本發明涉及纖維(wei)化(hua)的預防(fang)和/或治(zhi)療(liao)領(ling)域，具體涉及活(huo)性氧在預防(fang)和/或治(zhi)纖維(wei)化(hua)中的纖維(wei)化(hua)及與(yu)纖維(wei)化(hua)明確相關的疾病的用途。

背景技術：

1、纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)指的(de)(de)(de)(de)(de)是器(qi)(qi)官內纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)結締(di)組(zu)織(zhi)(zhi)增多、大量細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)外基(ji)質(如(ru)膠原蛋白、纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)連蛋白等)蓄積(ji)、破壞組(zu)織(zhi)(zhi)結構的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)理(li)過程(cheng)。在(zai)多種疾病(bing)(bing)(bing)，如(ru)病(bing)(bing)(bing)毒性(xing)肝炎(yan)、慢性(xing)腎炎(yan)、硬皮病(bing)(bing)(bing)、冠心病(bing)(bing)(bing)等的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)(bing)(bing)程(cheng)晚期，器(qi)(qi)官均會發生纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)，并(bing)最終導(dao)致(zhi)器(qi)(qi)官衰竭。常見的(de)(de)(de)(de)(de)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)疾病(bing)(bing)(bing)包括肺纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)、腎纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)、肝纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)、心肌(ji)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)和皮膚纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)。肌(ji)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)是這一(yi)過程(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)主要效(xiao)應細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)：當組(zu)織(zhi)(zhi)受(shou)創后(hou)，機體(ti)釋放包括tgf-β1在(zai)內的(de)(de)(de)(de)(de)多種促纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)因(yin)子，通(tong)過調(diao)控tgf-β/smad、pi3k/akt等通(tong)路，誘導(dao)處(chu)于靜(jing)息(xi)態(tai)的(de)(de)(de)(de)(de)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)分化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)為高表(biao)達α平(ping)滑肌(ji)肌(ji)動蛋白(alpha-smooth?muscle?actin，α-sma)的(de)(de)(de)(de)(de)肌(ji)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)；隨后(hou)，肌(ji)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)通(tong)過合(he)成(cheng)胞(bao)(bao)(bao)外基(ji)質、收縮(suo)傷(shang)口(kou)(kou)、分泌細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)因(yin)子等途徑，促進(jin)傷(shang)口(kou)(kou)愈合(he)。正(zheng)常情況下(xia)，肌(ji)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)在(zai)受(shou)損組(zu)織(zhi)(zhi)修復后(hou)即失(shi)去功能。但在(zai)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)病(bing)(bing)(bing)灶中，肌(ji)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)(wei)(wei)細(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)持續(xu)活(huo)化(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)(hua)，導(dao)致(zhi)胞(bao)(bao)(bao)外基(ji)質過度(du)積(ji)聚(ju)，引(yin)起不可(ke)逆(ni)的(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)織(zhi)(zhi)損傷(shang)和瘢痕發生。

2、目(mu)前(qian)，纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)疾病(bing)(bing)的治(zhi)(zhi)療手(shou)段主要(yao)包(bao)括藥(yao)(yao)物(wu)治(zhi)(zhi)療及器官(guan)移植(zhi)。器官(guan)移植(zhi)作為纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)疾病(bing)(bing)患者(zhe)僅能選擇的最終治(zhi)(zhi)療手(shou)段，其(qi)應用(yong)推(tui)廣受限于供(gong)體獲取(qu)困難、手(shou)術風險高(gao)(gao)、手(shou)術費用(yong)昂(ang)貴。而(er)現有(you)藥(yao)(yao)物(wu)無法逆轉(zhuan)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)病(bing)(bing)程(cheng)，其(qi)臨床(chuang)治(zhi)(zhi)療效果和安全性均(jun)無法滿足治(zhi)(zhi)療需求。以肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)為例(li)，目(mu)前(qian)絕大多數肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)藥(yao)(yao)物(wu)以tgf-β、內皮素和結締組織生長因(yin)子為靶(ba)點(dian)，旨在抑(yi)制(zhi)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)細胞異(yi)常活(huo)化(hua)(hua)(hua)為肌成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)細胞。已獲fda批準的2種(zhong)肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)治(zhi)(zhi)療藥(yao)(yao)物(wu)，吡非尼酮和尼達尼布，就是通過靶(ba)向(xiang)這一活(huo)化(hua)(hua)(hua)過程(cheng)發揮抗纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)作用(yong)。但上(shang)述(shu)(shu)藥(yao)(yao)物(wu)僅能延緩輕中度肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)患者(zhe)肺(fei)(fei)功能下降速(su)率，無法逆轉(zhuan)疾病(bing)(bing)發展(zhan)的進程(cheng)，且臨床(chuang)數據表明其(qi)對肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)的預(yu)(yu)后沒有(you)顯著(zhu)的積極(ji)影響，5年內死亡率仍高(gao)(gao)達70-80％。上(shang)述(shu)(shu)治(zhi)(zhi)療方案療效有(you)限極(ji)有(you)可能是因(yin)為確診時(即給藥(yao)(yao)前(qian))患者(zhe)成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)細胞已異(yi)常活(huo)化(hua)(hua)(hua)，靶(ba)向(xiang)干預(yu)(yu)這一肺(fei)(fei)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)(hua)起始過程(cheng)，無法逆轉(zhuan)已活(huo)化(hua)(hua)(hua)的肌成(cheng)纖(xian)(xian)(xian)維(wei)(wei)細胞表型。

3、活性氧(yang)(yang)(reactive?oxide?species，ros)是一類包含氧(yang)(yang)的(de)(de)高活性化(hua)合物(wu)，包括(kuo)超氧(yang)(yang)化(hua)物(wu)(如(ru)超氧(yang)(yang)陰離(li)子，o2-)、過氧(yang)(yang)化(hua)物(wu)(如(ru)過氧(yang)(yang)化(hua)氫(qing)，h2o2)、羥基自由基(oh·)、單線態氧(yang)(yang)(1o2)和(he)(he)一氧(yang)(yang)化(hua)氮(dan)(no)等(deng)。有(you)研究(jiu)指出(chu)，大量ros在(zai)纖(xian)(xian)維化(hua)的(de)(de)發(fa)生(sheng)和(he)(he)發(fa)展(zhan)中(zhong)發(fa)揮著(zhu)重要(yao)作用，可能會促(cu)進(jin)(jin)纖(xian)(xian)維化(hua)發(fa)生(sheng)發(fa)展(zhan)：ros通過促(cu)進(jin)(jin)氧(yang)(yang)化(hua)應激、炎癥反(fan)應、細胞(bao)外基質改變和(he)(he)細胞(bao)凋亡等(deng)多種機制推動(dong)纖(xian)(xian)維化(hua)的(de)(de)進(jin)(jin)展(zhan)。因此，研究(jiu)者(zhe)推測通過抗氧(yang)(yang)化(hua)劑(ji)清(qing)除ros或(huo)(huo)是防治纖(xian)(xian)維化(hua)的(de)(de)有(you)效策略。基于此，研究(jiu)者(zhe)嘗試通過抗氧(yang)(yang)化(hua)劑(ji)(如(ru)n-乙酰半胱氨酸(suan))治療(liao)肺纖(xian)(xian)維化(hua)，但(dan)相(xiang)關臨(lin)床證據(ju)表明n-乙酰半胱氨酸(suan)無法提高肺纖(xian)(xian)維化(hua)患者(zhe)生(sheng)存率，甚至有(you)可能誘發(fa)心血管(guan)不良事件。該結果與既往認知相(xiang)悖(bei)，提示ros或(huo)(huo)在(zai)肺纖(xian)(xian)維化(hua)發(fa)生(sheng)發(fa)展(zhan)中(zhong)扮演著(zhu)更復雜的(de)(de)角色。

技術實現思路

1、本發(fa)明要解決的問題(ti)是如(ru)何有效地治療或預防纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)，例如(ru)肺纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)、肝纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)、腎纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)、皮膚(fu)纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)、心肌纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)及與纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)明確(que)相關的疾(ji)病，例如(ru)胰腺(xian)癌(胰腺(xian)癌區域纖(xian)(xian)維(wei)(wei)化(hua)(hua)嚴(yan)重)、非酒(jiu)精性脂肪肝、系(xi)統性硬化(hua)(hua)癥等。

2、申請人創造性地發(fa)現活性氧(yang)(ros)，特別地，低劑(ji)量的(de)活性氧(yang)可(ke)有(you)效抑制個體纖維化。

3、根據上述需求(qiu)，在第一方面(mian)，本發明提供了活性氧(yang)及其相關(guan)化(hua)合(he)物(wu)作為(wei)藥(yao)物(wu)在預防和(he)/或(huo)治療個體的(de)纖(xian)維化(hua)及與(yu)纖(xian)維化(hua)明確相關(guan)的(de)疾病中的(de)用途。

4、在本發明(ming)中，所(suo)述“活性(xing)(xing)氧(yang)(yang)”是指(zhi)含氧(yang)(yang)自由基和易形成自由基的過(guo)氧(yang)(yang)化(hua)物的總稱。所(suo)述“活性(xing)(xing)氧(yang)(yang)相關化(hua)合(he)物”是指(zhi)可產生活性(xing)(xing)氧(yang)(yang)的化(hua)合(he)物。

5、在本發(fa)明中(zhong)，“預防(fang)和/或治療”是(shi)指(zhi)預防(fang)和/或延緩(huan)疾病或病癥的發(fa)生或使之正(zheng)常化(hua)。

6、在一個(ge)實施方(fang)案中，所述個(ge)體細胞中的活性氧水平是未處理細胞中活性氧水平的2～30倍。

7、進一(yi)步地(di)，在優選的(de)(de)實施方案中(zhong)，所述個體(ti)細(xi)(xi)胞中(zhong)的(de)(de)活性(xing)(xing)氧水(shui)(shui)平(ping)是未處理(li)的(de)(de)細(xi)(xi)胞中(zhong)活性(xing)(xing)氧水(shui)(shui)平(ping)的(de)(de)5～20倍(bei)。

8、進一步(bu)地，所述活(huo)性氧是通過物(wu)理方(fang)(fang)法(fa)，化(hua)學(xue)方(fang)(fang)法(fa)，或者物(wu)理方(fang)(fang)法(fa)聯合化(hua)學(xue)方(fang)(fang)法(fa)產生(sheng)的。

9、在一些具體(ti)的(de)實施方(fang)(fang)案中，所述化(hua)學方(fang)(fang)法(fa)可以是(shi)對(dui)個(ge)體(ti)施加(jia)(jia)化(hua)學試(shi)劑(ji)(ji)。進一步地(di)，所述化(hua)學試(shi)劑(ji)(ji)可以是(shi)雙(shuang)氧(yang)(yang)水(shui)、核(he)素。通過施加(jia)(jia)化(hua)學試(shi)劑(ji)(ji)，使得個(ge)體(ti)細(xi)胞中的(de)活性氧(yang)(yang)水(shui)平升高至未處理(li)的(de)細(xi)胞中活性氧(yang)(yang)水(shui)平的(de)2～30倍。

10、在一些(xie)具體(ti)的實施(shi)方(fang)案中，所述物理方(fang)法聯(lian)合化學方(fang)法可以是光動(dong)(dong)力聯(lian)合光敏劑，也可以是聲動(dong)(dong)力聯(lian)合聲敏劑。

11、進一步地，所(suo)述(shu)光動力可以是(shi)激(ji)發(fa)光源(yuan)，所(suo)述(shu)激(ji)發(fa)光源(yuan)可以是(shi)自然(ran)光、人造光、核(he)(he)素所(suo)產生(sheng)的契倫科夫(fu)射線、x-射線。優選(xuan)地，所(suo)述(shu)核(he)(he)素可標記在(zai)靶向肌(ji)成纖維細胞的配(pei)體上。更(geng)優選(xuan)地，所(suo)述(shu)核(he)(he)素為(wei)68ga、18f、64cu、89zr、131i、32p、177lu、90y。

12、進一(yi)步(bu)地，所述(shu)聲動力可(ke)以是超聲，更進一(yi)步(bu)地，所述(shu)超聲的條件為(wei)1.0-3.0mhz，20-80％占空(kong)比，0.5～2w/cm2，2-10min。

13、進(jin)一步(bu)地，所述光(guang)敏(min)(min)劑可以是新(xin)型聚(ju)集(ji)誘導發光(guang)材料(aggregation?inducedemission，aie)。更進(jin)一步(bu)地，所述新(xin)型聚(ju)集(ji)誘導發光(guang)材料可以是靶向線粒體(ti)或者對線粒體(ti)膜電位敏(min)(min)感的材料。

14、在一個(ge)具體的實施方案中，所述新型聚(ju)集誘導發(fa)光(guang)材料可以是(shi)如(ru)下結構所示的光(guang)敏劑dpa-scp及其變體，或者四(si)苯(ben)乙烯(tetraphenylethene，tpe)類(lei)及三苯(ben)胺(triphenylamine，tpa)類(lei)。

15、

16、進一(yi)步(bu)地，所述(shu)(shu)聲(sheng)敏(min)劑(ji)可(ke)以是可(ke)靶向線(xian)(xian)粒體(ti)(ti)(ti)或者對線(xian)(xian)粒體(ti)(ti)(ti)膜電(dian)位敏(min)感(gan)的聲(sheng)敏(min)材(cai)料。更進一(yi)步(bu)地，所述(shu)(shu)聲(sheng)敏(min)材(cai)料可(ke)以是靶向線(xian)(xian)粒體(ti)(ti)(ti)或者對線(xian)(xian)粒體(ti)(ti)(ti)膜電(dian)位敏(min)感(gan)的新型(xing)aie材(cai)料。在一(yi)個具體(ti)(ti)(ti)的實施方案中，所述(shu)(shu)新型(xing)aie材(cai)料可(ke)以是如上結構所示的聲(sheng)敏(min)劑(ji)dpa-scp及其(qi)變體(ti)(ti)(ti)，或者tpe類及tpa類。

17、在一(yi)個實施方案中，所述個體為哺乳動物，所述哺乳動物包括但(dan)不限于大鼠、小鼠、非(fei)人(ren)靈長類(lei)、人(ren)、犬、貓、馬、牛(niu)、綿羊、豬(zhu)、山羊。

18、優選地，所述個體為人(ren)。

19、進一步地(di)，所(suo)述纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)可以(yi)是肺纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)、肝纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)、腎纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)、皮(pi)膚纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)、心肌纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)，及與纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)明(ming)確相關的疾(ji)病(bing)，如胰(yi)腺癌(胰(yi)腺癌區域(yu)纖(xian)維(wei)(wei)化(hua)嚴重(zhong))、非酒精性脂肪肝、系統性硬化(hua)癥(zheng)、動脈粥樣硬化(hua)(斑塊(kuai)區域(yu)會(hui)形(xing)成纖(xian)維(wei)(wei)帽結(jie)構)等。

20、第(di)二方面，本發明(ming)提(ti)供(gong)了一種用(yong)于預防和/或治療個體的纖維化及與纖維化明(ming)確相關的疾病的組(zu)合物，包括：

21、(a)第一(yi)活性(xing)成分：核素(su)標記(ji)的靶(ba)向劑，其中，所(suo)述靶(ba)向劑靶(ba)向成纖(xian)維(wei)細(xi)胞激(ji)活蛋(dan)白(bai)(fibroblast?activation?protein，fap)；

22、(b)第二(er)活(huo)性成(cheng)分：光敏劑。

23、在一(yi)(yi)些優選的(de)(de)實施方(fang)案中，第(di)一(yi)(yi)活性成分的(de)(de)含量范圍為1％至99％，以組合物活性成分的(de)(de)總重量計；更(geng)優地，10％至90％；更(geng)優地，30％至70％。

24、在一些優(you)(you)選的實(shi)施方案中，第二活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)的含量(liang)(liang)范圍為1％至(zhi)99％，以組合物(wu)活(huo)性(xing)成(cheng)分(fen)的總重量(liang)(liang)計；更優(you)(you)地，10％至(zhi)90％；更優(you)(you)地，30％至(zhi)70％。

25、在一些優(you)選的實(shi)施方(fang)案中，所(suo)述(shu)組合物中所(suo)述(shu)第(di)(di)一活性成(cheng)(cheng)分與(yu)所(suo)述(shu)第(di)(di)二活性成(cheng)(cheng)分的摩爾比為0.1-9.9：9.9-0.1，更(geng)優(you)地，1-5：5-1，最優(you)地，1-3：3-1。

26、優選地，所述核(he)素可以為(wei)68ga、18f、64cu、89zr、131i、32p、177lu、90y。更優選地，所述核(he)素為(wei)68ga。

27、進一(yi)步地，所述靶(ba)(ba)向(xiang)劑(ji)為靶(ba)(ba)向(xiang)肌(ji)成(cheng)纖維(wei)細(xi)胞、多(duo)種腫瘤(liu)細(xi)胞(如(ru)胰腺癌、腦(nao)膠質瘤(liu)等(deng))、動脈(mo)粥樣硬(ying)化(hua)斑塊纖維(wei)帽等(deng)的靶(ba)(ba)向(xiang)劑(ji)。在一(yi)些具(ju)體的實施方案中(zhong)，所述靶(ba)(ba)向(xiang)劑(ji)為靶(ba)(ba)向(xiang)纖維(wei)細(xi)胞活化(hua)蛋白的靶(ba)(ba)向(xiang)劑(ji)。

28、具體地，靶(ba)向劑(ji)包括：單克(ke)隆抗體mabf19、esc11、esc14等(deng)，多肽fap-2286、fap-rgd，喹(kui)啉類小分子抑(yi)制劑(ji)fapi-04、fapi-46等(deng)，非喹(kui)啉類小分子抑(yi)制劑(ji)ifap、fl-l3等(deng)。

29、進一(yi)步地，所述光(guang)敏(min)劑(ji)可(ke)以是可(ke)靶向(xiang)線(xian)粒體或(huo)者(zhe)對(dui)線(xian)粒體膜電位敏(min)感的光(guang)敏(min)材料。

30、更(geng)進一步地(di)，所(suo)述(shu)光敏材(cai)料可(ke)以是靶向線(xian)粒體(ti)(ti)或者(zhe)對線(xian)粒體(ti)(ti)膜(mo)電位敏感的新型聚(ju)集誘導(dao)發光材(cai)料(aggregation?induced?emission，aie)。在一個具體(ti)(ti)的實施方案中，所(suo)述(shu)新型聚(ju)集誘導(dao)發光材(cai)料可(ke)以是光敏劑dpa-scp及(ji)其(qi)變體(ti)(ti)，或者(zhe)tpe類(lei)(lei)及(ji)tpa類(lei)(lei)。

31、本發明的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)，當(dang)在治(zhi)療上進行(xing)施用(給藥(yao)(yao))時，可提供不同的(de)效(xiao)果。通(tong)常，可將這(zhe)些物(wu)質(zhi)配制于無毒的(de)、惰(duo)性(xing)的(de)和(he)藥(yao)(yao)學上可接受的(de)水(shui)性(xing)載體介質(zhi)中(zhong)，其中(zhong)ph通(tong)常約(yue)為(wei)5-8，較佳地ph約(yue)為(wei)6-8，盡管ph值(zhi)可隨被配制物(wu)質(zhi)的(de)性(xing)質(zhi)以(yi)及(ji)待治(zhi)療的(de)病癥而(er)有所變化。配制好的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組合物(wu)可以(yi)通(tong)過(guo)常規途徑進行(xing)給藥(yao)(yao)，其中(zhong)包括(但(dan)并(bing)不限于)：吸入、口服、肌內(nei)、腹膜內(nei)、皮下、皮內(nei)、或局(ju)部給藥(yao)(yao)。

32、以(yi)本(ben)發明的靶向劑(ji)(ji)(ji)為例，可(ke)以(yi)將其(qi)與合(he)(he)(he)適的藥(yao)(yao)學上可(ke)接受的溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或(huo)載體聯(lian)用。這類(lei)(lei)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)含有治(zhi)(zhi)療(liao)有效量(liang)的化合(he)(he)(he)物(wu)和(he)藥(yao)(yao)學上可(ke)接受的載體或(huo)賦形劑(ji)(ji)(ji)。這類(lei)(lei)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)包(bao)括(但(dan)并不(bu)(bu)限(xian)(xian)于)：鹽(yan)水(shui)(shui)、緩沖液(ye)、葡萄糖(tang)、水(shui)(shui)、甘油、乙醇、及其(qi)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)。這類(lei)(lei)載體包(bao)括(但(dan)并不(bu)(bu)限(xian)(xian)于)：水(shui)(shui)凝膠(jiao)、微球、納米粒(li)、脂質(zhi)體、膠(jiao)束、囊(nang)泡及其(qi)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)。藥(yao)(yao)物(wu)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)應與給(gei)藥(yao)(yao)方(fang)式相匹配。本(ben)發明的靶向劑(ji)(ji)(ji)可(ke)以(yi)被制(zhi)成(cheng)針劑(ji)(ji)(ji)形式，例如用生理鹽(yan)水(shui)(shui)或(huo)含有葡萄糖(tang)和(he)其(qi)他輔劑(ji)(ji)(ji)的水(shui)(shui)溶(rong)(rong)液(ye)通(tong)(tong)過常(chang)規方(fang)法(fa)(fa)進行制(zhi)備。諸如片劑(ji)(ji)(ji)和(he)膠(jiao)囊(nang)之類(lei)(lei)的藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)，可(ke)通(tong)(tong)過常(chang)規方(fang)法(fa)(fa)進行制(zhi)備。藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)如針劑(ji)(ji)(ji)、溶(rong)(rong)液(ye)、片劑(ji)(ji)(ji)和(he)膠(jiao)囊(nang)宜(yi)在無菌條件下制(zhi)造。活性成(cheng)分的給(gei)藥(yao)(yao)量(liang)是治(zhi)(zhi)療(liao)有效量(liang)，例如每天約1微克(ke)(ke)/千(qian)克(ke)(ke)體重-約500毫克(ke)(ke)/千(qian)克(ke)(ke)體重。

33、第三(san)方面，本發明(ming)提(ti)供了上述組合物在制備用(yong)于預防和/或治療(liao)個體的纖(xian)維化(hua)(hua)及與纖(xian)維化(hua)(hua)明(ming)確相(xiang)關的藥(yao)物中的用(yong)途。

34、第四方面，本(ben)發明提供了一種藥盒(he)，包括：

35、(a)包括核素標(biao)記的(de)靶(ba)向劑(ji)的(de)第(di)一制劑(ji)，其中(zhong)，所述靶(ba)向劑(ji)靶(ba)向成纖維細胞激活蛋(dan)白；

36、(b)包(bao)括光敏劑的第二(er)制劑；和

37、可(ke)選地，(c)使用說(shuo)明書。

38、一(yi)些優選的(de)實(shi)施方案中，所述使用說明書中注明將所述第(di)一(yi)制劑、第(di)二制劑進行聯(lian)用，從(cong)而預(yu)防和(he)/或(huo)治(zhi)療(liao)個(ge)體纖維化。

39、在(zai)一(yi)些優選的(de)實施方案中，所述(shu)的(de)第一(yi)制(zhi)劑(ji)、第二制(zhi)劑(ji)在(zai)預防和/或治療個體纖維(wei)化中同時給(gei)(gei)藥、分別(bie)給(gei)(gei)藥或順序(xu)給(gei)(gei)藥。

40、在一(yi)些優選的實(shi)施(shi)方案中，所(suo)述(shu)的第(di)一(yi)制劑和(he)第(di)二制劑是(shi)各(ge)自(zi)獨(du)立的。

41、在(zai)一些優選的(de)實施方案(an)中，所述的(de)第一制(zhi)(zhi)劑和(he)第二制(zhi)(zhi)劑是(shi)合(he)并的(de)。

42、第五方面，本發明提供了一種藥盒，包括：

43、(a)包括聲敏劑的第一制(zhi)劑；和

44、(b)聲動力裝置，其可以產生聲動力。

45、進(jin)一(yi)步(bu)地(di)，所述聲(sheng)動力為超聲(sheng)，更進(jin)一(yi)步(bu)地(di)，超聲(sheng)的條(tiao)件(jian)為1.0-3.0mhz，20-80％占空比，0.5～2w/cm2，2-10min。

46、第六方(fang)面(mian)，本發明提供了一(yi)種預防(fang)和/或(huo)治(zhi)療(liao)個體纖維化的方(fang)法，包括：

47、向個體施加物理(li)方(fang)(fang)法(fa)，化學方(fang)(fang)法(fa)，或者物理(li)方(fang)(fang)法(fa)聯合(he)化學方(fang)(fang)法(fa)，使得個體細胞中的(de)活性(xing)氧(yang)水平升高至未(wei)處理(li)的(de)細胞中活性(xing)氧(yang)水平的(de)2～30倍(bei)。

48、在一個具體(ti)(ti)的實施方案(an)中，本發明提(ti)供了一種預(yu)防和/或治療個體(ti)(ti)纖維(wei)化的方法，包(bao)括：

49、向(xiang)個(ge)體施(shi)加用于預防和/或治療個(ge)體纖維化的組合(he)物(wu)，包括(kuo)：

50、核素標記的靶向(xiang)劑(ji)(ji)，其(qi)中所(suo)述(shu)靶向(xiang)劑(ji)(ji)靶向(xiang)成纖維細胞激(ji)活蛋白，以及

51、光敏劑。

52、更進一(yi)步地，該組(zu)合物(wu)的濃度(du)為(wei)：核素(su)標記靶向劑(0.1～10mci/ml)，光敏劑(1～500μm)。

53、在(zai)一個具(ju)體(ti)的實施方案中，靶向劑為68ga-fapi(1mci/ml)，光敏(min)劑為dpa-scp(10μm)。

54、在另一個具(ju)體的實(shi)施方(fang)(fang)案中(zhong)，本發明(ming)提供了一種預防和/或治療個體纖維化的方(fang)(fang)法，包(bao)括(kuo)：

55、向個體施加用于預防和/或治療個體纖維化的活性氧(yang)相關化合物，并通過物理方法激活其產(chan)生活性氧(yang)，包括：

56、聲(sheng)敏劑，聲(sheng)動力。

57、更(geng)進一步(bu)地(di)，聲敏劑(ji)濃度為1～500μm，聲動力(li)為超聲。

58、在一個具體的實施(shi)方(fang)案中，超聲(sheng)的條件為2mhz，50％占空比，1w/cm2，5min，聲(sheng)敏劑(ji)為dpa-scp(10μm)。

59、第七方(fang)面，本發明提供了一種套件組(zu)合(he)，包括：

60、(a)包括(kuo)聲(sheng)敏劑或光(guang)敏劑的(de)第一(yi)套件；和(he)

61、(b)包括(kuo)能(neng)夠(gou)對應產生光(guang)動力或聲動力的第二套件。

62、進一步地，所述第一套件可以是(shi)如本發明上述的光敏劑。

63、進(jin)一(yi)步地，所述第一(yi)套(tao)件(jian)可以是如本發明(ming)上述的聲敏劑。

64、進(jin)一步(bu)地，所述(shu)第(di)二套件可以是如本發明(ming)上述(shu)的核素標(biao)記的靶(ba)向(xiang)(xiang)劑，所述(shu)靶(ba)向(xiang)(xiang)劑靶(ba)向(xiang)(xiang)成(cheng)纖維細胞激(ji)活蛋白(bai)。

65、進一(yi)步(bu)地(di)，所述(shu)第二套件可(ke)以是聲(sheng)動力裝置，其可(ke)以產(chan)生聲(sheng)動力，更進一(yi)步(bu)地(di)，所述(shu)聲(sheng)動力為(wei)超(chao)聲(sheng)。