專利名稱：一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液及其制備方法
技術領域：
本發明屬醫藥制劑領域，具體涉及一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液及其制備方法。
背景技術：
感冒是一種四季均可發生的常見呼吸道疾病，由多種病毒或病菌引起，如不及時治療，可引起諸多并發癥，如肺炎、心肌炎等，給人們身體帶來嚴重危害。支氣管炎是老年人在冬季的常見病，據統計，我國50歲以上中老年人的發病率為15-30%。呼吸道感染和支氣管炎的臨床癥狀有咳嗽、咳痰，嚴重影響人們正常的工作和生活。氫溴酸右美沙芬是中樞性鎮咳藥，可抑制延腦咳嗽中樞而產生鎮咳作用。其鎮咳作用與可待因相等或稍強，治療劑量不抑制呼吸，長期服用無成癮性和耐受性。愈創木酚甘油醚是祛痰劑，能使呼吸道腺體分泌增加，痰液被稀釋，易于咳出，從而產生祛痰作用。氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚兩者具有良好的協同作用，將兩者配伍成復方制劑用于治療上呼吸道感染、支氣管炎引起的咳嗽、咳痰。目前國內外氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的復方制劑主要包括片劑、緩釋片劑和溶液劑(糖漿)。其中溶液劑由于病人服用方便、口感好、藥物起效快等優點在劑型中占有重要地位，但溶液劑中藥物穩定性差是影響溶液劑質量的重要環節。國內外上市的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚溶液劑是氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚糖漿(商品名:史達功和商品名:美可婷)。圖2是史達功、美可婷糖漿的加速穩定性考察所得到的的結果圖。如圖2所示，對史達功和美可婷糖漿進行研究分析，其pH條件分別在pH5.8和PH3.4，這兩種糖漿劑經過穩定性考察都存在1-2個含量>0.5%的雜質。雜質含量高不利于藥品質量控制，同時會增加不良反應的發生風險。加速試驗的考察結果表明，已上市藥品(品名史達功和美可婷)藥物穩定性不佳，經過6個月加速考察，藥物含量下降，雜質(有關物質)上升。另外，申請專利CN102600210A公開了一種復方氫溴酸右美沙芬糖漿劑及其制備方法，在該糖漿劑中加入納豆菌提取物，減少防腐劑、芳香劑的應用，提高顏色穩定性；申請專利CN102283840A公開了一種含有氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的顆粒劑及其制備方法，制成氫溴酸右美沙芬-羥丙基-環糊精包合物，提高藥物穩定性，解決給藥后氫溴酸右美沙芬血藥濃度波動大的問題；專利CN1628667A公開了一種氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的復方干混懸劑及其制備方法，解決藥物溶出度和口感，適合兒童用藥。然而上述申請專利或發明專利均沒有解決如何提高氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚溶液劑的藥物穩定性
發明內容
為了解決提高氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚溶液劑的藥物穩定性問題，本發明提供了一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液及其制備方法，通過選擇合適的輔料并調節制備過程中的PH值，所得到的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液雜質含量低、質量易于控制，安全性高。為了達到以上目的，本發明采用了以下技術方案:一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，含有氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚、酸堿調節劑、純化水，其特征在于:酸堿調節劑調節氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的pH值在4.0-5.5范圍內。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:酸堿調節劑調節氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值在4.4-4.8范圍內。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:酸堿調節劑調節氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值為4.8。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:還含有矯味劑、防腐劑、色素、香精。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:酸堿調節劑是鹽酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、檸檬酸溶液、檸檬酸鈉溶液、氨水溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液中的任意一種或幾種的組
口 ο進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:酸堿調節劑是檸檬酸溶液或檸檬酸鈉溶液。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:矯味劑是蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、安賽蜜中的任意一種或幾種的組合，防腐劑是苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙脂中的任意一種或幾種的組合，色素是胭脂紅、檸檬黃、日落黃中的任意一種或幾種的組合，香精是黑加侖香精、薄荷香精、桔子香精、什錦水果香精、草莓香精、香蕉香精中的任意一種或幾種的組合。進一步，本發明的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，還可以具有這樣的特征:氫溴酸右美沙芬的濃度為1.5g/L，愈創木酚甘油醚的濃度為10g/L，蔗糖的濃度為450g/L，苯甲酸鈉的濃度為lg/L，羥苯甲酯的濃度為1.5g/L，黑加侖香精的濃度為2g/L，胭脂紅的濃度為6mg/L，氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值在4.6-4.8范圍內，酸堿調節劑是濃度為l_2mol/L的檸檬酸溶液、檸檬酸鈉溶液中的任意一種。另外，本發明還提供一種制備氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的方法，其特征在于，包括以下步驟:將一定量的矯味劑溶于純化水中，經攪拌溶解后，接著加入一定量的活性炭，并攪拌lOmin，再通過過濾除去活性炭，得到溶液一；將一定量的氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚、防腐劑、香精以及色素加入溶液一中攪拌溶解，得到溶液二 ；采用酸堿調節劑將溶液二的PH值調節至4.6-4.8范圍內，得到溶液三；將一定體積的純化水加入溶液三，得到溶液四；將溶液四過濾，再經過流通蒸汽滅菌，接著灌裝得到氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其中，矯味劑為蔗糖，防腐劑為苯甲酸鈉、羥苯甲酯，香精為黑加侖香精，色素為胭脂紅，氫溴酸右美 沙芬與愈創木酚甘油醚的質量比為1.5:10，氫溴酸右美沙芬、蔗糖、活性炭、苯甲酸鈉、羥苯甲酯、黑加侖香精、胭脂紅的質量比為1.5:450:1:1:1.5:2:0.006，在溶液四中，氫溴酸右美沙芬的濃度為1.5g/L。
發明的作用與效果根據本發明提供的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，通過在制備過程中選擇適合的輔料，即矯味劑、防腐劑、色素、香精，并調節其PH值，最終所得到的口服液雜質少，穩定質量，安全性高。


圖1為實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液樣品的液相色譜示意圖；圖2為史達功、美可婷糖漿的加速穩定性考察所得到的結果圖；圖3為實施例中的氫溴酸右美沙芬在pH范圍為3-7的條件下進行影響因素試驗的結果圖；圖4為實施例中的愈創木酚甘油醚在pH范圍為3-7的條件下進行影響因素試驗的結果圖；圖5為實施例中的氫溴酸右美沙芬在pH范圍為4.0-5.5的條件下進行影響因素試驗的結果圖；圖6為實施例中的愈創木酚甘油醚在pH范圍為4.0-5.5的條件下進行影響因素試驗的結果圖；圖7為實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚的混合物在pH范圍為4.2-5.2的條件下進行影響因素試驗的結果圖；圖8為實施例 中的氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚在pH為4.73的條件下加入不同輔料時進行影響因素試驗的結果圖；圖9為實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液進行影響因素試驗以及加速穩定性考察試驗中的結果圖。
具體實施例方式以下結合具體實施例對本發明進行詳細闡述。本實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的藥物含量、有關物質(雜質)等理化性質采用液相色譜法進行測定。圖1為實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液樣品的液相色譜示意圖。液相色譜法的測定條件和參數如下:色譜條件:welchrom_C18色譜柱(250 mm X 4.6 mm, 5 μ m)；流動相:甲醇-2.5mmol/L辛烷磺酸鈉溶液-醋酸(500:498:2)，醋酸調至pH(3.0±0.1)，檢測波長 280 _;流速1.0 ml/min;進樣量 20 μ I。理論塔板數按氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚峰計應不低于2000，主峰與相鄰雜質峰的分離度> 1.5。供試品中氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的含量測定過程如下:取適量口服液樣品(約相當于含氫溴酸右美沙芬7.5mg,愈創木酚甘油醚50mg)，置于IOOml量瓶中，加入流動相將樣品溶液稀釋至IOOml并搖勻，接著精密量取20 μ I稀釋好的樣品溶液注入液相色譜儀，測試并記錄供試品色譜另外，分別精密稱取氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚對照品各適量，置于同一量瓶中，加適量甲醇，使氫溴酸右美沙芬溶解，然后加水制成每Iml中約含氫溴酸右美沙芬75 μ g、愈創木酚甘油醚500 μ g的溶液，同法測定對照品譜圖。按外標法以峰面積分別計算供試品中氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的含量。供試品中有關物質(雜質)含量測定過程如下:取樣品適量(約相當于氫溴酸右美沙芬7.5mg，愈創木酚甘油醚50mg)，置于50 ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，得到供試品溶液；移取供試品溶液Iml置于IOOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，得到對照溶液；準確量取上述溶液各20 μ I，按上述色譜條件進樣測定；供試品溶液的色譜圖中如出現雜質峰(扣除系統溶劑峰、輔料峰)，量取各雜質峰峰面積之和，將之與對照品溶液峰面積比較，得到有關物質(雜質)含量。實施例一本實施例提供了氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚在不同pH值下的藥物穩定性以及其所使用的原輔料相容性研究。以下為氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚在不同pH值下的藥物穩定性研究。圖3為實施例中的氫溴酸右美沙芬在pH范圍為3-7的條件下進行影響因素試驗的結果圖，圖4為實施例中的愈創木酚甘油醚在pH范圍為3-7的條件下進行影響因素試驗的結果圖，圖5為實施例中的氫溴酸右美沙芬在pH范圍為4.0-5.5的條件下進行影響因素試驗的結果圖，圖6為實施例中的愈創木酚甘油醚在pH范圍為4.0-5.5的條件下進行影響因素試驗的結果圖，圖7為實施例中的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚的混合物在pH范圍為4.2-5.2的條件下進行影響因素試驗的結果圖。將450g鹿糖溶于800ml純化水中攪拌溶解后,接著加入Ig活性炭攪拌IOmin,再通過過濾除去活性炭，得到溶液一；將1.5g氫溴酸右美沙芬、IOg愈創木酚甘油醚、Ig苯甲酸鈉、1.5g羥苯甲酯、2g黑加侖香精、6mg胭脂紅加入溶液一中攪拌溶解，得到溶液二 ；采用檸檬酸/檸檬酸鈉溶液將溶液二 PH值調節至不同pH值，得到溶液三；將純化水加入溶液三直至體積達到1000ml，得到樣品溶液。將樣品溶液放置在60°C隔水式恒溫培養箱中的低溫光照儀內分別進行高溫60°C、光照強度為4500勒的強光照射的影響因素試驗，分別于0、5、10天時取樣，采用液相色譜法進行藥物含量以及有關物質(雜質)含量的測試，其測試結果如圖3-圖7所示。以下為氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚口服液所使用的原輔料相容性研究。
圖8為實施例中的氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚在pH為4.73的條件下加入不同輔料時進行影響因素試驗的結果圖。一號樣溶液質量配比:氫溴酸右美沙芬:愈創木酚甘油醚:蔗糖=1.5:10:450 ；二號樣溶液質量配比:氫溴酸右美沙芬:愈創木酚甘油醚:苯甲酸鈉=1.5:10:1 ;三號樣溶液質量配比:氫溴酸右美沙芬:愈創木酚甘油醚:輕苯甲酯=1.5:10:1.5 ;
四號樣溶液質量配比:氫溴酸右美沙芬:愈創木酚甘油醚:阿斯巴甜=1.5:10:5 ；五號樣溶液質量配比:氫溴酸右美沙芬:愈創木酚甘油醚:甜菊素=1.5:10:4.5。將以上五個樣品溶液放置在60°C隔水式恒溫培養箱中的低溫光照儀內分別進行高溫60°C、光照強度為4500勒的強光照射的影響因素試驗，分別于0、5、10天時取樣，采用液相色譜法進行藥物含量以及有關物質(雜質)含量的測試，其測試結果如圖8所示。實施例一的作用與效果本實施例一提供的試驗結果顯示，藥物氫溴酸右美沙芬在pH值處于4-5.5范圍內比較穩定，在進行影響因素試驗時產生雜質量較少，當pH=7時，在在進行影響因素試驗時產生較多雜質；藥物愈創木酚甘油醚在PH值處于4.5-7范圍內比較穩定，當pH值小于4時，在進行影響因素試驗時則產生較多雜質 。所以氫溴酸右美沙芬和愈創木酚甘油醚的復方制劑必須選擇合適的PH范圍，使兩者均獲得較好的穩定性。因此復方制劑可以選擇的pH范圍為4.0-5.5，其在pH值處于4.4-4.8范圍內更為穩定，產生的雜質進一步減少，而在pH=4.8時產生的雜質量最少。實施例二本實施例中采用以下配方制備IOOOmL氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液:
權利要求
1.一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，含有氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚、酸堿調節劑、純化水，其特征在于: 其中，所述酸堿調節劑調節所述右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值在4.0-5.5范圍內。
2.根據權利要求1所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸堿調節劑調節所述氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值在4.4-4.8范圍內。
3.根據權利要求2所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸堿調節劑調節所述氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值為4.8。
4.根據權利要求1所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 還含有矯味劑、防腐劑、色素、香精。
5.根據權利要求1所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸堿調節劑是鹽酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氫鉀溶液、磷酸二氫鈉溶液、檸檬酸溶液、檸檬酸鈉溶液、氨水溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液中的任意一種或幾種的組合。
6.根據權利要 求1所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述酸堿調節劑是檸檬酸溶液或檸檬酸鈉溶液。
7.權利要求4所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述矯味劑是蔗糖、甜菊素、三氯蔗糖、安賽蜜中的任意一種或幾種的組合， 所述防腐劑是苯甲酸、苯甲酸鈉、羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙脂中的任意一種或幾種的組合， 所述色素是胭脂紅、檸檬黃、日落黃中的任意一種或幾種的組合， 所述香精是黑加侖香精、薄荷香精、桔子香精、什錦水果香精、草莓香精、香蕉香精中的任意一種或幾種的組合。
8.根據權利要求7所述的氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，其特征在于: 其中，所述氫溴酸右美沙芬的濃度為1.5g/L，所述愈創木酚甘油醚的濃度為10g/L，所述蔗糖的濃度為450g/L，所述苯甲酸鈉的濃度為lg/L，所述羥苯甲酯的濃度為1.5g/L，所述黑加侖香精的濃度為2g/L，所述胭脂紅的濃度為6mg/L，所述氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的PH值在4.6-4.8范圍內，所述酸堿調節劑是濃度為l-2mol/L的檸檬酸溶液、朽1檬酸鈉溶液中的任意一種。
9.一種制備氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的方法，其特征在于，包括以下步驟: 將一定量的矯味劑溶于純化水中，經攪拌溶解后，接著加入一定量的活性炭，并攪拌lOmin，再通過過濾除去所述活性炭，得到溶液一； 將一定量的氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚、防腐劑、香精以及色素加入所述溶液一中攪拌溶解，得到溶液二 ； 采用酸堿調節劑將所述溶液二的PH值調節至4.6-4.8范圍內，得到溶液三； 將一定體積的所述純化水加入所述溶液三，得到溶液四；將所述溶液四過濾，再經過流通蒸汽滅菌，接著灌裝得到所述氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液， 其中，所述矯味劑為蔗糖，所述防腐劑為苯甲酸鈉、羥苯甲酯，所述香精為黑加侖香精，所述色素為胭脂紅， 所述氫溴酸右美沙芬與所述愈創木酚甘油醚的質量比為1.5:10, 所述氫溴酸右美沙芬、所述蔗糖、所述活性炭、所述苯甲酸鈉、所述羥苯甲酯、所述黑加侖香精、所述胭脂紅的質量比為1.5:450:1:1:1.5:2:0.006， 在所述 溶液四中，所述氫溴酸右美沙芬的濃度為1.5g/L。
全文摘要
一種氫溴酸右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液，含有氫溴酸右美沙芬、愈創木酚甘油醚、酸堿調節劑、純化水，其中，酸堿調節劑調節右美沙芬愈創木酚甘油醚口服液的pH值在4.0-5.5范圍內。
文檔編號A61K9/08GK103191116SQ20131012603
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優先權日2013年4月12日
發明者劉哲鵬, 屠璐, 趙轉霞, 賀文軍 申請人:上海理工大學