-氧代雙乙烷中結晶。濾出產物并干燥，產出0.48g(48.6%)4-(3-甲酰-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶羧酸乙酯;mp.138.2℃(化合物4.15)。
實施例52將13.7gAgNO3的50ml水溶液滴加到攪拌著的9.7g化合物(4.15)的100ml水溶液中，然后加入13.3g氫氧化鉀的50ml水溶液。攪拌18小時后，過濾反應混合物，并用鹽酸酸化濾液。蒸發后，將殘余物在甲醇中攪拌，濾除沉淀并蒸發濾液，用柱色譜(硅膠;NH4OAC/H2O/CH3OH55∶0.5∶45)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液。將殘余物從2，2′-丙酮和活性炭中攪拌。濾除沉淀并蒸發濾液。將殘余物從2，2′-氧代雙丙烷中結晶，然后從乙腈中結晶。濾出產物并干燥，產出0.3g(3%)11-[1-(乙氧羰基)-4-亞哌啶基]-6，11-二氫-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-羧酸;mp.182.2℃(化合物4.17)。
實施例53將1.6g溴的20ml乙酸的溶液滴加到攪拌著的2.93g化合物(4.03)，1.3g乙酸鈉和30ml乙酸的混合物中。在30℃攪拌1小時后，蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用氫氧化鈉處理水溶液，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠CH2Cl2/CH3OH95∶5→CH2Cl2/CH3OH/CH3OH∶NH390∶8∶2)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在乙腈中煮沸。冷卻后，濾出沉淀產物并干燥，產出0.96g(25.8%)2-溴-6，11-二氫-3-甲基-11-(1-甲基4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.116.0℃(化合物4.22)。
實施例54a)將6.1g6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛和5.3g丙二酸單乙酯的1ml哌啶和50ml吡啶的混合物攪拌并回流4小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物，干燥、過濾并蒸發，產出13g(100%)3-[5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]2-丙烯酸乙酯(化合物4.27)。
b)將1.12g氫氧化鉀的40ml水溶液滴加到攪拌著的13g(化合物4.27)的20ml四氫呋喃溶液中。將混合物攪拌過夜，用HCl酸化并蒸發。用HPLCLichroprep1825μm(洗脫液NH4OAC/H2O/CH3CN0.5/89.5/10H2O/CH3CN90/10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物在500ml2-丙酮中攪拌，用活性炭脫色，用硅藻土過濾。蒸發濾液并將殘余物在1，1′-氧代雙乙烷中攪拌。濾出產物并干燥，產出0.9g(11.9%)(E)-3-[5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]-2-丙烯酸乙酯一倍半水合物;mp.207.3℃(化合物4.28)。
實施例55a)將2.64g2.5-二甲氧基四氫呋喃，3.1g化合物(1.27)，30ml水和10ml乙酸的混合物在50℃攪拌1.5小時。用NaOH(aq)堿化混合物，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH95∶5)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶，產出1.17g(33%)6，11-二氫-11-[1-[2-(1H-吡咯-1-基)乙基]-4-亞哌啶基]-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;mp.165.5℃(化合物1.55)。
b)將5.9g磷酰氯滴加到60mlN，N-二甲基甲酰胺中。在室溫攪拌30分鐘后，加入13.7g化合物(1.55)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，并在室溫繼續攪拌1小時。將反應混合物倒入冰、水和碳酸鉀的混合物中，并用二氯甲烷萃取產物。將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH96∶4)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶，產出6.4g(43%)1-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲醛;mp.158.5℃(化合物1.56)。
c)將1.1g四氫硼酸鈉在15分鐘內分批加入冷卻的(冰浴)4.4g化合物(1.56)和100ml甲醇的混合物中。在室溫攪拌1小時后，蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物，并將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH97∶3到93∶7)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶，產出2.74g(62%)1-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲醇;mp.147.4℃(化合物1.57)。
實施例56a)將4.3g化合物(1.27)，5.2g2，5-二乙氧基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯和100ml乙酸的混合物在80℃攪拌2小時。蒸發混合物，并將殘余物溶解在水中。用碳酸鉀堿化整個溶液，并用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH96∶4→90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中結晶，產出4.3g(70%)1-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲酸乙酯;mp.158.5℃(化合物1.58)。
b)將3.2g化合物(1.58)，40ml氫氧化鈉(1N)，50ml四氫呋喃和100ml水的混合物在回流溫度下攪拌48小時。蒸發反應混合物，并將殘余物用二氯甲烷洗滌。用HCL(1N)中和整個溶液，并將產物用二氯甲烷萃取。將有機相干燥，過濾并蒸發。將產物依次從2-丙酮和乙腈中結晶，產出1.60g(36%)1-[2-[4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]-1H-吡咯-2-甲酸半水合物;mp.166.2℃(化合物1.59)。
實施例57將0.45g氫氧化鉀的20ml水溶液滴加到3g化合物(3.23)和10ml四氫呋喃的混合物中。在室溫攪拌過夜后，蒸發反應混合物，并將水相用二氯甲烷洗三次。水相用活性炭脫色，用硅藻土過濾并濃縮。用HCl中和水相直到PH＝7。濾出沉淀，用水洗滌并干燥，產出1.26g(40%)4-(8-氟-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶丙酸二水合物;mp.136.1℃(化合物3.31)。
實施例58將1.9g化合物(3.28)和50ml(48%)氫溴酸(aq)的混合物在回流溫度攪拌2小時。蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中，用碳酸鉀堿化。用二氯甲烷萃取產物并將萃取液干燥，過濾和蒸發。用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/CH3OH94∶6→90∶10)純化殘余物。蒸發所需部分的洗脫液，將殘合物在2-丙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3)，產出1.15g(42%)4-[2-[4-(5，6-二氫-8-甲基-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶基]乙基]苯酚半乙醇化物半水合物(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.176.0℃(化合物3.30)。
實施例59a)將4.3g化合物(4.16)，9g(97%)甲基(甲硫基)甲亞砜，50ml四氫呋和20ml40%氫氧化芐基三甲基銨的甲醇溶液的混合物在回流溫度攪拌18小時，蒸發反應混合物，并將殘余物溶解在水中。用二氯甲烷萃取產物，將萃取液干燥，過濾并蒸發。將殘余物與甲苯(2X)共蒸發，然后溶解在50ml甲醇中。在冰上冷卻該溶液，并鼓入氣體氯化氫1/2小時。攪拌過夜后，蒸發整個溶液。將殘余物溶解在水中。用碳酸鉀堿化。用二氯甲烷萃取產物，進一步用柱色譜(硅膠;CH2Cl2/C2H5OH(NH3)97∶3)純化殘余物。蒸發所需部分，產出3.15g(29.9%)[5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]乙酸甲酯(化合物4.30)。
b)將0.56g氫氧化鉀的20ml水溶液滴加到攪拌著的3.15g化合物(4.30)和10ml四氫呋喃的混合物中。繼續攪拌過夜。蒸發有機溶劑，將保留的水相順序用二氯甲烷(3X)洗滌，并與活性炭攪拌。過濾后，濃縮整個溶液，然后中和至PH為7。濾出產物并用柱色譜(RP18;CH3COONH4(水中0.5%)/CH3CN90∶10純化。蒸發所需部分的洗脫液，并將殘余物從乙腈中重結晶，產出1.39g(45.9%)[5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-基]乙酸(化合物4.31)。
所有列于表1-7的化合物根據實施例號欄所示的實施例13-59所述的方法制備。
＊2-丁烯二酸鹽＊＊環己烷氨基磺酸鹽
C、組合物實施例根據本發明，下列制劑作為常用藥物組合物的例子，以適當單位劑量形式對于熱血動物周身或局部給藥。
用于這些實施例的“活性成分”(A、I、)為有關式(Ⅰ)化合物或式(Ⅶ)化合物，其中Q代表(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷基羰基或被氰基或氨基取代的C1-6烷基，及其藥學上可接受的酸加成鹽和其立體化學異構體形式。
實施例60口服滴劑將500gA.I.在60-80℃溶解在0.5l 2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750g糖精鈉的2.5l純水溶液，并在攪拌的同時，加入2.5l可可香料和適量聚乙二醇，至體積為50l，得到含有10mg/mlA.I.的口服滴劑溶液。將所得溶液注入適當的容器中。
實施例61口服液將9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g 4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4l沸騰的純化水中。首先在3l該溶液中溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20gA.I.。將后面溶液與前面溶液的剩余部分合并，再加入12l 1，2，3-丙三醇和3l 70%山梨醇。將40g糖精鈉溶解在0.5l水中，并加入2ml覆盆子和2ml鵝莓香精。將后面的溶液與前面溶液合并、再加入適量水至體積20l得到含有每茶匙(5ml)5mgA.I.的口服液。將所得溶液注入適當的容器中。
實施例62膠囊將20g A.I.，6g十二烷基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。將所得混合物分別裝入1000個適當硬度的膠囊中，每個含有20mg A.I.。
實施例63糖衣片片心的制備將100g A.I.，570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90 )的約200ml水溶液潤濕。將濕粉末混合物過篩，干燥，再篩，然后加入100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化植物油(Sterotex )將其全部充分混合并壓制成片，得到10，000片，每片含10mg活性成分。
包衣將5g乙基纖維素(Ethocel22cps )的150ml二氯甲烷溶液加到10g甲基纖維素(Methocel60HG )的75ml變性乙醇溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。將后來的溶液加到前面的溶液中，然后加入2.5g十八烷酸鎂，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮著色懸浮液(OpasprayK-1-2109 )，并將整個溶液勻漿。用包衣裝置將片心用上述所得混合物進行包衣。
實施例64注射液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶解在約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃之后，攪拌的同時加入4g乳酸0.05g丙二醇和4gA.I.。將溶液冷卻至室溫，并補充注射用水直至1l體積，得到每ml含4mgA.I.的溶液。用過濾(U.S.P.ⅩⅦp.811)將溶液進行滅菌處理，并注入滅菌容器中。
實施例65栓劑將3gA.I.溶解在3g2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400的溶液中。將12g表面活性劑(SPAN )和適量甘油三酯(Witepsol555 )加至300g一起熔化。將后面的混合物與前面的溶液充分混合。將所得混合物在溫度為37-38℃時注入栓模子中，制成每個含有30mgA.I.的100個栓劑。
權利要求
1.具有下式的化合物
及其藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體，其中每條虛線各自代表任意鍵；R1代表氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R2代表氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基；R3代表氫，C1-4烷基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲酰基或羧基；R4代表氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素；R5代表氫，C1-4烷基或鹵素；L代表氫；C1-6烷基；被一個選自羥基，鹵素，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧羰基，C1-4烷氧羰基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰氨基，C1-4烷氨羰基，C1-4烷氨羰氨基，C1-4烷氨硫代羰氨基，芳基，芳氧基和芳羰基的取代基取代的C1-6烷基；被羥基和芳氧基兩者取代的C1-6烷基；C3-6鏈烯基；被芳基取代的C3-6鏈烯基；其中每個芳基指苯基或取代苯基，其取代基有鹵素，氰基，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨羰基或被C1-4烷氧羰基或羧基取代的苯基；或L代表下式基-Alk-Y-Het1(a-1)，-Alk-NH-CO-Het2(a-2)或-Alk-Het3(a-3)；其中Alk代表C1-4鏈烷雙基；Y代表O，S或NH；Het1，Het2，和Het3各自代表被一個或兩個C1-4烷基取代基任意取代的呋喃基，噻吩基，噁唑基，噻唑基或咪唑基；被甲酰基，羥基C1-4烷基，羧基，C1-4烷氧羰基或一個或兩個C1-4烷基取代基任意取代的吡咯基或吡唑基；被氨基或C1-4烷基任意取代的噻二唑基或噁二唑基；各自被C1-4烷基，C1-4烷氧基，氨基，羥基或鹵素任意取代的吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或噠嗪基；咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基；和Het3也可以代表被C1-4烷基取代的4，5-二氫-5-氧-1H-四唑基，2-氧-3-噁唑烷基，2，3-二氫-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基或下式基團
其中R6代表氫或C1-4烷基；且A-Z代表-S-CH=CH-，-S-CH2-CH2-，-CH=CH-CH=CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-N(CH3)-C(CH3)=CH-或-CH=C(CH3)-O-。條件是排除6，11-二氫-11-(4-哌啶亞基)-5 -咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因。
2.根據權利要求1的化合物，其中L是C1-4烷基或被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基。
3.根據權利要求1的化合物，其中R3代表氫，C1-4烷基，甲酰基，羥基C1-4烷基或羧基;R4代表氫，鹵素或羥基C1-4烷基;且L代表氫，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基，C1-4烷氧羰氨基C1-4烷基，芳基C1-4烷基，丙烯基或L是式(a-1)，(a-2)或(a-3)基，其中Het1，Het2和Het3各自代表每一個任意被C1-4烷基取代的呋喃基，噁唑基或噻唑基;被氨基任意取代的噻二唑基;各自被羥基任意取代的吡啶基或嘧啶基;咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基;及Het3也可以代表式(b-2)基。
4.根據權利要求3的化合物，其中R1代表氫或鹵素，R2代表氫，鹵素或C1-4烷氧基;且L代表氫，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧羰基C1-4烷基或式(a-1)基，其中Y代表NH。
5.根據權利要求1的化合物，其中所說化合物選自5，6-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;9-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醇;8-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲醛;6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-3-甲酸;7-氟-6，11-二氫-11-(1-甲基-4-亞哌啶基)-5H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因;及4-(8-氟-5，6-二氫-11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-1-哌啶-丙酸二水合物。
6.一種藥物組合物，它包括作為活性成份的治療有效量的在權利要求1到5的任何一個中定義的化合物和一種藥學上可接受的載體。
7.一種制備如權利要求6的藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的如權利要求1到5的任何一個中的化合物與藥物載體充分混合。
8.一種治療患有過敏性疾病患者的方法，該方法包括向患者給予有效抗過敏量的如權利要求1到5的任何一個中的化合物。
9.具有下式的化合物
及其酸加成鹽或其立體化學異構體，其中每條虛線各自代表任意鍵，R1代表氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;R2代表氫，鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基;R3代表氫，C1-4烷基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的乙烯基，被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基，羥基C1-4烷基，甲酰基或羧基;R4代表氫，C1-4烷基，羥基C1-4烷基，苯基或鹵素;R5代表氫，C1-4烷基或鹵素;Q是(C1-6烷基或苯基)氧羰基，C1-4烷羰基或被鹵素，氰基，氨基，異硫氰酸基，(4-氨基-3-吡啶基)氨基硫羰氨基，(CH3O)2CH-CH2-NH-C(＝NCH3)-NH-或甲基磺酰氧基取代的C1-6烷基;條件是排除1-乙酰基-4-(5，6-二氫-11H-咪唑并[1，2-b][3]苯并吖庚因-11-亞基)-哌啶。
10.一種制備如權利要求1到5中任何一個所定義的化合物的方法，其特征在于a)在酸的存在下將通式(Ⅱ)的醇或通式(Ⅲ)的酮環化;
b)將其中W代表反應性離去基團的通式(Ⅳ)中間體環化，這樣得到其中三環部分的中間環不含任意鍵的通式(Ⅰ)化合物;
c)在脫水劑的存在下將通式(Ⅴ)或(Ⅵ)的醇脫水，這樣得到其中哌啶基和三環部分存在雙鍵的通式(Ⅰ)化合物;
d)在脫水劑的存在下，將其中三環部分的中間環不含任意鍵的通式(Ⅴ)的醇脫水，這樣得到三環部分中含有雙鍵且三環部分和哌啶間是單鍵連接的通式(Ⅰ)化合物;
e)在堿的存在下反應惰性溶劑中將其中-T代表咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因部分的通式(Ⅰ-b)中間體
與氯甲酸C1-4烷基酯反應得到通式(Ⅶ-a)化合物
再將其在酸或堿的存在下水解得到通式(Ⅰ-c)化合物;
f)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-b)化合物與氯甲酸α-鹵代-C1-4烷基酯反應得到通式(Ⅰ-c)化合物;g)在氫氣和催化劑的存在下，在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-d)化合物催化氫化去芐基化;
h)在反應惰性溶劑中，任意地在堿的存在下，將通式(Ⅰ-c)化合物用式(Ⅷ)試劑進行N-烷基化;
i)在反應惰性溶劑中，在堿的存在下將通式(Ⅰ-c)化合物用其中L2代表可以被任意取代的同碳二價C1-6亞烷基的式L2＝O(Ⅸ)試劑進行還原性N-烷基化;
j)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅹ)試劑進行反應;
k)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-c)化合物與式(Ⅺ)的環氧化物反應，其中R7代表氫，C1-4烷基或芳氧基C1-4烷基;
l)在反應惰性溶劑中在堿的存在下將通式(Ⅰ-k)化合物與式(Ⅻ)試劑進行反應;
(m)在反應惰性溶劑中在堿的存在下將通式(Ⅶ-d)化合物與式(ⅩⅢ)試劑進行反應;
n)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅶ-b)化合物用式(ⅩⅣ)的羧酸進行N-乙酰化;
o)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅶ-b)化合物與異(硫)氰酸C1-4烷基酯進行反應;
p)在脫水劑的存在下將通式(Ⅶ-b)化合物與二硫化碳反應得到通式(Ⅶ-e)化合物;
在反應惰性溶劑中再將其與3，4-二氨基吡啶反應得到通式(Ⅶ-f)化合物
將其用金屬氧化物環化成通式(Ⅰ-n)化合物;
q)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅶ-e)化合物或其相應的異氰酸酯與C1-4烷基胺反應;
r)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅶ-b)化合物與式(ⅩⅤ)試劑進行反應得到通式(Ⅶ-g)化合物
再將其在酸性水溶液中環化成通式(Ⅰ-o)化合物;
s)任意地在羧酸-羧酸鹽混合物的存在下將通式(Ⅰ-p)化合物與甲醛反應
并任意地將(Ⅰ-q)和(Ⅰ-r)化合物進一步氧化得到相應的醛或羧酸;t)在鹵化劑存在下將通式(Ⅰ-t)化合物鹵化
u)在酸的存在下將通式(Ⅶ-b)化合物與通式(ⅩⅥ)的試劑進行反應
v)在酸的存在下將通式(Ⅶ-b)化合物與通式(ⅩⅦ)試劑進行反應得到通式(Ⅰ-v)化合物
在酸或堿的存在下在相應的2-羧基-1-吡啶基化合物中將其任意地水解;w)在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-u)化合物甲酰化得到通式(Ⅰ-w)化合物
在惰性溶劑中在還原劑的存在下將其任意地進行還原得到通式(Ⅰ-x)的醇
x)在堿的存在下將通式(Ⅰ-z)化合物與式(ⅩⅧ)試劑進行反應得到通式(Ⅰ-y)的化合物
在酸或堿的存在下將其任意地進行水解得到相應的羧基化合物;y)在芐基三甲基銨氫氧化物的存在下在反應惰性溶劑中將通式(Ⅰ-z)化合物與式(ⅪⅩ)試劑進行反應得到通式(Ⅰ-aa)化合物
在酸或堿的存在下將其任意地水解成相應的羧基化合物;并且，如果需要可以按本領域已知的官能團轉化反應將通式(Ⅰ)化合物互相轉化，進一步地，如果需要，通過酸或堿處理將通式(Ⅰ)化合物轉化成有治療活性的無毒加成鹽，或相反，分別用堿或酸將鹽轉化成游離堿或酸;和/或制備其立體化學異構體。
全文摘要
本發明涉及上式新的咪唑并[2，1-b][3]苯并吖庚因。它們是有用的抗過敏化合物。還涉及包括所說化合物的組合物，使用和制備所說化合物的方法。
文檔編號A61K33/06GK1068118SQ92105040
公開日1993年1月20日 申請日期1992年5月16日 優先權日1991年6月13日
發明者F·E·揚森斯, G·S·M·迪爾斯, J·E·利恩內斯 申請人:詹森藥業有限公司