專利名稱：用作藥物的3-取代的呱啶類的制作方法
技術領域：
本發明涉及3位上取代的哌啶衍生物，其制備方法，含有該衍生物的藥物組合物，以及它們在治療上的應用。
因此，本發明首先提供了結構式(Ⅰ)化合物及其鹽
(Ⅰ)其中R為C1-8為烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環烷基或C1-8烷基C3-8環烷基;
P為0至2;
n為0至6;
A為鍵，氧，硫，或NR1;
R1為氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基;
m為0至3;以及Ar為芳基或雜芳基，每一種都可以被任意取代。
合適地，R為C1-8烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環烷基或C1-8烷基C3-8環烷基。
將會理解到，烷基環烷基，烷基苯基，鏈烯基苯基和炔基苯基分別通過烷基，鏈烯基，和炔基部分連接到哌啶氮原子上。
優選地，R是C1-8烷基(苯基)p，其中p為0或1，即C1-8烷基，如正戊基，或苯基C1-8烷基，如苯基丙基，或R為C2-8鏈烯基(苯基)p，其中p為1，如肉桂基。
合適地，n為0至6;優選地n為0至3;最優選地n為1。
合適地，m為0至3;優選地m為0或1;最優選地m為0。
合適地，A為鍵，氧，硫或NR1;優選地，A為氧或硫;最優選地A為氧。當A為氧時，n優選地為1，且m優選地為0。
合適地，Ar為任意取代的芳基或雜芳基;優選地Ar為任意取代的芳基。
合適的芳基包括，例如，多達10個碳原子的不飽和單環和不飽和或部分飽和的雙環體系，如苯基，萘基和四氫萘基。優選的是任意取代的苯基環。
合適的取代的苯基環包括，如被C1-2亞烷基二氧基如3，4-亞甲二氧基取代的苯環或被選自以下一組取代基中的1-3個取代基取代的苯環基鹵素，C1-4烷氧基，硝基，SC1-4烷基，NR2R2(其中，每一個R2基團可以是H或C1-4烷基)，OCF3，C1-6烷基，三氟甲基，CN，任意取代的苯基，任意取代的苯基C1-4烷基，和任意取代的苯基C1-4烷氧基。優選被一個或兩個取代基取代的苯基環，特別是被單個鹵素，三氟甲基，未取代的苯基或未取代的苯基C1-4烷氧基取代的苯基環;或者是被兩個氯原子，特別是在苯環的3位和4位上取代的苯基環。
合適的任意取代的苯基C1-4烷基包括，如苯甲基。合適的任意取代的苯基C1-4烷氧基包括，如苯甲氧基。
對于所述的任意取代的苯基，苯基C1-4烷基，和苯基C1-4烷氧基的合適的取代基包括，例如，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，硝基，和三氟甲基。
合適的雜芳環基包括，例如，未飽和的單環和未飽和的或部分飽和的雙環體系，可多達10個碳原子，且含有至少一個雜原子，如吡啶基，噻吩基，喹啉基，四氫喹啉基，和咪唑基。雜芳環基可以通過碳原子或通過雜原子，如氮原子，被連接到結構式(Ⅰ)的剩余部位上。
對于所述的雜芳環基的合適的取代基包括，例如，由鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基中選出的一至三個取代基。
結構式(Ⅰ)化合物的烷基，單獨的或是作為其它基團的一部分，可以是直鏈的或是支鏈的。
應該認識到，為了用作藥物，(Ⅰ)式化合物的鹽應該是藥物上可接受的。藥物上可接受的鹽的實例包括，無機和有機酸的加成鹽，例如，氫氯化合物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，乙酸鹽，富馬酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，草酸鹽或類似的藥物上可接受的無機或有機酸的加成鹽。其它藥物上不可接受的鹽可以被用作，例如，中間體，且包括在本發明的范圍之內。
本發明的典型的化合物包括3-(4-氟代苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽。
3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，
3-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽，3-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，1-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶草酸鹽，3-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物，和3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物，應該認識到，結構式(Ⅰ)的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，特別是在哌啶環的3位上。這樣的化合物將會存在光學異構體(對映體)。純的對映體，外消旋混合物(每種對映體占50%)兩者，以及兩者的不等量混合物都包括在本發明的范圍內。進一步，所有可能的非對映形式(純的對映體和其混合物)都在本發明的范圍內。
本發明的化合物可以用類似本技術領域的已知的方法來制備。本發明因此而在另一方面，提供了制備結構式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(a)對于A為O，S，或NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅱ)的化合物
(Ⅱ)其中，R和n如結構式(Ⅰ)中所述，且A1為O，S，或NR1，與結構式為L(CH2)mAr的化合物反應，其中，m和Ar如結構式(Ⅰ)中所述，L是離去基團;
(b)對于A為O，S，或NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅲ)的化合物
(Ⅲ)其中，n和R如結構式(Ⅰ)中所述，且L1是可被親核試劑取代的基團，與結構式為HA1(CH2)mAr的化合物反應，其中，m和Ar的定義如結構式(Ⅰ)所述，A1如對結構式(Ⅱ)所述;或者(c)對于A為NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅳ)化合物還原
(Ⅳ)
(d)對于A為鍵的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中，R，L1，m和n的定義如前面所述)，與結構式為X1Ar的化合物反應，其中，Ar如結構式(Ⅰ)所述，且X1是堿金屬;
(e)將基團R引入結構式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)通過與化合物RL2反應來完成，其中L2是離去基團;
(f)還原結構式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)
其中，R5是C1-7烷基(苯基)p，C2-7鏈烯基(苯基)p，C2-7炔基(苯基)p或C1-7烷基C3-8環烷基;
(g)還原結構式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中，R，A，Ar，m和n的定義如前面所述，且X
是抗衡離子;以及任意地在此后形成鹽。
在方法(a)中，結構式(Ⅱ)化合物與式L(CH2)mAr化合物之間進行反應的條件根據基團L的性質而定。例如，當L為鹵素或磺酸殘基如甲苯磺酸酯或甲磺酰酯時，該反應是在溶劑中，標準條件下完成的，任選地，可在堿存在下進行。當在方法(a)中采用氟取代的芳香化合物F-Ar時，反應可在強堿如氫化鈉的存在下，在惰性有機溶劑如二甲基甲酰胺中進行。優選地，芳基被活性基團如CF3或NO2取代。
結構式(Ⅲ)化合物與式HA1(CH2)mAr化合物之間進行反應的條件，根據基團L1和A的性質而定。例如，當L1為羥基，m為0，A1為氧或硫時，該反應在偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦存在下完成。這樣的反應已知為Mitsunobu反應(描述于Synthesis1981，1中)。另一方面，離去基團L1可以是，例如，鹵原子，或磺酰氧基，例如甲磺酰氧基，或對-甲苯磺酰氧基。在這種情況下，反應可在有或沒有溶劑存在下，在溫度0至200℃的范圍內完成。
結構式(Ⅳ)化合物的還原可用本技術領域已知的方法來完成，例如，采用還原劑如氫化鋁鋰。很方便地，結構式(Ⅳ)化合物可以在一個“一鍋”反應中來制備(如以下舉例說明)和還原，不用分離結構式(Ⅳ)化合物本身。
結構式(Ⅴ)化合物與式X1Ar化合物之間的反應，可以在本技術領域熟練技術人員已知的，用于形成碳-碳鍵的標準條件下來完成。
根據方法(e)，結構式(Ⅵ)化合物與RL2的反應可以用通常的方法來完成，例如在有機溶劑，如二甲基甲酰胺中完成。離去基團L2可以是例如鹵素如溴或氯;酰氧基如乙酰氧基或氯乙酰氧基或磺酰氧基如甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。當L2為鹵素時，該反應優選地在弱堿如碳酸鉀存在下完成，當L2為磺酰氧基時，可以采用強堿如氫化鈉或叔丁醇鉀來完成。
結構式(Ⅶ)化合物的還原可以用標準的還原劑如氫化鋁鋰來完成。
結構式(Ⅷ)化合物的還原，例如，可以通過氫化反應，采用貴金屬催化劑如鉑，鈀或氧化鉑，在適合的溶劑如醇，例如乙醇中來完成。
結構式(Ⅱ)化合物可由相應的其中R為氫的化合物，通過在標準條件下進行烷基化反應來制備。例如，其中R為正戊基的(Ⅱ)式化合物，可由其中R為氫的相應的前體來制備，通過與正戊基鹵化物如正戊基溴在適合的溶劑如甲基乙基酮，或C1-4的醇如乙醇中，在堿如碳酸鉀，或二甲基甲酰胺存在下，在碘烷存在下來完成。
其中R為氫的相應的結構式(Ⅱ)化合物是商業上可得的，文獻中是已知的，或可通過標準技術來制備;例如，可通過還原相應的3-羥基烷基吡啶來制備。
另一方面，其中A1為氧的結構式(Ⅱ)化合物可以通過還原(Ⅸ)式化合物來制備
(Ⅸ)其中，R和n如結構式(Ⅰ)所述，且X 是抗衡離子。
其中L1為羥基的結構式(Ⅲ)化合物可如對(Ⅱ)式化合物所述來制備，以及其中L1為鹵原子，或甲磺酰氧基或苯甲磺酰氧基的結構式(Ⅲ)化合物可由相應的醇用通常的方法來制備。
其中R4為基團
的結構式(Ⅳ)化合物，可以通過使其中A1為NR1的(Ⅱ)式化合物與相應于其團-(CH2)mAr的酰化劑例如，酰基氯CLOC(CH2)m-1Ar反應來制備。
其中R4為基團
的結構式(Ⅳ)化合物，例如，可以通過使其中R4代表-(CH2)n-1CO2H或它們的活性衍生物如酰鹵，酯或酐的相應化合物與式HN(R1)(CH2)mAr的胺反應來制備。將會認識到，當采用酸本身時，與胺的反應應當在偶合劑存在下完成。例如，羧酸本身可以通過氧化相應的醇，即其中A1為氧的結構式(Ⅱ)化合物，來制備。
結構式(Ⅴ)化合物可以通過制備式(Ⅲ)化合物的相似的方法來制備，其中必要的是，用本技術領域熟知的方法來增加鏈的長度。
結構式(Ⅵ)化合物，例如，可根據上述的(a)至(d)的任何方法來制備，采用類似式(Ⅱ)至(Ⅳ)的中間體，其中R被N-保護基取代，該保護基隨后用本技術領域熟知的方法除去。合適的保護基包括芳烷基，如苯甲基，二苯基甲基，或三苯基甲基，和酰基如乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，或苯甲氧羰基。芳烷基如苯甲基可用氫解的方法來斷裂，酰基如苯甲酰基可用水解的方法來斷裂。將會認識到，當N-保護基是芳烷基時，該化合物具有結構式(Ⅰ)，因此，該反應的結果提供了一種將式(Ⅰ)的一種化合物轉化成為式(Ⅰ)的另一種不同的化合物的方法。
結構式(Ⅶ)化合物可通過將式(Ⅵ)化合物與適合的酸的衍生物，例如酰氯，或酸酐反應而制備。
結構式(Ⅷ)化合物可以用上述的方法(a)至(e)中所述的一般方法來制備。
當結構式(Ⅰ)化合物是以對映體混合物的形式制得時，可以用通常的方法將它們分離，如在拆分試劑存在下進行結晶，或用色譜方法分離，例如，采用手性高壓液相色譜(HPLC)柱。
已經發現本發明化合物顯示出高的鈣離子流阻斷活性，因此，希望它們能用于治療涉及哺乳動物，尤其是人的腦細胞中鈣離子積累的疾病和癥狀。例如，希望該化合物用于治療缺氧癥，局部缺血癥，包括例如中風，偏頭痛，癲癇，創傷性頭部損傷，涉及艾滋病(AIDS)的癡呆，神經變性疾病，如老年性癡呆癥和與年齡有關的記憶失常，以及藥癮的戒除如酒癮的戒除。
再一方面，本發明因此而提供了一種治療由哺乳動物的腦細胞中鈣離子積累而導致或加劇的癥狀或疾病，它包括給患者服用所需有效劑量的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。另外，本發明也提供了一種治療以下疾病的方法缺氧癥，局部缺血癥，包括例如中風，偏頭痛，癲癇，創傷性頭部損傷，涉及艾滋病(AIDS)的癡呆，神經變性疾病，如老年性癡呆癥和與年齡有關的記憶失常，以及藥癮的戒除如酒癮的戒除，它包括向患者施用其所需有效劑量的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
在治療應用上，本發明的化合物通常是以標準藥物組合物的形式被施用的。因此，本發明進一步還提供了含有結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
結構式(Ⅰ)化合物和它們的藥物上可接受的鹽(這種鹽是有活性)，當口服給藥時，它們可以被調制成液體，例如，糖漿，懸浮液或乳液，片劑，膠囊和錠劑。
液體制劑通常包括本發明化合物或其藥物上可接受的鹽在含有懸浮劑、防腐劑、調味劑或著色劑的適當的液體載體或水中的懸浮液或溶液，液體載體例如乙醇、丙三醇、非水溶劑如聚乙二醇、油。
片劑形式的組合物可以采用任何通常用于制備固體劑形的合適的藥物載體來制備。這樣的載體的實例包括硬脂酸鎂，淀粉，乳糖，蔗糖和纖維素。
膠囊形式的組合物可以用通常的包囊方法來制備。例如，含有活性組份的小丸可以用標準載體來制備，然后填入到硬明膠囊中;另一方面，分散體或懸浮液可以用任何合適的藥物載體來制備，例如水性樹膠，纖維素，硅酸酯或油，然后將該分散體或懸浮液填入到軟的明膠囊中。
本發明的化合物也可以通過非腸道的方式給藥，通過濃縮藥液注射或連續的輸注。典型的非腸道組合物包括該化合物或其藥物上可接受的鹽在無菌水載體或非腸道可接受的油中形成溶液或懸浮液，油例如，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，卵磷脂，花生油或芝麻油。另一方面，該溶液可以被凍干，然后在服用前再用合適的溶劑來重新配制。
優選地，該組合物采用單元藥劑的形式，如片劑或囊劑。
對于口服，每一劑量單位含有(以游離堿計算)，優選地，1-250mg(Ⅰ)式化合物或其藥物上可接受的鹽(對于非腸道施用，優選地含有0.1-60mg)。
對成年患者來說，日劑量可以是，例如，口服劑量在1mg至500mg之間，優選地在1mg是250mg之間，例如5至200mg或靜脈內，皮下，或肌內的劑量在0.1mg至100mg之間，優選地在0.1mg至60mg之間，如1至40mg之間的(Ⅰ)式化合物或其藥物上可接受的鹽(以游離堿計算)，每天施用該化合物1至4次。另一方面，本發明的化合物可以通過連續靜脈輸注的方式來施用，優選地，日劑量在100mg以內。合適地，該化合物可以在一段連續治療時間內施用，例如一個星期或更長。
Ca2+流的測量細胞的制備從年齡為一天的鼠仔上分離出背根神經節敏感神經細胞(Forda et al，Developmental Brain Research，22(1985)，55-65)。細胞被放置到條狀
板上，三天內使用，使其建立Ca2+流的有效的電壓夾(clamp)。
溶液吸管內(內溶液)含有，以mM計的CsCl，130;HEPES，10;EGTA，10;Mgcl2，4;ATP，2;用CsOH緩沖調節PH為7.2。
當浸泡溶液變成能夠允許Ca2+流分離時，在細胞建立整個細胞記錄之前，將細胞浸入Tyrode溶液中。
用于記錄Ca2+流的外溶液含以mM計的Bacl2，10;TEA-cl，130;葡萄糖，10;HEPES，10;Mgcl2，1;用TEA-OH緩沖調節PH至7.3。鋇被用作電荷載體，這有助于流的分離，以及避免了流的依賴鈣離子的失活。
將化合物溶解在DMSO中制得20mM的儲液。在使用的藥物濃度下，載體(0.1%)對Ca2+流沒有大的影響。
所有的實驗都是在21℃-24℃下完成的。整個細胞的電流用List EPC-7型放大器記錄，貯存，數字化，以備以后的分析之用，分析時使用基于與上述相似的方案的PC(Benham & Tsien，Journal of Physiology(1988)，404，767-784)。
結果Ca2+流用10mMBa2+作電荷載體，將由背根神經節神經細胞產生的高達10nA的Ca2+流導致的峰壓記錄下來。每15分鐘，由保持電壓-80mV至0或+10mV的測試電壓引發一次流。這個測試電壓是在流電壓特性峰上，在該點評估阻滯，減去由于漂移保持電壓而引起的任何誤差。一些細胞顯示出緩慢的流衰降，如同在記錄Ca2+流時通常觀察到的那樣。在參比條件下測量其衰降速率并通過施藥之時推斷得到與藥物影響流相關的參比值。由20μM的藥物引起的阻斷在施藥之后3分鐘評估。
本發明化合物給出的抑制平臺Ca2+流的百分率為30-100%范圍內。
實施例中間體的制備(ⅰ)3-(羥甲基)-1-戊基哌啶將3-(羥甲基)哌啶(20g)，1-溴戊烷(26.28g)，碳酸鉀(24g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流四天。將溶液過濾，減壓除去溶劑。將殘余物用丙酮處理，過濾，除去溶劑，將得到的油狀物減壓蒸餾，得到油狀的標題化合物(24.63g，b.p.103-104℃＠0.3mmHg)。
(ⅱ)3-(羥甲基)-1-丙基哌啶將3-(羥甲基)-1-丙基哌啶將3-(羥甲基)哌啶(20g)，1-溴丙烷(21.4g)，碳酸鉀(24g)和乙醇(400ml)的混合物加熱回流一天。將溶液過濾，減壓除去溶劑。將殘余物用丙酮處理，過濾，除去溶劑，減壓蒸餾得到的油狀物，得到油狀的標題化合物(18.21g)，b.p.101-103℃＠0.2mmHg。
(ⅲ)1-肉桂基-3-(羥甲基)哌啶將3-(羥甲基)哌啶(28g)，肉桂基溴(47.91g)，碳酸鉀(33.6g)和乙醇(300ml)的混合物加熱回流兩天。將溶液過濾，并減壓除去溶劑。將殘余物減壓蒸餾，得到油狀的標題化合物(24.63g，b.p.164-168℃＠0.3mmHg)。
C16H21NO的實驗值C，77.59;H，9.18;N，5.94%。
計算值C，77.88;H，9.15;N，6.05%。
(ⅳ)3-甲基磺酰氧基甲基-1-戊基哌啶氫氯化物將甲基磺酰基氯(5.8ml)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到3-羥甲基-1-戊基哌啶(10g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。將混合物攪拌18小時，用氯化氫的乙醚溶液處理，用乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(13.2g)。m.p。99-101℃(ⅴ)溴化3-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓將3-(3-羥丙基)吡啶(20g)，1-溴戊烷(22.05g)，和丙酮(250ml)的溶液回流72小時，冷卻，并傾入乙醚(200ml)中。沉淀的油狀物用傾析的方法收集，然后通過傾析的方法用乙醚(5×100ml)洗滌，然后在50℃(0.1mmHg)干燥，得到標題化合物(42g)，該化合物不經進一步純化便可直接使用。
(ⅵ)3-(3-羥丙基)-1-戊基哌啶將溴化3-(3-羥丙基)-1-戊基吡啶鎓(42g)，氧化鉑(1.5g)和乙醇(350ml)的混合物在50p.s.i.的氫氣氛下振動一小時。將混合物過濾，除去溶劑。將殘余物溶解在稀釋的氫氧化鈉(70ml)中，并用二氯甲烷(3×75ml)萃取。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，除去溶劑，得到油狀標題化合物(18.0g)。
實施例13-(4-氟代苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-氟苯酚(1.21g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，將殘余物在硅膠色譜柱上分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用草酸(0.62g)處理。過濾收集沉淀，并用甲醇/乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(1.21g)，m.p.126-128℃。
C17H26FNO·C2H2O4·3H2O的實驗值C，61.17;H，7.79;N，3.78;F，4.71%。
計算值C，60.80;H，7.60;N，3.70;F，5.06%。
實施例23-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，芝麻酚(1.49g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用氯化氫的醚溶液處理。過濾收集沉淀，重結晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標題化合物(1.01g)，m.p.183-184℃。
C18H27NO3·HCl的實驗值C，63.27;H，8.22;N，4.17;Cl，10.37%。
計算值C，63.25;H，8.20;N，4.10;Cl，10.40%。
實施例33-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，3-苯基苯酚(1.70g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(40ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.66g)的四氫呋喃(50ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物(1.1g)溶解在乙酸乙酯(50ml)中，并用草酸(1.1當量)處理。過濾收集沉淀，重結晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標題化合物)(0.8g)，m.p.148-149℃。
C23H31NO·C2H2O4的實驗值C，70.46;H，7.80;N，3.24g。
計算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%。
實施例43-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，2-苯基苯酚(1.70g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用草酸(0.9g)，處理。過濾收集沉淀，重結晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標題化合物(1.10g)，m.p.99-101℃。
C23H31NO·C2H2O4的實驗值C，70.00;H，7.97;N，3.28%。
計算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%。
實施例53-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物將3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯甲氧基苯酚(2.0g)和三苯基膦(2.62g)的四氫呋喃(50ml)溶液用偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)的四氫呋喃(10ml)的溶液處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18小時，除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，洗脫液為甲醇/二氯甲烷。將得到的油狀物溶解在乙酸乙酯中，并用氯化氫的乙醚溶液處理。過濾收集沉淀，重結晶(甲醇/乙醇乙酯)得到標題化合物(0.5g)，m.p.149-150℃。
C24H33NO2·HCl的實驗值C，71.56;H，8.71;N，3.43;Cl，8.57%。
計算值C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.78%實施例63-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實施例5相似的方法制備標題化合物，起始物質為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-羥基二苯基甲烷(1.84g)，三苯基膦(2.62g)，以及偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫處理產物，得到白色固體，將白色固體用甲醇/乙醇乙酯重結晶(0.51g)，m.p.169-171℃。
C24H33NO·HCl的實驗值C，74.38;H，8.96;N，3.68;Cl8.22%。
計算值C，74.30;H，8.83;N，3.61;Cl，9.16%。
實施例73-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實施例5相似的方法來制備標題化合物，起始物質為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(1.85g)，3-三氟甲基苯酚(1.62g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫處理產物得到白色固體，白色固體用甲醇/乙酸乙酯重結晶(0.41g)，m.p.165℃。
C18H26F3NO·HCl的實驗值C，59.04;H，7.40;N，3.91;Cl，9.67%計算值C，59.0;H，7.4;N，3.8;Cl，9.7%
實施例83-(4-硝基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實施例5相似的方法來制備標題化合物。m.p.220℃。
C17H26N2O3·HCl的實驗值C，59.22;H，7.96;N，8.08;Cl，10.31%計算值C，59.55;H，7.94;N，8.17;Cl，10.35%實施例93-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽用與實施例5相似的方法來制備標題化合物，起始原料為3-(羥甲基)-1-戊基哌啶(2.0g)，4-苯基苯酚(1.70g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用草酸處理產物得到白色固體，用甲醇/乙酸乙酯將白色固體重結晶(0.60g)。m.p.173.5℃-174℃。
C23H31NO·C2H2O4的實驗值C，70.17;H，7.74;N，3.50%計算值C，70.23;H，7.78;N，3.28%實施例103-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽用與實施例5相似的方法制備標題化合物，起始原料為3-羥甲基-1-戊基哌啶(2.0g)，2-羥基二苯基甲烷(1.84g)，三苯基膦(2.62g)，和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用草酸處理產物得到白色固體，用甲醇/乙酸乙酯將白色固體重結晶(0.26g)-m.p.120℃。
C24H33NO·C2H2O4·0.25H2O的實驗值C，70.21;H，7.99;N，3.20%
計算值C，69.94;H，7.96;N，3.14%用與實施例1相似的方法制備以下化合物實施例113-(4-氯苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.140℃。
C17H26ClNO·C2H2O4的實驗值C，59.27;H，7.26;N，3.80;Cl，8.93%計算值C，59.14;H，7.31;N，3.63;Cl，9.19%實施例123-(4-氰基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.104℃。
C18H26N2O·C2H2O4的實驗值C，63.83;H，7.59;N，7.47%計算值C，63.81;H，7.50;N，7.44%實施例133-苯氧基甲基-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.144.5℃。
C17H27NO·C2H2O4的實驗值C，65.15;H，8.43;N，4.02%計算值C，64.93;H，8.32;N，3.99%實施例143-(4-氟代苯甲氧基甲基)-1-戊基哌啶草酸鹽將3-羥甲基-1-戊基哌啶(3.0g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液用氫化鈉(0.0162mol)處理，然后當加入4-氟代苯甲基氯(2.35g)時，攪拌0.5小時。將混合物攪拌2天，然后除去溶劑。加入水(100ml)和二氯甲烷(100ml)，分離出有機層，用飽和氯化鈉(150ml)洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，用甲醇/二氯甲烷作洗脫液。將得到的油狀物溶于乙酸乙酯中，用草酸(1.1摩爾當量)處理。過濾收集沉淀，重結晶(甲醇/乙酸乙酯)得到標題化合物(1.2g)，m.p.126-127℃。
C18H28FNO·C2H2O4的實驗值C，62.64;H，7.97;N，3.66%。
計算值C，62.64;H，7.89;N，3.65%實施例153-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-丙基哌啶氫氯化物用與實施例5相似的方法來制備標題化合物。m.p.154℃。
C16H23NO3·HCl·0.5H2O的實驗值C，59.14;H，7.63;N，4.62;Cl，10.77%計算值C，59.47;H，7.74;N，4.34;Cl，10.84%實施例161-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶草酸鹽用與實施例1相似的方法制備標題化合物，起始原料為1-肉桂基-3-羥甲基哌啶(2.00g)3，4-二氯苯酚(1.41g)，三苯基膦(2.27g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.51g)。用草酸的乙酸乙酯溶液處理產物，得到白色固體，用乙酸乙酯/甲醇重結晶，得到白色結晶狀的固體標題化合物(1.27g)，m.p.206℃。
C21H28Cl2NO·C2H2O4的實驗值C，59.37;H，5.46;N，3.16;Cl，15.16%
計算值C，59.24;H，5.40;N，3.00;Cl，15.16%實施例171-肉桂基-3-(4-氟代苯氧基甲基)哌啶草酸鹽用與實施例1相似的方法制備標題化合物。m.p.123℃。
C21H24FNO·C2H2O4的實驗值C，66.51;H，6.31;N，3.44%計算值C，66.49;H，6.31;N，3.37%實施例183-(3，4-二氯苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物按照實施例1的方法制備。m.p.188-190℃。
C17H25Cl2NO·HCl的實驗值C，55.92;H，7.18;N，3.86;Cl-，9.64%計算值C，55.67;H，7.15;N，3.82;Cl-，9.68%實施例193-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物用與實施例1相似的方法制備標題化合物，起始原料為3-羥甲基-1-戊基哌啶(2.00g)，4-異丙基苯酚(1.36g)，三苯基膦(2.62g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.74g)。用氯化氫的醚溶液處理產物，得到白色固體，將白色固體用乙酸乙酯/甲醇重結晶，得到白色結晶狀固體標題化合物(0.18g)，m.p.172-174℃。
C20H33NO·HCl的實驗值C，70.41;H，9.95;N，4.34%計算值C，70.66;H，10.08;N，4.12%用與實施例1相似的方法制備以下化合物實施例20
3-(3-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.138-140℃。
C20H33NO·HCl·0.25H2O的實驗值C，69.89;H，9.91;N，4.10;Cl-，10.33%計算值C，69.74;H，9.95;N，4.07;Cl-，10.29%實施例213-(3-叔丁基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.185-187℃。
C21H35NO·HCl的實驗值C，71.39;H，10.33;N，4.09;Cl，9.92%計算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%實施例223-(4-氟代苯甲基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物將4-氟代苯甲胺(2.49g)和3-甲基磺酰氧基甲基-1-戊基哌啶氫氯化物(2g)的混合物在150℃加熱2.5小時。將混合物溶解在二氯甲烷中，該二氯甲烷溶液用稀釋的氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上用色譜法分離，用二氯甲烷-甲醇作洗脫液，并用氯化氫的醚溶液處理，得到固體。在乙酸乙酯中重結晶，得到標題產物(0.92g)，m.p.207-209℃。
C18H28FN2·2HCl·0.3H2O的實驗值C，58.12;H，8.55;N，7.67;Cl，19.41%計算值C，58.26;H，8.57;N，7.54;Cl，19.09%實施例233-(4-氟代苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實施例22中，用4-氟代苯胺代替4-氟代苯甲胺(9.12g)，得到白色微晶狀固體標題化合物(0.593g)。m.p.196-198℃。
C17H27FN2·2HCl·0.5H2O的實驗值C，56.77;H，8.12;N，7.83;Cl，19.63%計算值C，56.66;H，8.39;N，7.77;Cl，19.68%實施例243-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實施例22中，用3，4-二氯苯胺代替4-氟代苯甲胺(4.04g)，得到白色微晶狀固體標題化合物(0.38g)。m.p.185-187℃。
C17H26Cl2N2·2HCl的實驗值C，50.99;H，7.02;N，6.99%計算值C，50.76;H，7.02;N，6.96%用與實施例1相似的方法制備以下化合物實施例253-(4-叔丁基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶氫氯化物m.p.197-199℃。
C21H35NO·HCl的實驗值C，70.98;H，10.21;N，4.00;Cl，9.82%計算值C，71.26;H，10.25;N，3.96;Cl，10.02%實施例263-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.115-118℃。
C19H30FNO·C2H2O4的
實驗值C，63.53;H，8.11;N，3.80%計算值C，63.48;H，8.06;N，3.53%實施例273-[3-(3，4-二氯苯氧基)丙基]-1-戊基哌啶草酸鹽m.p.127-130℃。
C19H29Cl2NO·C2H2O4的實驗值C，56.35;H，6.90;N，3.25%計算值C，56.25;H，6.97;N，3.12%實施例28a)(-)-3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶b)(+)-3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶來自實施例5的產物(55mg)被分配在乙醚和稀釋的碳酸氫鈉溶液之間。分離出醚相，干燥，除去溶劑。殘余物用Chiralcel OJ h.p.L.C色譜柱進行色譜分離，采用乙醇/己烷作洗脫液。收集兩種對映體。首先洗出的是(-)對映體。產額(8.0mg)，旋光度(-1.38°＠22℃，于甲醇中)。第二個峰給出(+)時映體，產額(7.2mg)，旋光度(+1.24°＠22℃，于甲醇中)。
實施例293-(3，4-二氯苯甲基氨基甲基)-1-戊基哌啶二氫氯化物在實施例22中，用3，4-二氯苯甲胺代替4-氟代苯甲胺(0.587g)，得到白色微晶狀固體標題化合物(0.46g)。m.p.254-256℃。
C18H28Cl2N2·2HCl的實驗值C，51.55;H，7.09;N，6.73;Cl，16.85%計算值C，51.94;H，7.26;N，6.73;Cl，17.04%
權利要求
1.一種制備結構式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法
(Ⅰ)其中R為C1-8烷基(苯基)p，C2-8鏈烯基(苯基)p，C2-8炔基(苯基)p，C3-8環烷基或C1-8烷基C3-8環烷基；p為0至2；n為0至6；A為鍵，氧，硫，或NR1；R1為氫，C1-8烷基或苯基C1-4烷基；m為0至3；和Ar為芳基或雜芳基，每一種都可被任意取代，該方法包括(a)對于A為O，S或NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，R和n如結構式(Ⅰ)中所述，且A1為O，S或NR1，與結構式為L(CH2)mAr的化合物反應，其中，m和Ar如結構式(Ⅰ)所述，L是離去基團；(b)對于A為O，S或NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅲ)的化合物
(Ⅲ)其中，n和R如結構式(Ⅰ)所述，且L1是可被親核試劑取代的基團，與結構式為HA1(CH2)mAr的化合物反應，其中，m和Ar如結構式(Ⅰ)所述，A1如結構式(Ⅱ)所述；或者(c)對于A為NR1的結構式(Ⅰ)化合物，使(Ⅳ)式化合物還原
(Ⅳ)
(d)對于A為鍵的結構式(Ⅰ)化合物，使結構式(Ⅴ)化合物
(Ⅴ)(其中，R，L1，m和n的定義如前面所述)，與結構式為X1Ar的化合物反應，其中，Ar的定義如對(Ⅰ)式所述，且X1是堿金屬；(e)將基團R引入結構式(Ⅵ)化合物
(Ⅵ)通過與化合物RL2反應完成，其中，L2是離去基團；(f)還原結構式(Ⅶ)化合物
(Ⅶ)其中，R5是C1-7烷基(苯基)p，C2-7鏈烯基(苯基)p，C2-7炔基(苯基)p或C1-7烷基C3-8環烷基；(g)還原結構式(Ⅷ)化合物
(Ⅷ)其中，R，A，Ar，m和n的定義如前面所述，且X
是抗衡離子；以及任意地在此后形成鹽。
2.根據權利要求1的制備結構式(Ⅰ)化合物的方法，其中R是C1-8烷基，苯基(C1-8)烷基或苯基(C2-8)鏈烯基。
3.根據權利要求1或2的方法，其中A為氧。
4.根據權利要求1-3中之任一方法，其中n為0至3。
5.根據權利要求1-4中之任一方法，其中m為0至3。
6.根據權利要求1-5中之任一方法，其中Ar是任意取代的苯基。
7.根據權利要求1的制備結構式(Ⅰ)化合物的方法，這些化合物是3-(4-氟苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3，4-亞甲二氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3-三氟甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(3-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(2-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(2-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯甲基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，3-(4-苯甲氧基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，1-肉桂基-3-(3，4-二氯苯氧基甲基)哌啶，3-(4-異丙基苯氧基甲基)-1-戊基哌啶，或3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1-戊基哌啶，或其藥物上可接受的鹽。
8.一種制備含有權利要求1-7之任一所定義的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽的藥物組合物的方法，該方法包括將所述的化合物與藥物上可接受的載體結合。
9.如權利要求1-7之任一所定義的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于治療。
10.權利要求1-7之任一所定義的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽用于制備治療由于哺乳動物腦細胞中鈣離子累積而導致或加劇的疾病的藥物。
11.一種治療由于哺乳動物腦細胞中鈣離子累積而引起或加劇的疾病的方法，該方法包括給需要治療的患者施用所需有效量的權利要求1-7之任一所定義的結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
結構式(I)化合物及其鹽，含有它們的藥物組合物的方法，以及它們在醫藥上的應用，尤其是用作鈣離子阻斷劑。
文檔編號A61K31/44GK1062349SQ9110594
公開日1992年7月1日 申請日期1991年8月5日 優先權日1990年8月6日
發明者T·H·布朗, D·G·庫珀 申請人:史密絲克萊恩及法國實驗所