一種生物堿作為阻斷炎癌轉化和預防腫瘤藥物的用途
【專利摘要】本發明提供一種荷葉堿在制備預防和/或阻斷炎癌轉化藥物中的用途，即下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶形體、對映體或外消旋混合物在制備預防和/或預防腫瘤的藥物中的用途。體內實驗表明，本發明的荷葉堿類化合物能夠阻斷消化道的炎癌轉化，具有預防消化道腫瘤的功能，尤其是阻止中重度腸炎向腸癌轉化、預防腸癌發生。該類化合物來源于中藥，毒副作用小，可用于制備預防和/或阻斷消化道器官特別是腸的炎癌轉化的藥物。
【專利說明】一種生物堿作為阻斷炎癌轉化和預防腫瘤藥物的用途

【技術領域】
[0001] 本發明屬于預防腫瘤藥物領域，具體涉及荷葉堿在制備阻斷炎癌轉化和預防腫瘤 藥物中的應用。

【背景技術】
[0002] 據統計，大約有15%的癌癥是由慢性炎癥特別是潰瘍性炎癥促發的，近年來流行 病學調查與科學研究結果證實多種慢性炎癥與腫瘤的發生有關。例如，消化道腫瘤發生率 居高不下，和多種炎癥有密切關系，包括食管炎和Barrett食管與食管癌發生，幽門螺桿菌 感染與胃癌發生，炎癥性腸病與結直腸癌發生，肝炎與肝細胞癌發生，慢性胰腺炎與胰腺癌 發生，等。消化系統腫瘤像肝癌、胃癌和腸癌的發生尤其與炎癥密切相關，以腸炎癌轉化為 例，慢性炎癥可嚴重增加炎癥性腸病（IBD)患者的致癌風險，有研究發現在30年的病程中， 累積約18%的IBD患者最終進展為大腸癌（Eaden JA，et al.Gut，2001. ;Viennot S，et al. Gastroenterol Clin Biol, 2009.)〇
[0003] 在炎癥微環境中，免疫細胞能夠釋放多種細胞因子、趨化因子等免疫調節分子， 通過激活體細胞內的NF-κ B、AP-I、STAT、SMD等關鍵轉錄因子，引起體細胞基因組、表 觀遺傳學變化，導致細胞增殖、凋亡和分化等異常（Esteller M. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol·, 2005. ;Saleh N，et al. Biotechnology, 2010·)。在動物實驗中已證實炎癥相 關性大腸癌與APC，p38, TGF- β，PI3K等基因的突變、表達異常及細胞因子TNF- α，IL-6， TGF- β 等密切相關（Grivennikov SI,et al. Immunity, inflammation, and cancer Cell，2010.)。同時，炎癥微環境中大量存在的活性氧、活性氮等基團，不僅通過影響 DNA和蛋白質的化學修飾來影響體細胞的表觀基因組變化（Ziech D，et al. Mutation Res, 2011.)，而且在DNA損傷中發揮關鍵作用（Denicola, et al. Nature, 2011.)，從而導致 體細胞的基因組、表觀基因組持續暴露在商風險環境中，最終引起體細胞變異和腫瘤發生。 所以如何阻斷輕度炎癥-重度炎癥-腫瘤的轉化對于預防腫瘤具有極為重要的意義，而發 現具有相關阻斷和抑制炎癌轉化作用的藥物也成為近年來備受人們關注的重點。
[0004] 預防腫瘤和治療腫瘤是截然不同的兩個概念。目前雖然抗腫瘤藥物很多，但迄今 為止發現的能夠有效預防腫瘤發生的藥物還很少見。最近有研究報道長期服用阿司匹林的 人群結腸癌發病率降低24% (Robert Benamouzig, et al. The Lancet, 2010.)，胃腸道癌癥 死亡率整體下降 35% (Peter M Rothwell, et al. The Lancet, 2011)，機制可能涉及對 C0X2 和NF-κ B的抑制作用，及DNA錯配修復等方面（Elwood PC, et al. The Lancet, 2009·)。 但英國牛津大學和John Radcliffe醫院Peter Rothwell教授指出健康中年人群服用阿 司匹林所致的出血風險會部分抵消其帶來的獲益，因為阿司匹林是一種血液稀釋劑，它容 易損耗胃部的保護性黏膜導致消化道出血，甚至還會造成腦出血。所以阿司匹林在臨床 上被用于防止和阻斷胃腸道炎癌轉化方面的安全性還值得人們進一步研究和確定。還有 一種具有預防腸癌發生的藥物是治療關節炎的藥物塞來西布（Celecoxib),塞來西布是一 種C0X-2抑制劑，該藥的一個新的適應癥是能夠預防腸癌發生（T Kawamori et al. Cancer Research，1998)，但該藥也有頭痛、眩暈、便秘、惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、脹氣、嘔吐等副 作用。除此之外，具有防止、阻斷消化道炎癌轉化且安全性好的藥物還未見報道。由此可見， 發現預防腫瘤發生的藥物，周期長，難度大。
[0005] 荷葉堿，一種來源于睡蓮科植物蓮干燥葉的阿樸啡型生物堿，已有報道證明其具 有抗菌消炎的藥理作用（劉樹興等.食品研究與開發，2008;唐裕芳等.廣州食品工業科 技，2004.)。但針對中重度消化道炎癥如腸炎和胃炎等，荷葉堿的作用并未見研究報道。荷 葉堿同時也被發現具有抑制肺癌、肝癌和胃癌等抗腫瘤效果(徐欣怡.西南交通大學畢業 論文，2006;呂莉莉等.中國藥物警戒，2013.;田旭等.中國醫藥指南，2010;劉言娟等.中 草藥，2012)，但其對炎癥引發的腸癌的治療作用未見報道。


【發明內容】

[0006] 阻斷炎癌轉化的預防腫瘤藥物是獨立于抗腫瘤藥物、抗炎藥物的一個專門領域。 由于抗腫瘤藥物研究是直接用腫瘤細胞系或腫瘤組織來進行研究，臨床上對應的是腫瘤中 晚期的治療。這與預防腫瘤發生，尤其是阻斷正常細胞或組織向腫瘤的轉化功能是完全不 同的概念。同時，預防炎癌轉化的藥物和抗炎藥也不是一個概念，目前眾多的抗炎藥物并不 具有預防腫瘤的功能。例如，阿司匹林能夠阻斷炎癌轉化，但是阿司匹林并不是抗腫瘤藥 物，也不是抗炎藥物。
[0007] 本發明的目的在于提供荷葉堿作為阻斷腸道炎癌轉化和預防腫瘤藥物的應用，可 用于消化道腫瘤特別是腸癌的預防。本發明涉及的藥物成分荷葉堿，其提取技術成熟，得率 較高，成本低廉，純度可高達98%以上(林木仙等.福州大學學報，36, 2008.;謝東磊等.中 國食品添加劑，2011 ;陳凌等.食品與機械，28, 2012.;趙駿等.中草藥，2003)。
[0008] 本發明人經過體內生物學實驗，證實了荷葉堿具有好的抑制炎癥到腫瘤發展的功 效，且毒性很小，用于臨床研究的安全系數相對較高。
[0009] 根據本發明的一個方面，提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多 晶形體、對映體或外消旋混合物在制備預防和/或阻斷炎癌轉化的藥物中的用途，所述化 合物由下式表示：
[0010]

【權利要求】
1. 一種化合物和/或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶形體、對映體或外消旋混合 物作為制備預防和/或阻斷炎癌轉化的藥物的應用，所述化合物由下式表示：
其中，R1、R2和R3獨立地選自氫、鹵素 、C1-C5直鏈或支鏈飽和烷基和C1-C5直鏈或支鏈 飽和燒氧基。
2. 根據權利要求1所述的應用，其中，Rp R2和R3獨立地選自氫和C1-C5直鏈或支鏈飽 和烷基。
3. 根據權利要求2所述的應用，其中札、R2和R3均為甲基（CH3)。
4. 根據權利要求1所述的應用，其中，所述化合物為荷葉堿。
5. 根據權利要求1至4中任一項所述的應用，其中，所述藥學上可接受的鹽為從鈉鹽、 鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽組成的組中選出的一種或多種的混合物。
6. 根據權利要求1至4中任一項所述的應用，其中，所述炎癌轉化是發生在結腸部位和 /或直腸部位的炎癌轉化。
7. 根據權利要求1至4中任一項所述的應用，所述藥物包括各種給藥途徑。優選地，為 口服制劑或注射劑。
8. 根據權利要求1至4中任一項所述的應用，其中，所述藥物為口服制劑，包括口服的 各種劑型。
9. 根據權利要求1至4中任一項所述的應用，其中，所述藥物為注射劑。
10. 根據權利要求8所述的應用，其中所述注射劑是靜脈注射制劑、腹腔注射劑、皮下 注射劑中選出的一種。
【文檔編號】A61P35/00GK104510733SQ201310455974
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月29日 優先權日:2013年9月29日
【發明者】李梢, 李慧穎 申請人:清華大學