眼科藥物組合物及其制備和使用方法
【專利摘要】一種用于減輕、治療、控制、緩解或預防眼的病理性眼疾病狀況的穩定眼科藥物組合物，其包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及(c)油。在某些實施方式中，所述組合物進一步包含非離子表面活性劑。所述組合物可以形成儲存時穩定的水包油乳劑，但被施用于眼中時分離為油相和水相。所述乳劑可以包含溶于油或水相中的眼科活性藥物組分。所述乳劑可以為所述活性藥物組分提供增強的穩定性。
【專利說明】眼科藥物組合物及其制備和使用方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及眼科藥物組合物以及制備和使用這類組合物的方法。本發明還涉及增 強的眼科組合物中眼科藥物組分遞送、以及制備和使用這類組合物的方法。本發明的某些 實施方式涉及減輕、緩解、治療或預防干眼癥不適的方法。

【背景技術】
[0002] 現有的眼科組合物經常存在包括眼科藥物活性組分在內的有益組分向眼中遞送 低效的問題。這些組合物的缺點包括由于持續排水或蒸發導致的組合物在眼中持續時間 短。
[0003] 干眼，也被稱為干燥性角膜結膜炎或者流淚障礙，是影響數百萬人的常見眼科病 癥。患有干眼的患者可能會有灼燒感，這是一種干燥和持續疼痛的感覺。在嚴重的情況下， 干眼可嚴重損傷人的視力，并由此阻礙患者的活動如駕駛。某些疾病如Sjogren病表現出 干眼的癥狀。并且，隨著年齡增長，眼中的淚腺體產生的水分也會更少，導致眼變干、發炎、 發癢和沙礫感。
[0004] 盡管干眼看起來可能由多種不相關的致病原因導致，該疾病的所有狀況有共同的 特征，即角膜前淚膜的破壞，其通常導致暴露在外的眼表面脫水以及由此導致的上述癥狀。
[0005] 有多種方法治療干眼。一種常見的方法是使用整日滴注的人工淚液補充眼淚膜。 淚液替代方法的實例包括使用含水溶性聚合物的緩沖等滲鹽溶液和水溶液，所述水溶性聚 合物使溶液更粘并因此更不容易被眼的淚液沖洗作用洗出。參見，例如，Gressel等的美國 專利5, 209, 927 ;Glonek等的美國專利5, 294, 607 ;以及Shively的美國專利4, 409, 205。
[0006] 盡管這些方法在某些情況下取得了一定成功，然而在干眼治療中仍然存在重大挑 戰。存在的問題包括使用淚液替代物，盡管暫時有效，通常需要在患者清醒時間過程中重復 施用，在一天過程中10或更多次并非罕見，以保持眼表面潤滑或濕潤。這樣的方法對患者 不便。盡管增加干眼產品的粘度可以延長產品在眼中的持續時間，但是粘度增加對延長持 續時間僅在一定程度上有效。有時粘的眼科滴劑是不受歡迎的，因為其在眼中感覺粘。此 夕卜，產品持續時間的增加會是非常需要的。
[0007] 因此，針對現有組合物的不足，有繼續向眼提供改進的眼科藥物組合物以增強活 性藥物組分（"API"）遞送的需求。例如，需要提供改進的眼科組合物以減輕，緩解，治療， 或預防干眼癥導致的不適。也需要提供對眼表面溫和的組合物。


【發明內容】

[0008] -般地說，本發明提供一種能夠向眼提供增強的眼科藥物組分遞送的眼科藥物組 合物。在某些實施方式中，這樣的眼科藥物組分是眼科活性藥物組分（"API"）。
[0009] 在一方面，本發明提供一種能夠減輕、緩解、治療或預防眼病理疾病的眼科藥物組 合物。
[0010] 在另一方面，本發明提供一種能夠減輕、緩解、治療或預防眼病理疾病導致的視力 損傷的眼科藥物組合物。
[0011] 在另一方面，這樣的眼病理疾病為干眼癥。因此，在一方面，本發明提供一種能夠 減輕、緩解、治療或預防干眼癥導致的視力損傷的組合物。
[0012] 在另一方面，本發明的組合物具有較低的導致不期望的外來副作用如不期望的感 覺的風險。可選地，組合物對眼表面溫和。
[0013] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，當將鹽添加至所述第一聚合 物中時，其粘度變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0014] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，當將諸如鹽的電解質添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中時，其粘度變化；(b)第二聚合物，其與 所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0015] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一 聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二 聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0016] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同 并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其選自甘油三酯。
[0017] 在進一步的方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第 一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物 不同；(c)油；以及（d)非離子表面活性劑。
[0018] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘度 隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與 所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0019] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同 并能改變所述第一聚合物的粘度；（c)油；以及（d)溶于所述油中的活性藥物組分。
[0020] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同 并能改變所述第一聚合物的粘度；（c)油，其選自甘油三酯；（d)溶于所述油中的活性藥物 組分。
[0021] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘 度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物， 其與所述第一聚合物不同；以及（c)油；其中按下文公開的方法測量，所述組合物具有約 100-1500 厘泊（"cp" 或 mPa.s)的粘度。
[0022] 在進一步的方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其 粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物， 其與所述第一聚合物不同；以及（c)油；其中所述乳劑包括水相包油相乳劑。
[0023] 在進一步的方面，本發明還提供了一種減輕、緩解、治療、或預防眼病理疾病的方 法，其中所述方法包括向患有這樣疾病的受試者的眼給藥本文公開的任一組合物。
[0024] 在一實施方式中，本發明還提供了一種減輕、緩解、治療、或預防干眼癥的方法，其 中所述方法包括向患有這樣疾病的受試者的眼給藥本文公開的任一組合物。
[0025] 本發明的其他特征和優勢會從下面的詳述和權利要求中變得更明顯。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0026] 圖1顯示通過單獨配制品F1的Lumisizer?光透射測量。
[0027] 圖2顯示通過配制品F1和HBSS (Hank平衡鹽溶液）1:1混合物的Lumisizer?光 透射測量。
[0028] 圖3顯示通過單獨配制品F3的Lumisizer?光透射測量。
[0029] 圖4顯示通過配制品F1和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0030] 圖5顯示通過單獨配制品F5的Lumisizer?光透射測量。
[0031] 圖6顯示通過配制品F5和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0032] 圖7顯示通過單獨配制品F7的Lumisizer?光透射測量。
[0033] 圖8顯示通過配制品F7和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0034] 圖9顯示通過單獨配制品F9的Lumisizer?光透射測量。
[0035] 圖10顯示通過配制品F9和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0036] 圖11顯示通過單獨配制品F4的Lumisizer?光透射測量。
[0037] 圖12顯示通過配制品F4和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0038] 圖13顯示通過單獨配制品F6的Lumisizer?光透射測量。
[0039] 圖14顯示通過配制品F6和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0040] 圖15顯示通過單獨配制品F8的Lumisizer?光透射測量。
[0041] 圖16顯示通過配制品F8和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0042] 圖17顯示通過單獨配制品F9的Lumisizer?光透射測量。
[0043] 圖18顯示通過配制品F9和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0044] 圖19顯示通過單獨配制品F11的Lumisizer?光透射測量。
[0045] 圖20顯示通過配制品F11和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0046] 圖21顯示通過單獨配制品F13的Lumisizer?光透射測量。
[0047] 圖22顯示通過配制品F13和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0048] 圖23顯示通過單獨配制品F15的Lumisizer?光透射測量。
[0049] 圖24顯示通過配制品F15和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0050] 圖25顯示通過單獨配制品F10的Lumisizer?光透射測量。
[0051] 圖26顯示通過配制品F10和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0052] 圖27顯示通過單獨配制品F12的Lumisizer?光透射測量。
[0053] 圖28顯示通過配制品F12和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0054] 圖29顯示通過單獨配制品F14的Lumisizer?光透射測量。
[0055] 圖30顯示通過配制品F14和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0056] 圖31顯示通過單獨配制品F16的Lumisizer?光透射測量。
[0057] 圖32顯示通過配制品F16和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0058] 圖33顯示通過單獨配制品F17的Lumisizer?光透射測量。
[0059] 圖34顯示通過配制品F17和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0060] 圖35顯示通過單獨配制品F19的Lumisizer?光透射測量。
[0061] 圖36顯示通過配制品F19和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0062] 圖37顯示通過單獨配制品F21的Lumisizer?光透射測量。
[0063] 圖38顯示通過配制品F21和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0064] 圖39顯示通過單獨配制品F23的Lumisizer?光透射測量。
[0065] 圖40顯示通過配制品F23和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0066] 圖41顯示通過單獨配制品F18的Lumisizer?光透射測量。
[0067] 圖42顯示通過配制品F18和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0068] 圖43顯示通過單獨配制品F20的Lumisizer?光透射測量。
[0069] 圖44顯示通過配制品F20和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0070] 圖45顯示通過單獨配制品F22的Lumisizer?光透射測量。
[0071] 圖46顯示通過配制品F22和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0072] 圖47顯示通過單獨配制品F24的Lumisizer?光透射測量。
[0073] 圖48顯示通過配制品F24和HBSS的1:1混合物的Lumisizer?光透射測量。
[0074] 圖49顯示表面壓力比表面膜面積等溫線，所述表面膜包含合成瞼脂或來自對應 量的配制品F15的各種量的油（表示為"3212TK160-1"）。
[0075] 圖50顯示表面壓力比表面膜面積等溫線，所述表面膜包含合成瞼脂或來自對應 量的配制品F16的各種量的油（表示為"TK162-2"）。
[0076] 圖51顯示表面壓力比表面膜面積等溫線，所述表面膜包含合成瞼脂或來自對應 量的配制品F21的各種量的油（表示為"TK164-2"）。
[0077] 圖52顯示表面壓力比表面膜面積等溫線，所述表面膜包含合成瞼脂或來自對應 量的配制品F22的各種量的油（表示為"TK167-1"）。

【具體實施方式】
[0078] -般地說，本發明提供一種能夠向眼提供增強的眼科藥物組分遞送的眼科藥物組 合物。在某些實施方式中，這樣的眼科藥物組分是眼科活性藥物組分（"API"）。
[0079] 在一方面，本發明提供一種能夠減輕、緩解、治療或預防眼病理疾病導致的視力損 傷的組合物。
[0080] 在另一方面，本發明提供一種能夠減輕、緩解或治療眼病理疾病導致的視力損傷 的組合物。
[0081] 在另一方面，組合物具有較低的導致不期望的外來副作用如不期望的刺激、灼燒 或刺痛感覺的風險。可選地，組合物對眼表面溫和。
[0082] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同； 以及（c)油。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨鹽濃度的增加而降低。
[0083] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一 聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二 聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨所 述電解質濃度的增加而降低。
[0084] 在另一方面，本發明的組合物包含下列成分，由下列成分組成，或者基本由下列成 分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同； (c)油；以及（d)水。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨鹽濃度的增加而降低。
[0085] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同 并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其選自甘油三酯。
[0086] 在另一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚 合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚 合物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其選自甘油 三酯。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨鹽濃度的增加而降低。
[0087] 在一方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚 合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚 合物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其選自中鏈 甘油三酯。
[0088] 在進一步的方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第 一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物 不同；（c)油；以及（d)非離子表面活性劑。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨鹽濃度 的增加而降低。在另一實施方式中，組合物進一步包含水。
[0089] 在一方面，本發明的組合物包含下列成分，由下列成分組成，或者基本由下列成分 組成：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化 而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)油；（d)非離子表面活性劑；以及 (e)水。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨鹽濃度的增加而降低。
[0090] 在進一步的方面，本發明的組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第 一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第 二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)水；以及（d)非離子表面活性劑。
[0091] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘度 隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與 所述第一聚合物不同；以及（c)油。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨所述電解質濃度 的增加而降低。
[0092] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘度 隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變 化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0093] 在進一步的方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其 粘度響應添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃 度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油，其選自中鏈甘油 三酯。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨所述電解質如所述鹽濃度的增加而降低。
[0094] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘度 隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變 化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（C)油，其選自中鏈甘油三酯；以及 (d)非離子表面活性劑。在一實施方式中，第一聚合物的粘度隨所述電解質如所述鹽濃度的 增加而降低。
[0095] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其粘度 隨諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并能改 變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油；其中按下文公開的方法測量，所述組合物具有約 100-1500 厘泊（"cp" 或 mPa.s)的粘度。
[0096] 除非另有指明，對未稀釋的樣品，本發明中公開的粘度值或測量是以Brookfield LVDV III Ultra粘度計，在37°C下，使用CP-52轉子，0.5mL樣品，以1-48秒_1剪切速率程 序獲得的；而對稀釋樣品，如以Hank平衡鹽溶液（"HBSS"）稀釋的樣品，在37°C下，使用 CP-40轉子，0. 5mL樣品，以3. 75-570秒―1剪切速率程序獲得的。
[0097] 在進一步的方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含：(a)第一聚合物，其 粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合 物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油；其中所述乳劑 包括水相包油相乳劑。
[0098] 在進一步的方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分 組成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的 諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并能改變 所述第一聚合物的粘度；（c)油；以及（d)水；其中所述乳劑包括水相包油相乳劑。
[0099] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組 成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物或包含 所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與 所述第一聚合物不同并包含聚陰離子多糖；（c)油；以及（d)水；其中所述乳劑包括水相包 油相乳劑。
[0100] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組 成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸 如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并包含聚陰 離子多糖；（c)油；以及（d)水；其中所述乳劑包括水相包油相乳劑，并且所述乳劑儲存時 是穩定的，但被眼中存在的淚液稀釋時分離為獨立的水相和油相。術語"儲存時是穩定的" 意為組合物在室溫下不受干擾至少一周時沒有可見的相分離。本發明中使用的術語"多糖" 包括天然或合成的聚合物，所述聚合物包括糖及其衍生物（如羧基纖維素、羧乙基纖維素、 羧甲基纖維素、藻酸、透明質酸、黃原膠、葡糖胺聚糖、果膠或其鹽）的單體單元。例如，本發 明的組合物包含乳劑，其儲存時是穩定的，但在所述組合物被給藥至眼表面并被眼中存在 的淚液稀釋時分離為水膜和外（outer)油膜。在一實施方式中，本發明的組合物包含乳劑， 其儲存時是穩定的，但在所述組合物被給藥至眼表面，被存在的淚液稀釋，并任選地經受眨 眼時，分離為水膜和外油膜。因此，本發明的組合物可以有利地延緩或抑制淚膜的快速蒸 發，這是干眼的起因之一。此外，本發明的組合物還可以提供延長的角膜表面潤滑。
[0101] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組 成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸 如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并包含聚陰 離子多糖；（C)油；（d)非離子表面活性劑；以及（e)水；其中所述乳劑包括水相包油相乳 齊U，并且所述乳劑儲存時是穩定的，但在剪應力下分離為獨立的水相和油相。
[0102] 在另一方面，本發明的組合物具有約5-約7. 5的pH。在一實施方式中，所述組合 物具有約5. 5-約7. 5的pH。在另一實施方式中，所述組合物具有約6-約7. 5 (或者可選地 約6-約7,或約5. 5-約7,或約5. 5-約6. 5,或約5-約6. 8,或約5. 5-約6. 8,或約5-約 6. 5,約5-約6,或約5-約7,或約5-約5. 5,或約6-約6. 5)的pH。
[0103] 在進一步的方面，第一聚合物包括羧基乙烯基單體的聚合物或共聚物。第一聚合 物的非限制性實例為非交聯或輕微交聯的聚丙烯酸、丙烯酸共聚物，如常稱為卡波姆（也 稱為 Carbopol' 如 CarbopoP 71G、971、974、980、981、5984、934、934P、940、941、1342 和 Ultrez 10)、pemuien?丨（如 pemuien?，TR-1 和 TR-2)和Polycarb〇pliil?j (如Noveon? AA-1)的那些。
[0104] 在本發明的實施方式中，第一聚合物是上面命名的任何聚合物，并以總組合物的 約0. 01重量％ -約2重量％的量存在。可選地，所述第一聚合物以總組合物重量的約0. 01 重量％-約1重量％ (或約0. 01-約0. 5,或約0. 01-約0. 3,或約0. 01-約0. 2,或約0. 1-約 1，或約0. 1-約0.5,或約0. 1-約0.3重量％，或約0. 1-約0.2)的量存在。
[0105] 在進一步的方面，第二聚合物包括聚陰離子聚合物或共聚物，所述聚陰離子聚合 物或共聚物包含具有陰離子基團的單體糖的單元，以及它們的組合。第二聚合物的非限制 性實例包括藻酸、不同來源的（包括植物和動物來源，以及發酵產物）透明質酸、羧甲基纖 維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠、黃原膠及其鹽。
[0106] 在本發明的實施方式中，第二聚合物是上面命名的任何第二聚合物，并以總組合 物的約0. 01重量％ -約2重量％的量存在。可選地，所述第二聚合物以總組合物的約0. 01 重量％-約1重量％ (或約0. 01-約0. 5,或約0. 01-約0. 3,或約0. 01-約0. 2,或約0. 1-約 1，或約0. 1-約0.5,或約0. 1-約0.3重量％，或約0. 1-約0.2)的量存在。
[0107] 在一實施方式中，所述第二聚合物為包含交替均聚嵌段的藻酸鹽，每個均聚嵌段 包含甘露糖醛酸（或其鹽）（"M"）或古羅糖醛酸（或其鹽）（"G"）的單體單元或者由甘 露糖醛酸（或其鹽）（"M"）或古羅糖醛酸（或其鹽）（"G"）的單體單元組成。在另一實 施方式中，所述藻酸鹽包含交替的單個Μ和G單元。
[0108] 在另一實施方式中，所述第一聚合物包括多糖，所述多糖包含或者為從蘑菇中提 取的葡萄糖醒酸木糖甘露聚糖（glucuronoxylomannan)或其變體，包括從蘑燕銀耳物種 (Tremella)，如銀耳（Tremella fuciformis)中提取的葡萄糖醒酸木糖甘露聚糖。葡萄糖醒 酸木糖甘露聚糖的變體意為除了甘露糖骨架鏈和其側鏈上的葡萄糖醛酸和木糖單元之外， 包含額外的單糖單元的多糖。這樣的葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖在序列號為61/509, 283的 美國臨時專利申請（2011年7月19日提交）中公開，其整體援引加入本文。
[0109] 在某些實施方式中，所述第二聚合物具有約50kDa_約5000kDa的分子量。可選 地，所述第二聚合物具有約50kDa-約2000kDa(或約50kDa-約1000kDa，或約50kDa-約 700kDa，或約 50kDa-約 500kDa，或約 50kDa-約 100kDa，或約 100kDa-約 2000kDa，或約 lOOkDa-約 lOOOkDa，或約 lOOkDa-約 500kDa，或約 500kDa-約 2000kDa，或約 500kDa-約 lOOOkDa)的分子量。適合的第二聚合物包括可以從FMC BioPolymer, Philadelphia, Penns ylvania以商品名Protanal獲得的藻酸鹽。
[0110] 在一實施方式中，第二聚合物的分子量為約200-300kDa。
[0111] 適合本發明組合物的藻酸鹽分子中G單體單元的比例可以是藻酸鹽分子單體單 元總數的約10% -約90%的范圍。可選地，該比例可以是藻酸鹽分子單體單元總數的約 25 % -約75 % (或約30 % -約60 %，或約25 % -約50 %，或約20 % -約50 %，或約10 % -約 30%)的范圍。在一實施方式中，該比例為約35-45%。
[0112] 在另一方面，包含在本發明組合物中的油選自中鏈甘油三酯（如具有6-12個碳原 子的側鏈的那些）、長鏈甘油三酯（如具有14-18個碳原子的側鏈的那些）、植物油、花生 油、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、魚肝油、花生油（arachis oil)、液 體石錯及其混合物。中鏈甘油三酯的非限制性實例包括可以從Cognis Ltd.，Tokyo, Japan 獲得的Myritol? 312、Myritol? 318 和Myritol? 331。其他中鏈甘油三酯有 Acx)med?、 Captex' Neobee.'、'. M5F、Migly〇r'. 810、Migl.y〇r)8 12、Mazol?、Sefsol860。
[0113] 在本發明的實施方式中，油以總組合物的約0.01重量％ -約3重量％的量存在。 可選地，所述第二聚合物以總組合物的約0. 01重量％ -約2重量％ (或約0. 01-約1，或約 0. 01-約0. 5,或約0. 01-約0. 3,或約0. 01-約0. 2,或約0. 1-約1，或約0. 1-約0. 5,或約 0. 1-約0. 3重量％，或約0. 1-約0. 2)的量存在。
[0114] 在另一方面，除了第一聚合物和第二聚合物，本發明的某些組合物可以進一步包 含非離子表面活性劑。這樣的非離子表面活性劑選自辛苯昔醇（Octoxynol)(也稱為聚 乙二醇四甲基丁基苯基醚或者辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，如辛苯昔醇1、3、5、8、9、10、12、 13、16、30、40、70,或者在側鏈上包含不同數量的氧乙烯重復單元的其他辛苯昔醇），聚 山梨醇酯（如通常商品名為Tween?: 80、Tween ' 60、Tween?: 20的聚山梨醇酯80 (聚 氧乙烯山梨醇酐單油酸酯）、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯）、聚山梨 醇酯20(聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯）、泊洛沙姆（氧化乙烯和氧化丙烯的合成嵌段 聚合物，如通常商品名為Plun>iiie?|的那些；如Pluronie?]F127或Pluronic? F108)或 者poloxamine (連接至乙二胺的氧化乙烯和氧化丙烯的合成嵌段聚合物，如通常商品名 為Tetronic?的那些；如Tetronic? 1508或Tetronic?1908等）、其他非離子表面活性劑 如Brij、Myrj，以及具有約12或更多個碳原子（例如，如約12-約24個碳原子）的碳 鏈的長鏈脂肪醇（即油醇、硬脂醇、肉豆蘧醇、二十二碳六烯酰醇）。這樣的化合物在Μ artindale, 34thed.，ρρ· 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference, 〃S. C.Sweetman(Ed. ), Pharmaceutical Press,London, 2005)和 Remington, 〃The Science and Practice of Pharmacy, 〃21stEd.，p. 21 以及 Lippincott ffilliams&ffilkins, New York, 2006的第22章的內容中描述；這些部分的內容援引加入本文。當存在時，本發明組合 物中非離子表面活性劑的濃度可以在約〇. 001-約5重量％ (或者可選地，約0. 01-約4,或 約0.01-約3,或約0.01-約2,或約0.01-約1，或約0.01-約0.5重量％ )的范圍內。在 一實施方式中，非離子表面活性劑為辛苯昔醇40。在另一實施方式中，非離子表面活性劑為 聚山梨醇酯80。
[0115] 在另一方面，本發明中公開的任何本發明組合物可以進一步包含多元醇。
[0116] 適合用于本發明組合物的多元醇包括具有2-18個（可選地，2-12,或2-10,或 2-6,或2-4個）碳原子的那些多兀醇。在一實施方式中，多兀醇含2-6個碳原子。在另一 實施方式中，多元醇含2-6個碳原子。適合的多元醇的非限制性實例包括甘油、乙二醇、丙 二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖、二糖、三糖及其組合。在一實施方式中，多元醇選自甘 油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖及其組合。在另一實施方式中，多元醇選 自二糖。在一優選實施方式中，多元醇是甘油和丙二醇的組合。
[0117] 本發明的組合物中包含的多元醇的濃度在總組合物的約0. 01重量％ -約5重 量％的范圍內。可選地，多元醇的濃度在總組合物的約0.01重量％-約3重量％ (或約 0. 01-約2,或約0. 01-約1，或約0. 01-約0. 5,或約0. 05-約1，或約0. 05-約0. 6,或約 0. 1-約0.5,或約0. 1-約0.3,或約0.2-約1重量％，或約0.2-約0.6重量％ )的范圍內。
[0118] 本發明的組合物可以包含一種或多種通常存在于眼科溶液中的額外組分，例如， 張力調節劑、緩沖劑、抗氧化劑、粘度調節劑、穩定劑、螯合劑、防腐劑等，其有助于使眼科組 合物對使用者更舒適或安全。
[0119] 在一方面，本發明的組合物不含防腐劑。
[0120] 在另一方面，本發明的組合物不含阿來西定、氯己定、對羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、 聚季銨化合物及其衍生物。
[0121] 在另一方面，本發明的組合物不含含氮防腐劑、如阿來西定、氯己定、苯扎氯銨、聚 季銨化合物及其衍生物。
[0122] 可以用張力調節劑將本發明的組合物調節至大約正常淚液的張力，正常淚液的張 力相當于0.9% (以重量計）的氯化鈉溶液或者2. 8% (以重量計）的甘油溶液。本發明的 組合物期望地具有約200m0sm/kg-約400m0sm/ka的滲透壓。可選地，滲透壓在約220-約 360m0sm/kg (或約 220-約 320m0sm/kg，或約 240-約 300m0sm/kg，或約 240-約 280m0sm/kg, 或約 220-約 280m0sm/kg，或約 220-約 260m0sm/kg)的范圍內。
[0123] 在另一方面，本發明的組合物可以包含緩沖劑或系統。用于本發明的組合物的適 合緩沖劑包括Good' s緩沖劑。緩沖劑的非限制性實例包括在25°C下具有6. 1的pKa和 約5. 5-6. 7的pH的MES(2-(N-嗎啉代）乙磺酸半鈉鹽）；在25°C下具有7. 5的pKa和約 6.8-8.2的pH的HEPES(N-{2-羥乙基}哌嗪-N'-{2-乙磺酸});在25°C下具有7. 1的pKa 和約6. 4-7. 8的pH的BES (N，N-雙{2-羥乙基} 2-氨基乙磺酸）；在25°C下具有7. 2的pKa 和約6. 5-7. 9的pH的M0PS(3-{N-嗎啉代}丙磺酸）；在25°C下具有6. 5的pKa和約5. 8-7. 2 的pH的BIS-TRIS(雙（2-羥乙基）氨基-三（羥甲基）甲烷）；檸檬酸鹽緩沖劑（pH為約 5. 5-7. 2);馬來酸鹽緩沖劑（pH為約5. 5-7. 2);琥珀酸鹽緩沖劑（pH為約5. 5-6. 5);和蘋 果酸鹽緩沖劑（pH為約4-6)。還可以使用提供5-7. 5的pH的其他藥學可接受的緩沖劑。
[0124] 本發明的組合物可以具有約2-約2, 000厘泊（"cP"）或mPa. s的粘度（或者可選 地，約2-約1，500,或約2-約1，000,或約5-約2, 000,或約2-約1，500,或約2-約1，000， 或約10-約2, 000,或約10-約1，500,或約10-約1，000,或約50-約2, 000,或約50-約 1，500,或約 50-約 1，000,或約 1000-約 2, 000,或約 100-約 1，500,或約 100-約 1，OOOcP 或mPa.s)。通過上文公開的方法來測量或確定粘度。
[0125] 在某些實施方式中，使用粘度增強劑以提供具有高于簡單水溶液粘度的粘度的本 發明組合物是可取的，以便增加組合物在眼中的保留時間。這樣的粘度增強劑包括，例如， 聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙級甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素 或羥丙基纖維素。通常以約0.01重量約10重量％ (可選地，0.1-5重量％，或0.1-2 重量％，或0. 1-1重量％，或0. 1-0. 5重量％ )的水平使用這樣的試劑。
[0126] 在某些實施方式中，在本發明的組合物中包括抗氧化劑是可取的。適合的抗氧 化劑包括，但不限于，抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚、生育酚及其組 合。抗氧化劑可以以約0.005-約0.5重量％ (或者可選地，約0.005-約0.1重量％，或約 0. 005-約0. 05重量％，約0. 005-約0. 02重量％，或約0. 005-約0. 01重量％ )的量包含 于本發明的組合物中。
[0127] 在一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組成， 或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸如 鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并包含聚陰離 子多糖；（c)油；（d)非離子表面活性劑；（e)緩沖劑；以及（f)水；其中所述乳劑包括水相 包油相乳劑，并且所述乳劑儲存時是穩定的，但被眼中存在的淚液稀釋時分離為獨立的水 相和油相。進一步地，被被眼中存在的淚液稀釋和經受剪應力時，組合物可以分離為獨立的 水相和油相。在一實施方式中，第一聚合物包括非交聯或交聯的丙烯酸的聚合物或共聚物， 并且第二聚合物包括聚陰離子多糖。
[0128] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組 成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸 如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并包含聚陰 離子多糖；（c)油；⑷非離子表面活性劑；（e)緩沖劑；（f)防腐劑；以及（g)水；其中所述 乳劑包括水相包油相乳劑，并且所述乳劑儲存時是穩定的，但在剪應力下分離為獨立的水 相和油相。在一實施方式中，第一聚合物包括非交聯或交聯的丙烯酸的聚合物或共聚物，并 且第二聚合物包括聚陰離子多糖。
[0129] 在另一方面，本發明的組合物包含乳劑，所述乳劑包含下列成分，由下列成分組 成，或者基本由下列成分組成：(a)第一聚合物，其粘度響應添加至所述第一聚合物中的諸 如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并包含聚陰 離子多糖；（c)油；（d)非離子表面活性劑；（e)緩沖劑；（f)防腐劑；（g)粘度調節劑；以及 (h)水；其中所述乳劑包括水相包油相乳劑，并且所述乳劑儲存時是穩定的，但在剪應力下 分離為獨立的水相和油相。在一實施方式中，第一聚合物包括非交聯或交聯的丙烯酸的聚 合物或共聚物，并且第二聚合物包括聚陰離子多糖。
[0130] 本發明還提供一種緩解、減輕、治療或預防干眼癥的方法。所述方法包括向患病的 眼給藥本發明公開的任一組合物。
[0131] 在一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥組合物，所述組合物包含：(a)第 一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的 電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0132] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥組合物，所述組合物包含：(a) 第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b) 第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油，其選 自甘油三酯。
[0133] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥組合物，所述組合物包含：(a) 第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽 的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同并能改變所述第 一聚合物的粘度；以及（c)油，其選自甘油三酯。
[0134] 在進一步的實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥組合物，所述組合物包含： (a) 第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化； (b) 第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非離子表面活性劑。
[0135] 在進一步的實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥組合物，所述組合物包含： (a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸 如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)油；以及 (d)非離子表面活性劑。
[0136] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥包含乳劑的組合物，所述乳劑 包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化 而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0137] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥包含乳劑的組合物，所述乳劑 包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物 中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及 (c) 油，其選自中鏈甘油三酯。
[0138] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥包含乳劑的組合物，所述乳劑 包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物 中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；(c) 油，其選自中鏈甘油三酯；（d)非離子表面活性劑；以及（e)水。在一實施方式中，粘度隨著 鹽濃度的增加而降低。
[0139] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥包含乳劑的組合物，所述乳劑 包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物 中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；(c) 油，其選自中鏈甘油三酯；（d)非離子表面活性劑；以及（e)水；其中所述組合物具有約 5-約7. 5的pH。在一實施方式中，組合物具有約5. 5-約7. 5的pH。在另一實施方式中，組 合物具有約6-約7. 5 (或者可選地約6-約7,或約5. 5-約7,或約5. 5-約6. 5)的pH。在 一實施方式中，粘度隨著鹽濃度的增加而降低。
[0140] 在另一實施方式中，所述方法包括向患病的眼給藥包含乳劑的組合物，所述乳劑 包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物 中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c) 油，其選自中鏈甘油三酯；（d)非離子表面活性劑；以及（e)多元醇；其中所述組合物具有 約5-約7. 5的pH。在一實施方式中，粘度隨著鹽濃度的增加而降低。
[0141] 在一方面，所述組合物的各個組分以本發明公開的量存在。
[0142] 在另一方面，可以按需以一滴或多滴將所述組合物施用到眼表面，每日一次，每日 兩次，或者每日三次或更多次。
[0143] 在另一方面，所述方法對干眼癥導致的不適提供緩解。
[0144] 在進一步的方面，本發明提供一種制備用于緩解、減輕、治療或預防干眼癥的組合 物的方法。所述方法包括組合以下成分來制備所述組合物：(a)第一聚合物，其粘度隨添加 至所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變 化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（c)油。
[0145] 在另一方面，本發明提供一種制備用于緩解、減輕、治療或預防干眼癥的組合物的 方法。所述方法包括組合以下成分來制備所述組合物：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化； (b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非離子表面活性劑。
[0146] 在另一方面，本發明提供一種制備用于緩解、減輕、治療或預防干眼癥的組合物的 方法。所述方法包括組合以下成分來制備所述組合物：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至 所述第一聚合物或包含所述第一聚合物的組合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化； (b)第二聚合物，其與所述第一聚合物不同；（c)油；以及（d)非離子表面活性劑；其中混 合物的pH具有約5-約7. 5 (或者可選地約5-約7,或約5. 5-約7,或約5-6,或約5. 5-約 6. 5)的值。
[0147] 在另一方面，組合的步驟進一步包括將多元醇添加至所述混合物中。適合的多元 醇及其濃度在上文公開。
[0148] 在另一方面，所述方法進一步包括：(b)調節混合物的pH值以將其調至所述pH范 圍。
[0149] 在進一步的方面，所述方法進一步包括：(c)對混合物施以滅菌過程。在一實施方 式中，所述滅菌過程可以包括將混合物暴露于α、β或 Y輻射；將混合物高壓蒸汽滅菌； 或者將混合物加熱到約100-約125°C的溫度，保持10分鐘或更長，但少于會導致藻酸鹽降 解的時間。
[0150] 可以將本發明的組合物包裝在單位劑量（用于單次使用）或多劑量（用于多次使 用）容器中。
[0151] 表1-3顯示本發明的示例性組合物。制備并測試了在優選組合物范圍中的某些組 合物。
[0152] 表 1
[0153] 用于治療或緩解干眼癥的某些本發明組合物
[0154]

【權利要求】
1. 一種眼科藥物組合物，其包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或 包含所述第一聚合物的組合物中的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述 第一聚合物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；以及（c)油。
2. 權利要求1的組合物，其進一步包含（d)水。
3. 權利要求2的組合物，其進一步包含（e)非離子表面活性劑。
4. 權利要求2的組合物，其中所述油包含中鏈甘油三酯。
5. 權利要求4的組合物，其中所述第一聚合物包括羧基乙烯基單體的聚合物或共聚 物，并且所述第二聚合物包括聚陰離子多糖。
6. 權利要求5的組合物，其中所述組合物包含水相包油相乳劑。
7. 權利要求6的組合物，其中所述乳劑儲存時是穩定的，但被眼中存在的淚液稀釋時 分離為水相和油相。
8. 權利要求7的組合物，其中所述聚陰離子多糖選自藻酸鹽、透明質酸、葡萄糖醛酸木 糖甘露聚糖、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠和黃原膠。
9. 權利要求8的組合物，其中所述第一聚合物以總組合物的0. 01-2重量％的濃度存 在，并且所述聚陰離子多糖以總組合物的0.01-2重量％的濃度存在。
10. 權利要求9的組合物，其中所述組合物具有約5-約2000厘泊的粘度。
11. 權利要求1的組合物，其進一步包含溶于所述油中的活性藥物組分。
12. 權利要求7的組合物，其進一步包含溶于所述油中的活性藥物組分。
13. 權利要求12的組合物，其中所述活性藥物組分選自前列腺素類似物。
14. 權利要求13的組合物，其中所述活性藥物組分為拉坦前列素。
15. -種減輕、緩解、治療或控制干眼癥的方法，所述方法包括：向患者的患病眼給藥 組合物，所述組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述第 一聚合物的組合物中的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合物 不同并能改變所述第一聚合物粘度；以及（c)油。
16. 權利要求15的方法，其中所述組合物進一步包含（d)水，并且所述組合物是水相包 油相乳劑。
17. 權利要求16的方法，其中所述組合物儲存時是穩定的，但被滴入眼時分離為油相 和水相。
18. 權利要求16的方法，其中所述組合物進一步包含（e)非離子表面活性劑。
19. 權利要求16的方法，其中所述第一聚合物包括羧基乙烯基單體的聚合物或共聚 物，并且所述第一聚合物包括聚陰離子多糖。
20. 權利要求19的方法，其中所述聚陰離子多糖選自藻酸鹽、透明質酸、葡萄糖醛酸木 糖甘露聚糖、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠和黃原膠。
21. 權利要求20的方法，其中所述第一聚合物以總組合物的0. 01-2重量％的濃度存 在，并且所述聚陰離子多糖以總組合物的0.01-2重量％的濃度存在。
22. 權利要求21的方法，其中所述組合物進一步包含選自以下的材料：張力調節劑、緩 沖劑、抗氧化劑、粘度調節劑、穩定劑、螯合劑和防腐劑。
23. -種制備組合物的方法，所述方法包括組合以下成分來制備所述組合物：(a)第一 聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物中的諸如鹽的電解質濃度的變化而變化；(b)第 二聚合物，其與所述第一聚合物不同；以及（C)油。
24. 權利要求23的方法，其中所述方法進一步包括在所述組合物中組合非離子表面活 性劑。
25. -種減輕、緩解、治療或控制高眼壓癥的方法，所述方法包括：向患者的患病眼給 藥組合物，所述組合物包含：(a)第一聚合物，其粘度隨添加至所述第一聚合物或包含所述 第一聚合物的組合物中的電解質濃度的變化而變化；(b)第二聚合物，其與所述第一聚合 物不同并能改變所述第一聚合物的粘度；（c)油；（d)溶于所述油中的前列腺素類似物；以 及（e)水；其中所述組合物為水包油乳劑。
26. 權利要求25的方法，其中所述第一聚合物包括交聯的羧基乙烯基聚合物，并且所 述第二聚合物包括聚陰離子多糖。
27. 權利要求26的方法,其中所述前列腺素類似物為拉坦前列素。
28. 權利要求27的方法，其中所述油包含中鏈甘油三酯。
29. -種增強眼科藥物組合物中前列腺素類似物穩定性的方法，所述方法包括：(a)將 所述前列腺素類似物溶于油中；(b)將水性介質添加至所述油中；以及（c)從所述油和所述 水性介質制備水包油乳劑；其中所述方法使得在室溫下儲存2周后，所述前列腺素類似物 的降解小于其初始濃度的5%。
30. 權利要求29的方法，其中所述油包含中鏈甘油三酯，所述水性介質包含交聯的羧 基乙烯基聚合物和聚陰離子多糖。
【文檔編號】A61K47/38GK104203215SQ201380017182
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年2月7日 優先權日:2012年2月13日
【發明者】S·R.·達維奧, P·薩卡爾, Z·T·馬洛, B·格拉斯, T·J·克萊伯 申請人:博士倫公司