一種治療婦科疾病的洗液及其制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種婦用無菌洗液，由特定分子量和脫乙酰度的殼聚糖、氯己定、甘油、酸化劑和純化水組成，采用在潔凈度為十萬級的環境中，將殼聚糖與純化水混合呈懸浮液，加入酸化劑調節pH至3.8～5.8，得到殼聚糖凝膠，另取氯己定溶解于甘油中，加入殼聚糖凝膠中，攪拌均勻，脫氣，灌裝密封、滅菌即可，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，滅菌采用鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌，本發明還涉及它的制備方法，以及在制備治療婦女念珠菌性陰道炎、細菌性陰道炎、滴蟲性陰道炎或宮頸炎的藥物中的應用，或者用于婦女陰道的日常的衛生護理。
【專利說明】一種治療婦科疾病的洗液及其制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及醫藥產品領域，具體的，本發明涉及一種治療婦科疾病的洗液，是用于婦女念珠菌性陰道炎、細菌性陰道炎、混合性陰道炎、宮頸炎的治療等，具有良好的療效、安全、天然、生物相容性好等優點，本發明還涉及它的制備方法和醫藥應用。
【背景技術】
[0002]理想的婦科外用醫藥產品應當具有良好的抗菌抗炎、安全性、生物相容性、使用便利性等功能，同時要穩定性好，易于貯存、使用方便。
[0003]殼聚糖(Chitosan),化學名為聚(1，4) _2_氛基_2_脫氧-β-D-匍萄糖,是甲殼素部分或全部脫乙酰后得到的一種天然生物多聚物，是自然界存在的惟一的高分子堿性多糖，又稱作可溶性甲殼素、殼糖葡糖胺、幾丁聚糖、甲殼胺，具有生物相容性好、無毒副作用、易被吸收、來源豐富等特點，已在食品工業、化工、醫用高分子材料的合成等領域得到廣泛的開發和應用。
[0004]作為陰道使用的外用抗菌劑和創面護理劑，雖然殼聚糖在創面修復(例如在創面修復和護理)方面有較好的作用，但在抗菌性方面，尤其在殺滅致病菌方面明顯不足，尤其是洗液這種形式，沖洗陰道的時，洗液中的有效成分在陰道內的存留時間短、有效濃度低，單純殼聚糖一種成分，對于嚴重和頑固性婦科疾病的治療中，抗菌作用存在不足。

【發明內容】

[0005]本發明提供一種新的治療婦科疾病的洗液制劑，具體是一種含有殼聚糖和氯己定的婦用洗液及其制備方法，它含有殼聚糖和氯己定兩種主成分，具有良好的協同抗菌效果。
[0006]本發明人研究發現，影響本發明的殼聚糖和氯己定婦用洗液的質量，有諸多的因素，其中直接的影響因素，有下面四個因素:
一是洗液中殼聚糖和氯己定的穩定性，殼聚糖在酸性環境下能溶于水或者成為類透明洗液狀，但是氯己定(通常是醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定)水溶性差，殼聚糖和氯己定婦用洗液的配方、酸化劑和制備工藝對其洗液的穩定性有重要影響；
二是殼聚糖的分子量和脫乙酰度，分子量小、脫乙酰度高的殼聚糖，其抗菌性能較好，但是其洗液粘度和粘附性卻比較差；
三是洗液的PH值，洗液的pH值較低時，粘度和粘附力變小，洗液的pH值較高時，雖然有較好的粘度和粘附力，但洗液的穩定性較差，不能形成穩定的、類透明的洗液；
四是洗液中殼聚糖的含量，殼聚糖的含量對于洗液的粘度和粘附力，影響較大，殼聚糖含量高，雖然洗液的粘度和粘附力較好，但是洗液易于發生分層和析出殼聚糖固體；
另外，影響本發明殼聚糖和氯己定婦用洗液質量的間接因素，更重要的有兩個因素:一是該類醫藥產品通常都是無菌的，對于產品終端都需要進行滅菌，通常采用鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌，在采用鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌后，殼聚糖洗液的粘度和粘附力往往會變差，尤其是采用鈷-60輻照射進行滅菌處理時，輻射的劑量大小是關鍵的影響因素；
二是酸化劑的選擇，在洗液的PH值相對固定條件下，用不同的酸化劑，得到的終端滅菌后的洗液，其粘度和粘附力、色澤、穩定性、氣味都有顯著地差異，對本發明的殼聚糖婦用洗液的質量影響很大。
[0007]基于以上諸多的直接和間接的影響因素，本發明提供一種婦用洗液，含有殼聚糖
0.2%-1.5%、氯己定0.1%-0.5%、甘油4%-10%、酸化劑和純化水，其中所述殼聚糖的黏均分子量為2-10萬并且其脫乙酰度大于85%，所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；并且所述洗液的pH值為3.8-5.8。
[0008]優選的，本發明選擇鹽酸-醋酸的混合物作為酸化劑，采用濃度為36%-38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為(I-5):1的混合物作為酸化劑，尤其選擇濃度為36%-38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物作為酸化劑。
[0009]通常的，本發明婦用洗液采用高分子材料制成的陰道沖洗瓶包裝并密封，有利于保存和患者使用。
[0010]本領域技術人員應當理解的是，殼聚糖是一種高分子聚合物，屬于混合物范疇，分子量的測定方法很多，如黏度法測相對分子量，即黏均分子量(Mn);小角激光光散射法測重均分子量(Mw);體積排除色譜法(SES)測得不同組分的相對分子量；質譜法精確測得重均分子量(Mw);此外，還有端基測定法、沸點升高法、蒸氣壓滲透法。其中，黏度法采用烏氏黏度計，具有設備簡單，操作方便等特點，是目前較常用的方法。由于殼聚糖是一種高分子聚合物，其分子量是它的統計平均值，通常的，以黏均分子量表示。
`[0011]需要特別指出且本領域技術人員能夠理解的是，本發明所述的殼聚糖分子量，通常指用粘度法測定的相對分子量，雖然本發明所述的分子量是確定的值，但對于高分子聚合物的殼聚糖，實際上是相對分子量，是一個范圍值，這種范圍值通常是分子量確定值土 10%,例如,分子量為5萬的殼聚糖，實際上這種殼聚糖的分子量范圍是4.5-5.5萬；分子量為6萬的殼聚糖，實際上這種殼聚糖的分子量范圍是5.4-6.6萬；分子量為10萬的殼聚糖，實際上這種殼聚糖的分子量范圍是9-11萬，等等。
[0012]具體的，本發明提供一種含有殼聚糖氯己定的婦用無菌洗液，其特征在于:
(1)含有黏均分子量為2-10萬并且其脫乙酰度大于85%的殼聚糖0.2%-1.5%、氯己定0.1%-0.5%、甘油4%-10%、酸化劑和純化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；
(2)所述洗液的pH值為3.8-5.8 ;
(3)所述洗液經鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌后的粘度變化率小于土10%。
[0013]優選的，本發明提供一種殼聚糖氯己定的婦用無菌洗液，其特征在于:
(1)含有黏均分子量為3-8萬并且其脫乙酰度大于90%的殼聚糖0.2%-1.2%、氯己定0.1%-0.4%、甘油5%-8%、酸化劑和純化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；
(2)所述洗液的pH值為3.8-5.8 ;
(3)所述洗液經鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌后的粘度變化率小于土10%。[0014]本發明所述殼聚糖還包括殼聚糖的衍生物，例如包括但不限于:羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽、殼聚寡糖、類透明質酸殼聚糖或甲殼素，等等。
[0015]本發明進一步提供了該殼聚糖氯己定的婦用無菌洗液的制備方法。如前所述，本發明洗液的配方和制備工藝對其洗液的穩定性有重要影響，發明人發現，不同的制備工藝，所得到的洗液的穩定性差別很大。
[0016]在本發明的配方范圍內，氯己定的加入方式不同，得到的洗液的穩定性差別很大。
[0017]例如，按照下面的配方，采用不同的制備工藝得到的洗液，其穩定比較實驗如下:表I
【權利要求】
1.一種婦用無菌洗液，其特征在于:(1)含有黏均分子量為2-10萬并且其脫乙酰度大于85%的殼聚糖0.2%-1.5%、氯己定0.1%-0.5%、甘油4%-10%、酸化劑和純化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；(2)所述洗液的pH值為3.8-5.8 ;(3)所述洗液經鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌后的粘度變化率小于±10%。
2.一種婦用無菌洗液，其特征在于:(1)含有黏均分子量為3-8萬并且其脫乙酰度大于90%的殼聚糖0.2%-1.2%、氯己定0.1%-0.4%、甘油5%-8%、酸化劑和純化水，其中所述氯己定包括醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定或枸櫞酸氯己定，所述酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物；(2)所述洗液的pH值為3.8-5.8 ;(3)所述洗液經鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌后的粘度變化率小于土10%。
3.權利要求1或權利要求2所述 的婦用無菌洗液，其特征在于所述酸化劑是濃度為36%-38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為(I-5):1的混合物。
4.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液，其特征在于所述酸化劑是濃度為36%-38%的鹽酸和冰醋酸以體積比為5:1的混合物。
5.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液，其中所述殼聚糖還包括:羧甲基殼聚糖、殼聚糖鹽酸鹽、殼聚糖乳酸鹽、殼聚糖醋酸鹽、殼聚糖硫酸脂、殼聚糖季胺鹽或殼聚寡糖。
6.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液，其特征在于通過下述方法制備得的:在潔凈度為十萬級的環境中，將殼聚糖與純化水混合呈懸浮液，加入酸化劑調節pH至3.8-5.8，得到殼聚糖溶液，另取氯己定溶解于甘油中，加入殼聚糖溶液中，攪拌均勻，脫氣，灌裝密封、滅菌即可，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，滅菌采用鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌。
7.權利要求1或權利要求2所述的無菌洗液的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環境中，將殼聚糖與純化水混合呈懸浮液，加入酸化劑調節pH至3.8-5.8，得到殼聚糖溶液，另取氯己定溶解于甘油中，加入殼聚糖溶液中，攪拌均勻，脫氣，灌裝密封、滅菌即可，其中酸化劑為乳酸、醋酸或鹽酸-醋酸的混合物，滅菌采用鈷-60輻照射處理或進行高溫濕熱滅菌。
8.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環境中，將殼聚糖與純化水混合呈懸浮液，加入酸化劑調節pH至3.8-5.8，得到殼聚糖溶液，另取氯己定溶解于甘油中，加入殼聚糖溶液中，攪拌均勻，脫氣，灌裝于塑料瓶中，密封，進一步用7.5-13KGy劑量的鈷-60輻照射處理，即得。
9.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液的制備方法，它包括在潔凈度為十萬級的環境中，將殼聚糖與純化水混合呈懸浮液，加入酸化劑調節pH至3.8-5.8，得到殼聚糖溶液，另取氯己定溶解于甘油中，加入殼聚糖溶液中，攪拌均勻，脫氣，灌裝于西林瓶中，密封，進一步用121°C濕熱滅菌10-15min，即得。
10.權利要求1或權利要求2所述的婦用無菌洗液作為陰道直接給藥，在制備治療婦女念珠菌性陰道炎、細菌性陰 道炎、滴蟲性陰道炎或宮頸炎的藥物中的應用；或者用于婦女陰道的日常的衛生護理。
【文檔編號】A61P15/00GK103446177SQ201310431504
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月22日 優先權日:2013年9月22日
【發明者】張耿元, 白東躍, 莊靈習, 王保紅 申請人:福州乾正藥業有限公司