專利名稱：1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體、其衍生物和鹽及其制 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及芳基哌嗪化合物的光學異構體，具體來說是涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體、其衍生物和鹽及其制備方法和用途，適用于制備治療高血壓和前列腺增生的藥物。屬于化學制藥技術領域。
背景技術：
高血壓病是常見慢性病、多發病，其發病率逐年增高且更趨年輕化。它可導致嚴重的心臟血管并發癥，如出血性腦卒中、心機梗塞、心衰、腦血管栓塞等器官損傷等，是威脅人類健康的主要原因之一，也是當前慢性病防治的重點對象及醫療經費的主要支出點。我國高血壓患病總人數居世界首位，據資料2010年報道，我國高血壓患病總人數超過I. 6億。前列腺增生癥(BPH)是老年男性的常見疾病，在40歲左右男性中約5% 10%出現前列腺增 生的病理改變，發病率隨年齡增長而上升，80歲達80%。因此，治療高血壓和治療前列腺增生的藥物有巨大的市場需求。a i受體阻滯劑屬于作用于血管平滑肌的抗高血壓藥，以哌唑嗪(Prazosin)為代表的α !受體阻滯劑與鈣拮抗劑和血管緊張素轉化酶抑制劑一起，被認為是最重要的三大類選擇性血管擴張劑。而傳統、受體阻斷劑哌唑嗪及特拉唑嗪、多沙唑嗪在結構上屬于呋喃羰基哌嗪類，實驗表明它們不具有Q1亞型受體選擇性，對CIib亞型的親和カ是該類藥物產生體位性低血壓及反射性心動過速等副作用的主要原因。目前治療良性前列腺增生的藥物基本分兩類一類采用5α-還原酶抑制劑抑制；另ー類采用α !受體拮抗劑舒張前列腺平滑肌細胞，以達到緩解尿路梗阻的目的，后者效果比較顯著。病理研究證實，前列腺增生以基質(平滑肌和結締組織)增生為主，文獻報道前列腺增生基質主要含h-AR。大量體外研究證實，人和動物尿道和前列腺收縮主要是由于Ci1-AR介導的交感神經興奮所致。通過研究人體前列腺及尿道中a rAR三種亞型mRNA的分布，發現該區域主要以a1A-AR為主。原位雜交試驗表明，a1A，、a 1D亞型主要分布在前列腺間質組織，而a 1B亞型含量較低。人前列腺中Ci1-AR介導的前列腺平滑肌收縮反應，具有升高尿道內壓的作用，這可能是BPH產生尿路梗阻的ー個重要因素。但由于目前采用的藥物均非a ^受體亞型選擇性拮抗劑，它們對心血管組織的a ^受體都同時有顯著拮抗效應，因而表現出直立性低血壓和反射性心動過速等副作用，使臨床使用受到較大限制。近年來的研究表明，a i-受體拮抗劑的研究重點是在尋找具有高選擇性的Ci1-受體亞型藥物上。手性是生物體系的ー個基本特征，很多內源性大分子物質,如酶、載體、受體、血漿蛋白和多糖等都具有手性特征。手性對映體藥物通過與體內大分子的不同立體結合，可產生不同的吸收、分布、代謝和排泄過程，從而導致藥物動力學參數的變化。由于手性藥物的兩個對映體的體內過程不同，而可能具有不同的藥理作用，甚至藥效拮抗，也可能一個對映體是消旋體藥物不良反應的根源。目前常用的700多種藥物有一半至少含有一個手性中心，其中90%為外消旋體。手性藥物的研究是受體藥物研究的發展趨勢和研究熱點，也是新藥研究的ー個有效的方法。

發明內容
本發明的第一個目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2_丙醇光學異構體、該光學異構體的衍生物及鹽。本發明的第二個目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體及其衍生物和鹽的制備方法。本發明的第三個目的，在于提供一種I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪)-2_丙醇光學異構體及其衍生物和鹽的用途，可用于制備治療高血壓和前列腺增生的藥物或藥物組合物。本發明的第一個目可以通過采取如下技術方案達到I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2_丙醇光學異構體，其特征在于由以下結構通式(R)-I或式(S)-I表示
權利要求
1.I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體，其特征在于由以下結構通式(R)-I或式(S)-I表示 式中R1’，R2’的取代基為氫。
2.根據權利要求I所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體，其特征在于包括有式II或式III所述的中間體
3.根據權利要求I所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體的衍生物，其特征在于由結構通式(R)-I或式(S)-I表述的游離堿或者鹽，式中R1’，R2’的取代基為烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或鹵素，式中R的取代基為鹵素、烷氧基或烷基。
4.根據權利要求3所述的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體的衍生物的制備方法，其特征在于包括以下步驟 1)將4-羥基吲哚衍生物和R-對甲苯磺酸縮水甘油酯或S-對甲苯磺酸縮水甘油酯(摩爾比I : I. 2)在DMF中，在氫化鈉及氮氣保護下，室溫反應5-10小時，加水終止反應；用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，再用飽和食鹽水洗滌3次，用無水MgS04干燥，回收溶劑后得到前述式II表示的環氧中間體R或S構型的光學異構體； 2)將前述式II表示的的R或S構型的光學異構體與各取代芳基哌嗪III在極性質子性溶劑中回流反應，回收溶劑，提純，重結晶，得到權利要求I所述式(R)-I或式⑶-I表示的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體的衍生物。
5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)中的芳基哌嗪的制備方法包括以下步驟 a.二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽和取代苯胺在正丁醇中回流反應24小時，加入碳酸鉀，再回流反應48小時，過濾，冷卻，95%乙醇重結晶，得到芳基哌嗪鹽酸鹽； b.將芳基哌嗪鹽酸鹽溶于水，調節pH值至13-14，攪拌，萃取，洗滌有機相，干燥，得到前述式III表示的游離的芳基哌嗪。
6.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟I)所述的R-或S-對甲苯磺酰縮水甘油酯與4-羥基吲哚衍生物的反應中所述的堿性環境由強堿提供，終止反應前加水量為20-120mL，所述的萃取每次用量100_200mL，乙酸乙酯共萃取3次，所述的有機層用飽和食鹽水洗滌，所述的干燥采用無水硫酸鈉，所述的提純采用硅膠柱層析，以體積比.10 1-6 I石油醚-乙酸乙酯為洗脫液；步驟2)所述的極性質子溶劑是異丙醇或乙醇，所述的回流反應時間是4 10小時，所述的提純采用硅膠柱層析，以體積比4 :1-2:1石油醚-乙酸乙酯為洗脫液所述重結晶用無水乙醇重結晶。
7.如權利要求I所述的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光
8.如權利要求7的1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體的衍生物的用途，其特征是所述的鹽是氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽或乳酸鹽。
9.如權利要求7的I-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體的衍生物的用途，其特征是用于制備治療前列腺增生、下尿路梗阻、高血壓的藥物或所述藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發明涉及1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-2-丙醇光學異構體、其衍生物和鹽及其制備方法和用途，其特征在于由結構通式(R)-I或式(S)-I表示的光學異構體，式中R1’，R2’的取代基為氫；或由結構通式(R)-I或式(S)-I表述的游離堿或者鹽，式中R1’，R2’的取代基為烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、芳氧基、取代芳氧基或鹵素，式中R的取代基為鹵素、烷氧基或烷基。本發明適用制備治療高血壓和前列腺增生的藥物；可以加入常規藥物賦形劑制成糖漿劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑等口服劑型，藥物賦形劑可以包括固體載體如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等，或口服賦形劑如乙醇、甘油、水等，輔助劑如香味劑和甜味劑；或其他制劑領域技術人員已知的常規技術混合。
文檔編號A61K31/496GK102807522SQ20111014832
公開日2012年12月5日 申請日期2011年6月3日 優先權日2011年6月3日
發明者袁牧, 陳敏生, 朱柳, 季紅, 黃碧云, 黃珺珺, 劉夏雯, 姜清芳, 趙鑫, 余清聲, 紀緩緩 申請人:廣州醫學院