專利名稱：鹽酸丙哌維林藥物的制備方法和產品及其檢測方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸丙哌維林藥物的制備方法和產品及其檢測方法，屬于藥物技術領域。
背景技術：
膀胱過度活動癥(Overactive bladder,0ΑΒ)是指以尿頻、尿急和緊迫性尿失禁為主要表現的一組臨床癥狀。其發病機理包括逼尿肌反射亢進和不穩定膀胱。在下尿路疾病中，膀胱過度活動證的發病率很高，據統計，膀胱過度活動癥的總發病率為16.6%。藥物治療該病癥是最主要的也是最基本的手段，最常用的是抗膽堿能藥物(M受體阻滯劑)如鹽酸奧昔布寧(Oxybutynin Chloride)，其主要作用是降低逼尿肌的收縮力和頻率，對膀胱起穩定作用。然而該類藥物有很大的毒副作用，如會產生口干、眼調節困難和心率加快等癥狀， 嚴重的限制了該類藥物的廣泛應用，因此需要新的藥物來提高治療膀胱活動證的有效性、 耐受性和安全性。鹽酸丙哌維林屬苯甲酸類衍生物，具有抗膽堿和鈣離子拮抗雙重作用，其能通過鈣調蛋白抑制肌動蛋白的ATP酶活性，產生對膀胱平滑肌的直接解痙作用，母藥及其代謝產物具有抗膽堿作用，因此用于治療尿頻、尿急和急迫性尿失禁為主要癥狀的膀胱過度活動癥有較好的療效。但是目前鹽酸丙哌維林的制備方法的得率很低，一般只能達到 65%，且通常采用甲醇鈉作為催化劑，生產中需要防火、防潮，生產的危險系數很高，給人們的生命安全和財產安全帶來很大的威脅。
發明內容
本發明目的在于提供一種鹽酸丙哌維林藥物的制備方法和產品及其檢測方法， 該方法有效的提高了產品的得率，降低了雜質含量，提高了產品的純度，避免了生產過程中的不安全因素，從而克服了現有技術的不足。為解決上述技術問題，本發明采用如下的技術方案鹽酸丙哌維林藥物的制備方法按以下步驟進行a、取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽與正丙醇進行合成反應， 得鹽酸丙哌維林粗品；b、將鹽酸丙哌維林粗品進行醇溶、脫色、過濾和結晶，得鹽酸丙哌維林精品；C、將鹽酸丙哌維林精品與適量輔料制成各種藥物劑型。前述的a步驟的具體過程為在干燥的反應釜加入10 20Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽和80 120mL正丙醇，加熱攪拌回流5 15小時，減壓濃縮，稍冷，放入冰水中冷卻，析出晶體，過濾，干燥得鹽酸丙哌維林粗品。前述的a步驟的具體過程優選為在干燥的反應釜加入15Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽和95mL正丙醇，加熱攪拌回流10小時后，減壓濃縮出 60L的液體，稍冷，放入冰水中冷卻，析出晶體，過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林粗
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前述的b步驟的具體過程為在干燥的反應釜中加入IOKg鹽酸丙哌維林粗品和 20 40L的無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷加入0. 1 0. 5Kg活性炭以脫色，繼續加熱回流 10 30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出晶體，過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林精品。 前述的b步驟的具體過程優選為在干燥的反應釜中加入IOKg鹽酸丙哌維林粗品和30L的無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷加入0. 2Kg活性炭以脫色，繼續加熱回流20分鐘， 趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出晶體，過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林精品。前述的藥物劑型為片劑、顆粒劑或膠囊劑。前述的鹽酸丙哌維林片劑的制備為取鹽酸丙哌維林精品10g，粉碎，過篩，與75g 乳糖和18g淀粉混合均勻，再加入質量百分濃度為10%淀粉漿制成軟材，制粒，干燥，整粒， 加入IOg羧甲基淀粉鈉和0. 56g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。前述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法所制備的鹽酸丙哌維林藥物。鹽酸丙哌維林藥物中片劑的檢測方法包括如下項目(一 )性狀鹽酸丙哌維林片為白色片； (二)鑒別(1)將鹽酸丙哌維林片研細，取相當于鹽酸丙哌維林20mg的細粉，置干燥試管中加丙二酸30mg，醋酐0. 5mL,在80 90°C水浴中加熱5 10分鐘，顯紅棕色；(2)在(四)含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致；(三)檢查含量均勻度取鹽酸丙哌維林片1片，置50mL量瓶中，加9 — 1000的鹽酸溶液 10mL，振搖使崩解，繼續振搖15分鐘，加9 — 1000的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，依照中國藥典2005年版二部附錄XE含量測定下的方法測定含量；溶出度取鹽酸丙哌維林片，依照中國藥典2005年版二部附錄XC第三法溶出度測定法，以9 — 1000的鹽酸溶液200mL為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘，取溶液10mL，濾過，取續濾液作為供試品溶液，另精密稱取鹽酸丙哌維林對照品適量，力口 9 — 1000的鹽酸溶液制成每ImL含40 μ g的溶液，作為對照品溶液，依照(四)含量測定項下的色譜條件，精密量取供試品溶液及對照品溶液各20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖， 按外標法計算，限度為標示量的80%，應符合規定；其他應符合中國藥典2005年版二部附錄I A片劑項下有關的各項規定；(四)含量測定依照中國藥典2005年版二部附錄VD高效液相色譜法進行測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇水 濃磷酸三乙胺=75 25 0. 1 0.2為流動相，檢測波長230nm，理論板數按鹽酸丙哌維林峰計算不低于1500 ；測定法取鹽酸丙哌維林片10片，精密稱定，研細，精密稱取相當于鹽酸丙哌維林 IOmg的細粉，置50mL量瓶中，加流動相，振搖15分鐘，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過， 取續濾液作為供試品溶液，另精密稱取鹽酸丙哌維林對照品適量，加流動相制成每ImL含 200 yg的溶液，作為對照品溶液，精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算，即得。
為了確保本發明產品的可靠性及有效性，申請人對按照前述步驟a與b進行合成、 精制后的產品進行了確證，具體方法如下一、鹽酸丙哌維林的化學結構式、分子式、分子量1、化學結構式
權利要求
1.一種鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于按以下步驟進行a、取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽與正丙醇進行合成反應，得鹽酸丙哌維林粗品；b、將鹽酸丙哌維林粗品進行醇溶、脫色、過濾和結晶，得鹽酸丙哌維林精品；C、將鹽酸丙哌維林精品與適量輔料制成各種藥物劑型。
2.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于a步驟的具體過程為在干燥的反應釜加入10 20Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽和80 120mL正丙醇，加熱攪拌回流5 15小時，減壓濃縮，稍冷，放入冰水中冷卻，析出晶體，過濾，干燥得鹽酸丙哌維林粗品。
3.根據權利要求2所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于a步驟的具體過程為在干燥的反應釜加入15Kg 二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽和 95mL正丙醇，加熱攪拌回流10小時后，減壓濃縮出60L的液體，稍冷，放入冰水中冷卻，析出晶體，過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林粗品。
4.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于b步驟的具體過程為在干燥的反應釜中加入IOKg鹽酸丙哌維林粗品和20 40L的無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷加入0. 1 0. 5Kg活性炭以脫色，繼續加熱回流10 30分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出晶體，過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林精品。
5.根據權利要求4所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于b步驟的具體過程為在干燥的反應釜中加入IOKg鹽酸丙哌維林粗品和30L的無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷加入0. 2Kg活性炭以脫色，繼續加熱回流20分鐘，趁熱過濾，濾液冷卻至室溫，析出晶體， 過濾，在50 60°C下干燥得鹽酸丙哌維林精品。
6.根據權利要求1所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于所述的藥物劑型為片劑、顆粒劑或膠囊劑。
7.根據權利要求1或6所述的鹽酸丙哌維林藥物的制備方法，其特征在于鹽酸丙哌維林片劑的制備為取鹽酸丙哌維林精品10g，粉碎，過篩，與75g乳糖和18g淀粉混合均勻，再加入質量百分濃度為10%淀粉漿制成軟材，制粒，干燥，整粒，加入IOg羧甲基淀粉鈉和0. 56g硬脂酸鎂，混合均勻，壓片即得。
8.如權利要求1 7中任一項所述鹽酸丙哌維林藥物的制備方法所制備的鹽酸丙哌維林藥物。
9.如權利要求8所述的鹽酸丙哌維林藥物中片劑的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括如下項目(一)性狀鹽酸丙哌維林片為白色片；(二)鑒別(1)將鹽酸丙哌維林片研細，取相當于鹽酸丙哌維林20mg的細粉，置干燥試管中加丙二酸30mg，醋酐0. 5mL,在80 90°C水浴中加熱5 10分鐘，顯紅棕色；(2)在(四)含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應與對照品主峰的保留時間一致；(三)檢查含量均勻度取鹽酸丙哌維林片1片，置50mL量瓶中，加9 — 1000的鹽酸溶液IOmLjM搖使崩解，繼續振搖15分鐘，加9 — 1000的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，依照中國藥典2005年版二部附錄XE含量測定下的方法測定含量；溶出度取鹽酸丙哌維林片，依照中國藥典2005年版二部附錄XC第三法溶出度測定法， 以9 — 1000的鹽酸溶液200mL為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經30分鐘，取溶液 10mL，濾過，取續濾液作為供試品溶液，另精密稱取鹽酸丙哌維林對照品適量，加9 — 1000 的鹽酸溶液制成每ImL含40 μ g的溶液，作為對照品溶液，依照(四)含量測定項下的色譜條件，精密量取供試 品溶液及對照品溶液各20 μ L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算，限度為標示量的80%，應符合規定；其他應符合中國藥典2005年版二部附錄I A片劑項下有關的各項規定； (四)含量測定依照中國藥典2005年版二部附錄VD高效液相色譜法進行測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇水濃磷酸三乙胺=75 25 0. 1 0.2為流動相，檢測波長230nm，理論板數按鹽酸丙哌維林峰計算不低于1500 ；測定法取鹽酸丙哌維林片10片，精密稱定，研細，精密稱取相當于鹽酸丙哌維林IOmg 的細粉，置50mL量瓶中，加流動相，振搖15分鐘，再加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，另精密稱取鹽酸丙哌維林對照品適量，加流動相制成每ImL含 200 yg的溶液，作為對照品溶液，精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μ L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算，即得。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸丙哌維林藥物的制備方法和產品及其檢測方法，其制備方法為首先取二苯基-氯代乙酸-(1-甲基-4-哌啶醇)酯鹽酸鹽與正丙醇進行合成反應，得鹽酸丙哌維林粗品；再將鹽酸丙哌維林粗品進行醇溶、脫色、過濾和結晶，得鹽酸丙哌維林精品；最后將鹽酸丙哌維林精品與適量輔料制成各種藥物劑型。本發明通過改進鹽酸丙哌維林的合成和精制工藝，優化檢測方法，不但簡化了工藝流程，縮短了反應時間，有效的提高了產品的得率，還大幅度的降低了雜質含量，提高了產品的純度，與傳統合成方法相比避免了生產過程中的不安全因素，降低了合成成本，還有效的降低了傳統藥物治療膀胱活動證的毒副作用，為患者提供了更加可靠的藥物品種。
文檔編號A61K9/14GK102218063SQ20111009081
公開日2011年10月19日 申請日期2011年4月12日 優先權日2011年4月12日
發明者張芝庭 申請人:貴州神奇制藥有限公司