專利名稱:1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基衍生物的制備方法
本發明涉及新的1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基衍生物的制備方法以及用于治療肝病的藥物組合物。
已知酒精，營養不良，病毒，化學品，有毒藥品等諸多因素是使許多人患有肝病的原因。肝病一般按類型分為急性肝炎，慢性肝炎，肝硬化和爆發性肝炎。人們認為治療肝痛十分困難。即通常用的治療方法如藥物治療，例如保肝藥象各種維生素，糖類、氨基酸、谷胱甘肽、甘草，肝水解或促腎上腺激素;利膽藥;免疫制劑或用抗病毒治療病毒肝炎等都僅僅是癥狀療法，它們對于治療肝損壞不是特別有效。
最近所報道的，下面以Malotilate所代表的1，3-二硫雜環戊二烯衍生物對治療損壞是有效的(見日本已審查的專利出版物No.18，576/1981，No.18577/1981和No.18，578/1981)。
通過大量的研究，本發明者已發現下述分子式(Ⅰ)所代表的一些新的1，3-二硫雜環戊二烯衍生物對治療各種肝損壞具有良好的活性，它們比得上或超過上述常用的1，3-二硫雜環戊二烯衍生物。正是根據這一發現完成了本發明。
即本發明提供了生產分子式所示的1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基衍生物的方法，
其中R和R1可以是相同的或不同的，可以是低級烷基基團，低級亞烷基基團，環烷基基團，低級烷氧基烷基基團，或是一被取代的或沒有被取代的芳基，芳烷基或雜環基或R和R1共同生成一被取代的或沒有被取代的1，2-亞乙基或1，3-亞丙基基團。
本發明分子式(Ⅰ)所代表的化合物對促進，改善，和恢復肝功能是有效的，并可作為各種肝病的預防和治療藥。
本發明提供的生產分子式(Ⅰ)所代表化合物的生產方法包括將分子式(Ⅱ)所示的β-二酮
其中R和R1如上所定義，如果需要可用適當的保護基加以保護，與分子式(Ⅲ)所示的二硫雜環戊二烯鎓鹽反應
其中R2是一低級烷基基團或芳烷基基團，X是陰離子殘基，在矸存在下，如果需要，除去保護基。
此外，本發明提供一種治療肝病的藥物組合物，該組合物由有效量的分子式(Ⅰ)所示的一種化合物和可藥用的載體或稀釋劑組成。
下面依照優先選用的實施方案詳述本發明。
分子式(Ⅰ)中的R和R1所定義的低級烷基基團包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特-丁基，戊基和己基;低級亞烷基基團包括環戊基和環己基;低級烷氧基烷基基團包括乙氧基甲基，2-甲氧基乙基3-乙氧基丙基，3-丙氧基丙基，和2-乙氧基丁基，取代的或非取代的芳基，芳烷基，或雜環基團，包括苯基，萘基，甲基，萘甲基，呋喃基，噻嗯基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基或苯并咪唑基基團，它們可以被例如囟素，羥基，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氰基，或低級烷氧羰基所取代。
此外，R和R1可一起生成1，2-亞基或1，3-亞丙基基團，這些基團可被低級烷基基團，芳烷基基團和芳基基團所取代。這里低級烷基基團包括甲基，乙基，丙基異丙基，丁基，異丁基，特丁基，戊基和己基，芳烷基基團包括苯甲基和萘甲基，芳基基團包括苯基和萘基。
本發明化合物具體的實施例如下(1)3-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2，4-戊二酮(化合物1)(2)3-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2，4-己二酮(化合物2)(3)3-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-乙氧基-2，4-戊二酮(化合物3)(4)5-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2，8-二甲基-4，6-壬二酮(化合物4)(5)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-環己基-1，3-丁二酮(化合物5)(6)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-丁二酮(化合物6)(7)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-己二酮(化合物7)(8)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-5-甲基-1-苯基-1，3-己二酮(化合物8)(9)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4，4-二甲基-1-苯基-1，3-戊二酮(化合物9)(10)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-十八(烷)二酮(化合物10)(11)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-4-己烯-1，3-二酮(化合物11)(12)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-甲苯基)-1，3-丁二酮(化合物12)(13)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氟苯基)-1，3-丁二酮(化合物13)(14)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氯苯基)-1，3-丁二酮(化合物14)(15)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-溴苯基)-1，3-丁二酮(化合物15)(16)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物16)
(17)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物17)(18)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物18)(19)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-硝基苯基)-1，3-丁二酮(化合物19)(20)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物20)(21)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(3-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物21)(22)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物22)(23)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮(化合物23)(24)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-噻嗯基)-1，3-丁二酮(化合物24)(25)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吡咯基)-1，3-丁二酮(化合物25)(26)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-吡嗪基-1，3-丁二酮(化合物26)(27)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(1-萘基)-1，3-丁二酮(化合物27)(28)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-萘基)-1，3-丁二酮(化合物28)(29)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吲哚)-1，3-丁二酮(化合物29)(30)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-喹啉基)-1，3-丁二酮(化合物30)(31)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮(化合物31)(32)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-2，4戊二酮(化合物32)(33)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1-己烯-3，5-二酮(化合物33)(34)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-二苯基-1，3-丙二酮(化合物34)(35)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-二(4-氯苯基-1，3-丙二酮(化合物35)(36)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-二(4-甲氧基苯基-1，3-丙二酮(化合物36)(37)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，4-二苯基-1，3-丁二酮(化合物37)(38)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，5-二苯基-1-戊烯-3，5二酮(化合物38)(39)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮(化合物39)(40)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-環戊二酮(化合物40)(41)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-環己二酮(化合物41)(42)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4-甲基-1，3-環己二酮(化合物42)(43)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4-(2-甲基乙基)-1，3-環己二酮(化合物43)(44)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-5，5-二甲基-1，3-環己二酮(化合物44)
(45)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-羥基苯基)-1，3-丁二酮(化合物45)(46)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氨基苯基)-1，3-丁二酮(化合物46)(47)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-苯并咪唑基)-1，3-丁二酮(化合物47)然而本發明并不僅局限于這些具體的化合物。
根據本發明，可將分子式Ⅱ的β-二酮(如果需要可用適當的保護基將其保護)與分子式Ⅲ的二硫雜環二烯鎓鹽在矸存在下反應制備分子式Ⅰ的化合物(如果需要可除去保護基)。
分子式Ⅱ的β-二酮如上所述可以是2，4-戊二酮，2，4-己二酮，1-乙氧基-2，4-戊二酮，2，8-二甲基-4，6-壬二酮，1-環己基-1，3-丁二酮，1-苯基-1，3-丁二酮，1-苯基-1，3-己二酮，5-甲基-1-苯基-1，3己二酮，4，4-二甲基-1-苯基-1，3戊二酮，1-苯基-1，3-十八(烷)二酮，1-苯基-4-己烯-1，3-二酮，1-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮，1-(4-氟苯基)-1，3-丁二酮，1-(4氯苯基)-1，3-丁二酮，1-(4-溴苯基)-1，3-丁二酮，1-(2-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮，1-(4-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮，1-(3，4-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮，1-(4-硝基苯基)-1，3-丁二酮，1-(2-吡啶基)-1，3-丁二酮，1-(3-吡啶基)-1，3-丁二酮，1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮，1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮，1-(2-噻嗯基)-1，3-丁二酮，1-(2-吡咯基)-1，3-丁二酮，1-(1-萘基)-1，3-丁二酮，1-(2-萘基)-1，3-丁二酮，1-(2-吲哚基)-1，3-丁二酮，1-(2-喹啉基)-1，3-丁二酮，1-苯基-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮，1-苯基-2，4-戊二酮，1-苯基-1-己烯-3，5-二酮，1，3-二苯基-1，3-丙二酮，1，3-二(4-氯苯基)-1，3-丙二酮，1，3-二(4-甲氧基苯基)-1，3-丙二酮，1，4-二苯基-1，3-丁二酮，1，5-二苯基-1-戊烯-3，5-二酮，1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮，1，3-環戊二酮，1，3-環己二酮，4-甲基-1，3-環己二酮，4-(2-甲基乙基)-1，3-環己二酮，4-(2-甲基乙基)-1，3-環己二酮，5，5-二甲基-1，3-環己二酮，1-(4-特-丁氧羰基-氨基苯基)-1，3-丁二酮，和1-(2-苯并咪唑基)-1，3-丁二酮。
分子式(Ⅱ)的β-二酮可采用商業產品也可很容易地用下述兩種方法中的一種制備而得方法A
方法B
在上述分子式中R和R1如前所定義，Q是羧基基團。
β-二酮的保護基可以是各種類型的，但應在將其從產品上除去時不會對產品產生不良影響。保護基的具體實例如上面所提到的特-丁氧羰基基團，芐氧基羰基基團，苯甲基基團，甲氧基甲基基團。
分子式Ⅲ的二硫雜環戊二烯鎓鹽可以用例如碘甲烷，碘乙烷或硫酸二甲酯將1，3-二硫雜環戊二烯-2-硫酮烷基化或用例如芐基氯將其芐化來合成。
采用本發明所述的方法，分子式Ⅱ的β-二酮與分子式Ⅲ的二硫雜環戊二烯鎓鹽優先選用的反應條件是在矸存在下使用適當的溶劑來進行反應。所用的溶劑對反應來講應是穩定的。例如它們可以是四氧呋喃，二烷，甲醇，醋酸，二甲基亞砜和二甲基甲酰胺。這些溶劑可單獨使用，也可以作為混合溶劑來使用。
二硫雜環戊二烯鎓鹽和矸的摩爾比相對β-二酮來講不太重要。然而優先選用的量相對于β-二酮來講二硫雜環戊二烯鎓鹽的化學計算量，矸的學計算量或超量。一般反應在℃至溶劑沸點的溫度范圍內進行。然而為了控制反應比率，反應也可在高于或低于上述溫度范圍內進行。
在本發明中使用的矸可以是無機矸，如金屬鈉，氫化鈉，甲醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉，和碳酸鉀，有機矸如吡啶，三乙胺，和二甲基苯胺。
該反應實際上無付產物。因此反應的后處理非常簡單。即反應完成后，用適當的溶劑從反應混合物中萃取所需的產物，然后除去溶劑，得到所需產物。如果需要，可用重結晶或柱色譜分離，提純所需的產物。
當將本發明的化合物作為治療肝痛的藥時，盡管由于病人的體重，年齡、性別，或健康狀況及服藥方式，疾病程度的不同而所服藥的劑量不同但口服劑量一般為每天每公斤體重0.1～25毫克，非腸道使用的劑量為每天每公斤體重0.01～10.0毫克。
根據一般藥物配方所用的常規方法，本發明的化合物可按配方制成各種型式，例如片劑、顆粒，粉劑，懸浮劑、膠囊，注射液或等滲溶液等。
生產口服的固體配方時有效成份與賦型劑混合，所需的添加劑是凝結劑，分散劑、潤滑劑，著色劑，味道或氣味控制劑，用常規方法將混合物制成片劑，糖衣片劑，顆粒，粉劑，或膠囊。
制備注射液是將有效成份與PH控制劑，緩沖液，懸浮劑，溶解劑、穩定劑、等滲劑，貯存助劑等混合，如果需要則用常規方法將混合物按配方制成皮下，肌肉或靜脈注射液。
下面通過實施例進一步介紹本發明。但這些具體的實施例并不限定本發明。
實施例1在冰冷卻下將1.0克的2，4-戊二酮逐漸加入到20毫升無水四氫呋喃，0.5克50%油狀氫化鈉懸浮液中。氫氣逸出后加入2.5克的2-甲基硫基-1，3-二硫雜環戊二烯高氯酸鹽，在室溫下將混合物攪拌3小時。減壓蒸餾，從反應液中除去溶劑。將冰水加入到剩余物內，用氯仿萃取所需的產物。減壓濃縮氯仿萃取物，用苯將剩余物重結晶，得到1.8克(產率90%)3-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2-，4-戊二酮(化合物1)結晶，熔點159～160℃IRνKBrmaxcm-13010，1570，1370，1320，1270NMR(CDCl3)δ7.4(2H，s)，2.6(6H，s)實施例2-44以相同于實施例1的方法制得如下化合物。
實施例23-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2-，4-己二酮(化合物2)熔點90℃(用正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13000，1570，1365，1320，1270NMR(CDCl3)δ7.3(2H，s)，2.8(2H，q)，2.6(3H，s)，1.2(3H，t)
實施例33-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-乙氧基-2-，4-戊二酮(化合物3)熔點85℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13020，1580，1380，1320，1280NMR(CDCl3)δ7.4(2H，s)，4.6(2H，s)，3.6(2H，q)，2.7(2H，s)，1.3(3H，t)實施例45-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-2，8-二甲基-4，6-壬二酮(化合物4)熔點75～76℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13010，1580，1480，1340，1320NMR(CDCl3)δ7.2(2H，s)，2.7(4H，d)，2.3(2H，m)，0.9(6H，d)實施例52-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-環己基-1，3-丁二酮(化合物5)熔點104～105℃(用甲醇重結晶)IRνKBrmaxcm-12920，1564，1379，1302NMR(CDCl3)δ7.5(2H，s)，2.7(3H，s)，2.1-1.3(5H，m)
實施例62-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-丁二酮(化合物6)熔點108～109℃(用醋酸乙酯-苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1590，1570，1365，1278NMR(CDCl3)δ7.5(5H，m)，7.3(2H，s)，1.9(3H，s)實施例72-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-己二酮(化合物7)熔點65℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13070，1570，1450，1370，1340，1280NMR(CDCl3)δ7.5(5H，m)，7.3(2H，s)，2.2(2H，t)1.5(2H，m)，0.7(3H，t)實施例82-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-5-甲基-1-苯基-1，3-己二酮(化合物8)熔點63.5℃(用苯-正己烷重結晶)NMR(CDCl3)δ7.5(5H，m)，7.3(2H，s)，2.0(2H，d)1.9(1H，m)，0.7(6H，d)實施例92-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4，4-二甲基-1-苯基-1，3-戊二酮(化合物9)熔點91～92℃(氯仿-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-12900，1630，1580，1560，1382NMR(CDCl3)δ7.3-7.8(5H，m)，6.9(2H，s)，1.0(9H，s)實施例102-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-十八(烷)二酮(化合物10)熔點49～50℃(用氯仿-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-12920，2850，1615，1560，1338，708NMR(CDCl3)δ7.3-7.7(5H，m)，7.25(2H，s)，2.2(2H，t)0.7-1.7(29H，m)實施例112-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-4-己烯-1，3-二酮(化合物11)熔點83～84.5℃(用乙醚-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-12910，1640，1600 1565，1363NMR(CDCl3)δ7.3-7.75(5H，m)，7.3(2H，s)，6.4-6.9(1H，m)，5.75(1H，d.q)，1.51(3H，d.d)實施例122-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-4-(4-甲基苯基)-1，3-丁二酮(化合物12)熔點161～163℃(用丙酮-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13080，1610，1560，1340，1278NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d)，7.2(2H，s)，7.1(2H，d)，2.35(3H，s)，1.9(3H，s)實施例132-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氟苯基)-1，3-丁二酮(化合物13)熔點151～152℃(用甲醇重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1600，1560，1350，1275，1230NMR(CDCl3)δ7.7(2H，d)，7.3(2H，s)，7.2(2H，d)1.95(3H，s)實施例142-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氯苯基)-1，3-丁二酮(化合物14)熔點151～152℃(用丙酮-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13080，1580，1370，1322NMR(CDCl3)δ7.75(2H，d)，7.35(2H，s)，7.21(2H，d)1.95(3H，s)實施例152-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-溴苯基)-1，3-丁二酮(化合物15)熔點137～138℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1605，1570，1360，1270，1170NMR(CDCl3)δ7.8(2H，d)，7.5(2H，s)，7.35(2H，d)，1.9(3H，s)實施例162-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物16)熔點140.5℃(用丙酮-石油醚重結晶)IRνKBrmaxcm-13000，1592，1560，1340，1308NMR(CDCl3)δ6.6-7.5(6H，m)，3.7(3H，s)，1.9(3H，s)實施例172-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物17)熔點146℃(用甲醇重結晶)IRνKBrmaxcm-13080，1590，1375，1260，1180NMR(CDCl3)δ7.5(2H，d)，7.1(2H，s)，6.9(2H，d)，3.7(3H，s)，1.9(3H，s)實施例182-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(3，4-二甲氧基苯基)-1，3-丁二酮(化合物18)熔點142～193℃(用乙醇重結晶)IRνKBrmaxcm-13000，1605，1560，1420，1350，1270NMR(CDCl3)δ7.15-7.35(7H，m)，7.2(2H，s)，6.85(1H，d)，3.9(6H，s)，2.0(3H，s)實施例192-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-硝基苯基)-1，3-丁二酮(化合物19)熔點151～153℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13005，1600，1550，1510，1330，1310，1280NMR(CDCl3)δ8.25(2H，d)，7.75(2H，d)，7.4(2H，s)，1.8(3H，s)實施例202-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物20)熔點148～149℃(用苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1620，1570，1370，1330，1265，1000NMR(CDCl3)δ8.6(1H，d.d)，7.9(1H，d.d)，7.35(1H，m)，7.35(2H，s)，1.85(3H，S)實施例212-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(3-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物21)熔點124～125℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-11610，1580，1420，1350，1300NMR(CDCl3)δ8.7(2H，q)，8.0(1H，m)，7.4(2H，s)，7.3(1H，d)，2.0(3H，s)實施例222-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-吡啶基)-1，3-丁二酮(化合物22)熔點146～146.5℃(用醋酸乙酯-石油醚重結晶)IRνKBrmaxcm-13030，1560，1540，1400，1342，1270NMR(CDCl3)δ8.7(2H，d)，7.4(2H，s)，7.35(2H，d)實施例232-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-呋喃基)-1，3-丁二酮(化合物23)熔點154～-155℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13080，1560，1350，1330，1285NMR(CDCl3)δ7.5(1H，d)，7.3(2H，s)，7.1(1H，d)，6.5(1H，q)，2.1(3H，s)實施例242-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-噻嗯基)-1，3-丁二酮(化合物24)熔點110～111℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1600，1545，1415，1360，1330，1270NMR(CDCl3)δ7.6(1H，d.d)，7.4(1H，d.d)，7.15(2H，s)7.1(1H，m)，2.1(3H，s)實施例252-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吡咯基)-1，3-丁二酮(化合物25)熔點112～114℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13000，1605，1550，1403，1363，1320NMR(CDCl3)δ6.9(2H，s)，6.1-7.1(4H，m)，2.2(3H，s)實施例262-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-吡嗪-1，3-丁二酮(化合物26)熔點181～182℃(用醋酸乙酯-苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1620，1590，1570，1360，1020NMR(CDCl3)δ9.0(1H，s)，8.6(2H，m)，7.6(2H，s)，1.85(3H，s)實施例272-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(1-萘基)-1，3-丁二酮(化合物27)
熔點158～159℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13030，1600，1555，1420，1340，1268，790NMR(CDCl3)δ7.7-8.15(4H，m)，7.35-7.65(3H，m)，7.4(2H，s)，1.65(3H，s)實施例282-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-萘基)-1，3-丁二酮(化合物28)熔點154～155℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1560，1430，1310，1300，880，740NMR(CDCl3)δ8.05(1H，br.s)，7.2-8.0(6H，m)，7.25(2H，s)，1.9(3H，s)實施例292-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-吲哚基)-1，3-丁二酮(化合物29)熔點98～99℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1645，1575，1450，1380，1200NMR(CDCl3)δ7.2-7.6(5H，m)，7.0(2H，s)，6.5(1H，br.s)，2.1(3H，s)實施例302-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-喹啉基)-1，3-丁二酮(化合物30)
熔點197～198℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1570，1435，1365，1320，1270，850NMR(CDCl3)δ8.3(1H，d)，7.45-8.2(5H，m)，7.3(2H，s)，1.85(3H，s)實施例312-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-4，4，4-三氟基-1，3-丁二酮(化合物31)熔點77～79℃(用甲醇水溶液重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1590，1560，1450，1430，1230NMR(CDCl3)δ7.9(2H，d.d)，7.4(3H，m)，6.75(2H，s)實施例323-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-2，4-戊二酮(化合物32)熔點157.5～158℃(用乙醇-丙酮重結晶)IRνKBrmaxcm-13000，1570，1440，1380，1320，1260NMR(d6-DMSO)δ7.65(2H，s)，7.15(5H，s)，4.25(2H，s)，2.6(3H，s)實施例334-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1-己烯-3，5-二酮(化合物33)熔點150℃(用苯-正己烷重結晶)
IRνKBrmaxcm-13050，1640，1600，1540，1370，1250，1195NMR(CDCl3)δ7.7(1H，d)，7.1-7.7(5H，m)，7.3(2H，s)，7.2(1H，d)，2.55(3H，s)實施例342-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-苯基-1，3-二苯基-1，3-丙二酮(化合物34)熔點155～156℃(用甲醇重結晶)IRνKBrmaxcm-13080，1588，1560，1360，1271NMR(CDCl3)δ7.3(2H，s)，6.85-7.50(10H，m)實施例352-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-二(4-氯苯基-1，3-丙二酮(化合物35)熔點147～148℃(用甲醇重結晶)IRνKBrmaxcm-13070，1590，1567，1362，1275NMR(CDCl3)δ7.75(4H，d)，7.3(2H，s)，7.2(4H，d)實施例362-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-二(甲氧基苯基)-1，3-丙二酮(化合物36)熔點143℃(用醋酸乙酯-苯重結晶)
IRνKBrmaxcm-13060，1585，1565，1360，1270NMR(CDCl3)δ7.55(4H，d)，7.1(2H，s)，6.9(4H，d)，3.6(6H，s)實施例372-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，4-二苯基-1，3-丁二酮(化合物37)熔點116℃(用醋酸乙酯-苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13040，1595，1585，1360，1270，1000NMR(CDCl3)δ7.8-6.8(10H，m)，7.2(2H，s)，3.6(2H，s)實施例384-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，5-二苯基-1-戊稀-3，5-二酮(化合物38)熔點174℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-13030，1640，1600，1550，1380，1290，1000NMR(CDCl3)δ7.3(2H，s)，6.8-7.9(11H，m)，6.4(1H，d)實施例39
4-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，7-二苯基-1，6-庚二烯-3，5-二酮(化合物39)熔點218℃(用苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1630，1570，1360，1240，1060，980NMR(CDCl3)δ7.74(2H，d)，7.35(2H，s)，7.1-7.6(12H，m)實施例404-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-環戊二酮(化合物40)熔點205～207℃(用醋酸-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-12920，1610，1430，1410，1300，1250NMR(CDCl3)δ7.9(2H，s)，2.7(4H，s)實施例412-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1，3-環己二酮(化合物41)熔點225～226℃(用苯重結晶)IRνKBrmaxcm-13100，1590，1380，1262，1190NMR(CDCl3)δ7.4(2H，s)，2.7(4H，t)，2.0(2H，t)實施例42
2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4-甲基-1，3-環己二酮(化合物42)熔點147～148℃(用丙酮重結晶)IRνKBrmaxcm-13050，1590，1380，1270，1225，720NMR(CDCl3)δ7.45(2H，s)，1.7-2.9(5H，m)，1.3(3H，d)實施例432-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-4-異丙基-1，3-環己二酮(化合物43)熔點115～117℃(用醋酸乙酯-乙醚重結晶)IRνKBrmaxcm-12950，1592，1380，1278，1275，700NMR(CDCl3)δ7.45(2H，s)，1.7-3.0(6H，m)，1.2(3H，d)實施例442-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-5，5-二甲基-1，3-環己二酮(化合物44)熔點201℃(用苯-正己烷重結晶)IRνKBrmaxcm-12950，1585，1380，1338，1280，715NMR(CDCl3)δ7.45(2H，s)，2.5(4H，s)，1.1(6H，s)實施例45
在冰冷卻條件下逐漸將2.2克的1-(4-甲氧基甲氧苯基)-1，3-丁二酮加入到懸浮有0.7克50%油狀氫化鈉的50毫升無水四氫呋喃中，釋放出氫氣后加入3.3克2-甲基硫基-1，3-二硫雜環戊二烯高氯酸鹽，將該混合物攪拌1小時。然后在減壓條件下將溶劑從反應溶液內除去。將冰水加入剩余物內，用氯仿萃取所需產物，用硅膠色譜提純剩余物，得到2.7克的2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-甲氧基甲氧苯基)-1，3-丁二酮。將上述產物溶于含有0.7%(重量/重量)鹽酸的異丙醇中，在60℃將該溶液陳化30分鐘，在減壓下蒸發溶液，用苯-正己烷重結晶剩余物，得到2.5克(產率66%)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-羥基苯基)-1，3-丁二酮結晶，熔點74～76℃。
IRνKBrmaxcm-13105，1620，1590，1280，1220，1165，1000NMR(CDCl3)δ9.1(1H，s)，7.3(2H，d)，7.2(2H，s)6.75(2H，d)，2.1(3H，s)實施例46 將以實施1相同的方法，用2.8克1-(4-特-丁氧基-羰基氨基苯基)-1，3-丁二酮和2.8克2-甲基硫基-1，3-二硫雜環戊二烯高氯酸鹽制得的2.6克2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-特-丁氧基-羰基氨基苯基)-1，3-丁二酮溶于5毫升三氟乙酸中。而后在室溫下將該溶液陳化3小時，再在攪拌條件下加入50毫升正-己烷。過濾產物，用醋酸乙酯重結晶，得到1.7克(產率89%)2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(4-氨基苯基)-1，3-丁二酮結晶，熔點168～169℃。
IRνKBrmaxcm-13350，1600，1540，1390，1260，NMR(CDCl3)δ7.45(2H，d)，7.1(2H，s)，6.6(2H，d)5.0(2H，s)，2.0(3H，s)
實施例47以實施例1相同的方法，用2.0克1-(2-苯并咪唑基)-1，3-丁二酮和2.5克2-甲基硫基-1，3-丁二酮反應。用硅膠色譜提純產物，得到0.87克(產率89%)的2-(1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基)-1-(2-苯并咪唑基)-1，3-丁二酮結晶，分解點為254℃。
IRνKBrmaxcm-11615，1565，1427，1335，760，700NMR(CDCl3)δ7.7(2H，s)，7.1-7.7(4H，m)，2.0(3H，s)藥理學試驗1.由四氯化碳引起的急性肝病的保健效果將試驗化合物溶于或懸浮于橄欖油中，以口服形式給小鼠服藥(ddymice，♂，23±2克，n＝5)，劑量為50毫升/公斤)。6小時后給小鼠口服四氯化碳(0.05毫升/公斤)。服用四氯化碳24小時后，靜脈注射BSP(硫代溴代磷基二烯鈉;75毫克/公斤)。30分鐘后，收集心臟血，測定血漿的GPT(谷丙轉氨酶)活性和BSP保留比率。收集血漿后立即目測肝的損壞程度并根據如下的肝損壞指數來進行評定。
O正常2輕度損壞4明顯損壞6嚴重損壞表1列出的實驗項目為實驗化合物對防治肝損壞的實際效果。
表1予 防 %化合物編號 肝損壞指數 P-GPT BSP1 5.0 25 802 1.4 72 85
3 2.2 97 1024 1.0 100 1085 2.8 89 966 0.4 100 1037 1.6 100 1088 1.2 100 1109 0.4 100 10310 2.0 42 7811 0.8 100 10512 0.6 100 11414 0.4 100 11315 3.2 100 10516 0.6 99 9517 0 100 10018 0.4 54 10019 1.6 100 10021 0.8 98 10022 0.2 100 12023 1.0 94 11024 0 100 10225 2.2 76 8826 0.4 96 9927 0 100 10028 0 99 10029 0.8 100 104
30 2.0 98 10531 0.4 100 10632 0.4 95 12433 4.2 77 8634 0.8 100 11235 0 100 11436 0 100 11937 1.8 100 9938 3.2 66 9641 6.0 29 6642 6.0 29 6043 5.6 67 9544 1.2 95 11145 0.2 100 11146 0.4 100 10647 2.4 91 103僅使用CCl46.0 (4413±455)＊ (57±8)＊正常 0 100 100＊(18±2)＊ (15±1)＊＊在括號中的數值代表±5.E2.由四氯化碳引起的脂肪肝的治療效果以皮下注射的方式對大鼠rat(SD種，♂，38周n＝5)注射四氯化碳4天。自注射四氯化碳滿3天后，將化合物6以口服形式連續給藥7天，劑量為50毫克/公斤。第8天將動物放血至死。通過測定肝的三甘酯含量和血漿中的apoprotein濃度來評價治療效果。如表2所示，化合物6對治療脂肪肝有很好的效果。
表2甘三酯 apoprotein(毫克/克-肝) (毫克/毫升-血漿化合物6 33±7 112±23僅用CC/4 99±6 66±2正常 33±5 125±83.對由D-半乳糖胺引起的急性肝損壞的保健效果將試驗化合物溶解或懸浮于橄欖油中，以50毫克/公斤的劑量對大鼠rat(SD種，♂，225±15克，6周，n＝5)以口服形式每天2次服藥6天。第6天將D-半乳糖胺(200毫克/kg×3)以內腹膜注射的形式在3小時內注射3次。第一次注射D-半乳糖胺48小時后，從動物的腹動脈放血使其致死。通過測定血漿的生化參數(P-谷丙轉氨酶，葡萄糖，矸性磷酸酶)來評定保健效果。
表3P-谷丙轉氨酶 葡萄糖 矸性磷酸酶試驗化合物 (單位/升) 毫克/厘升 (單位/升)化合物6 908±248 81±9 398±45化合物7 2938±694 55±2 287±25僅用D-半乳 4925±590 32±4 176±6糖胺 正常 29±2 142±4 500±634.對肝中蛋白質合成的影響將化合物6溶于橄欖油中，以口服的形式連續對大鼠(Wister種，♂，180±10克，6，周，n＝5)給藥3天，劑量為100毫克/公斤。最后一次服用試驗化合物24小時后，將動物殺死。
表4給出了化合物6對肝中的蛋白質新陳代謝功能的刺激作用。
表4肝重 肝蛋白質(克/100克體重) (毫克/100克體重)控制 6.3±0.1 883±79化合物6 8.6±0.3 1247±625.急性毒理試驗將一種試驗化合物溶解或懸浮于橄欖油中，以口服的形式對小鼠(ddy種小鼠，♂，23±2克n＝5)給藥。根據服藥一星期后的死亡率來測定急性毒理值(LD50)。
試驗化合物(化合物4，5，6，7，8，12，17，27，28和45)顯出具有低毒性，它們的LD50值至少是2克。
權利要求
1.制備分子式(I)1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基-衍生物的方法，其特征在于
其中R和R1可以是相同的，或是不同的，可以是一低級烷基基團，低級亞烷基基團，環烷基基團，一低級烷氧基烷基基團，或一取代的或未取代的芳基，烷芳基或雜環基團，或R和R1共同生成一取代或未取代的1，2-亞基或1，3-亞丙基基團，該化合物是由分子式(Ⅱ)的β-二酮
其中R和R1如上所定義，如果需要，可用適當的保護基保護，與分子式(Ⅲ)的二硫雜環戊二烯鎓鹽反應
其中R2是一低級烷基基團或一芳烷基基團，X是一陰離子殘基，如果需要在矸存在下除去保護基。
2.根據權項1的方法所述，其特征在于其中的R和R1是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，特-丁基，戊基，己基，乙稀基，2-甲基乙稀基，環戊基，環己基，乙氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-乙氧基丙基，3-丙氧基丙基，2-乙氧基丁基，或是-苯基，萘基，芐基，萘甲基，呋喃基噻嗯基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，或苯并咪唑基基團，這些基團可被囟素，羥基，低級烷基，低級烷氧基，硝基，氰基，或低級烷氧羰基所取代，或R和R1可共同生成-1，2-亞基或1，3-亞丙基，它們可被低級烷基，芐基，萘甲基，苯基或萘基所取代。
專利摘要
本發明涉及分子式(I)的1，3-二硫雜環戊二烯-2-亞基衍生物及其制備方法以及治療肝病的藥物組合物。其中R和R
文檔編號A61P1/16GK85105298SQ85105298
公開日1987年1月28日 申請日期1985年7月10日
發明者吉沢潤冶, 土谷義己, 平山幸夫, 中道京子, 松本郁男, 田薰, 美濃信夫 申請人:萬有制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan